CN1123344C - 阿魏酸哌嗪缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿魏酸嗪哌缓释制剂。按重量百分比该制剂含阿魏酸哌嗪40～70%，起缓释作用的辅料10～30%，其它辅料余量。起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树酯类和/或聚羧乙烯类，其它辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、膜材料、溶剂。在24小时内能保持有效血药浓度，提高疗效，降低副反应，服用、携带方便，减少服用次数。广泛用于主治急、慢性肾小球疾病，肾病综合症、肾功能衰竭、自身免疫性肾病、血液疾病及心血管疾病等。

Description

阿魏酸哌嗪缓释制剂

技术领域：

本发明涉及的是一种主治急、慢性肾小球疾病、肾病综合症、肾功能衰竭、自身免疫性肾病、血凝性肾脏疾病及心血管疾病等的阿魏酸哌嗪缓释制剂。

背景技术：

已有的治疗肾病的保肾康中主要含阿魏酸哌嗪，其口服吸收血药峰值时间为30分钟，分布半衰期为27分钟，消除半衰期为5.5小时，疗效一般，有轻微副作用。

发明内容：

鉴于以上原因，本发明的目的是为了提供一种在24小时内保持有效血药浓度，提高疗效，降低副作用的阿魏酸哌嗪缓释制剂。

本发明的目的是这样来实现的：

本发明制剂按重量百分比含有如下组分：

   阿魏酸哌嗪           40～70％

   起缓释作用的辅料     10～30％

   其它辅料             余量

上述的起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)，其它辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等，粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、液状石蜡等，乳化剂可采用span80、span85等，膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等，溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等，本制剂包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂，还包括先制成微囊、微球、小丸等再制成制剂的各种制剂。

上述的制剂的剂型有片型、胶囊型、包衣型或其它剂型。

本发明制剂制成的阿魏酸哌嗪片用阿魏酸哌嗪加一定量的糖粉、淀粉、糊精经混合后制粒、压片即得，经试验：

1、阿魏酸哌嗪对大鼠急性肾功衰竭实验治疗研究，治疗组与对照组比较，尿量均数、尿白细胞与尿蛋白阴转时间及30天存活率有显著改善(P＜0.01、0.001、0.05、0.001)。

2、阿魏酸哌嗪对于ADF诱导血小板聚集有明显抑制作用。

3、阿魏酸哌嗪能明显延长凝血时间和静脉血的复钙时间。

4、阿魏酸哌嗪对抗肾上腺素引起动脉静条收缩的抑制作用平均为102.43％。与川芎嗪的抑制率(85.23％)比较有显著性差异，P＜0.01。

5、阿魏酸哌嗪对豚鼠离体心冠脉流量影响观察。给药后比给药前平均灌流量增加35.83％，P＜0.001，差异非常显著，较川芎嗪(27.8％)、阿魏酸钠(21.7％)冠脉流量增加得多。

6、阿魏酸哌嗪能显著地降低心室肌细胞动作电位0相最大去极化率，从而降低心肌细胞的传导能力，P＜0.01。而对其他动作电位无显著性影响。

阿魏酸哌嗪片经初步稳定试验，①经2000～4000LX光照10天，它的有关物质、溶出度、含量影响不大，而对性状有影响；②进行40℃、60℃、80℃高温10天，其中40℃、60℃10天内，性状、有关物质、溶出度和含量均无明显变化，结果均符合规定，而在80℃存放已变色；③高湿对阿魏酸哌嗪片(保肾康片)的有关物质、溶出度、含量测定影响不大，对性状有影响；④温度在40℃相对湿度75％的0、1、2、3月的加速试验考查中阿魏酸哌嗪片(保肾康片)的外观色泽、有关物质、含量、平均片重、溶出度，均符合规定；⑤三年留样考察后，三批阿魏酸哌嗪片(保肾康片)的性状、含量、崩解时限、平均片重、卫生学检查几乎变化不大，符合规定。

经全面考察证明阿魏酸哌嗪片在室温条件下保存三年，其性状、含量、溶出度、卫生学等检查都符合规定。

阿魏酸哌嗪片经华西医大附一院、成都第三人民医院、刃具总厂医院等单位进行了以下临床研究：

1、用于治疗肾小球疾病97例，与同期用强的松的20例进行对照，阿魏酸哌嗪组总显效率为88.12％。强的松的总显效率为80％，两组比较，疗效上无显著性差异，但阿魏酸哌嗪的血液流变学指标的改善则明显优于强的松，且无激素的副作用和使用激素禁忌症。

2、对55例阿魏酸哌嗪片(保肾康片)治疗前后血液流变学改变进行了对比观察结果表明，阿魏酸哌嗪片治疗后，血浆纤维蛋白原、胆固醇、尿纤维蛋白原降解产物、血浆比粘度均为明显降低，统计学处理，差异非常显著(P＜0.001、0.01、0.01、0.02)，血浆白蛋白明显增高，差异非常显著(P＜0.01)，红细胞压积略有上升，贫血有改善。说明阿魏酸哌嗪片(保肾康片)可改善肾小球疾病状态，可减少或预防肾静脉血栓及其他血栓的发生。

3、人体内药代动力学研究、对三例原发性肾病综合症病人进行了体内药代动力学观察，药时曲线符合二室模型，平均消除相半衰期(T1/2β)为1.26小时，根据此结果，建议临床用药、口服宜采用600mg/日，分3～4次服用为佳，静滴应在较长时间缓慢滴注为宜。

本发明阿魏酸哌嗪片用于临床的1067例的治疗效果表明：阿魏酸哌嗪片疗效显著。与432例采用各种药物治疗的对照组(对照药物有潘生丁、强的松、环磷酰胺、中药等)比较，有较大的特点：1，疗效高；2，临床指标改善显著；3，副作用小；4，对小儿迁延性肾炎、紫瘢性肾炎的疗效明显优于对照组；5，用药单一，经济；6，与强的松、潘生丁、环磷酸胺等合用具有协同作用，并降低这些药物的副作用。阿魏酸哌嗪片是一种安全有效的治疗药物，且使用方便。

本发明药物具有抗凝血、抗血小板聚集及扩张微血管、增加冠脉流量等作用，采用了能起缓释作用的辅料，在24小时能保持有效血药浓度，提高疗效，降低副反应，服用、携带方便，减少服用次数。广泛用于主治急、慢性肾小球疾病、肾病综合症、肾功能衰竭、自身疫性肾病、血液疾病及心血管疾病等。

具体实施方式：

实施例1：

采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可为胶囊)按重量百分比含如下组分：

   阿魏酸哌嗪                                 66.50％

   美多秀K₄(Methocel K₄MCR)                 30％

   3％羟丙甲基纤维素乙醇液(3％HPMC乙醇液)     3％

   硬脂酸镁                                   0.5％

美多秀K₄亲水性聚合物，在该制剂中为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制阿魏酸哌嗪的扩散，达到缓释目的。

实施例2：

采用制药工业已知的方法制作的本实施例2片剂按重量百分比含如下组分：

   阿魏酸哌嗪                                 70％

   聚羧乙烯                                   29.9％

   硬脂酸镁                                   0.1％

亲水性聚合物聚羧乙烯(卡波姆)为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制阿魏酸哌嗪的扩散，达到缓释目的。

实施例3：

采用制药工业已知的方法制成的本实施例3片剂按重量百分比含如下组分：

   阿魏酸哌嗪                                 58％

   乙基纤维素与硬脂酸                         30％

   乙基纤维素无水乙醇溶液                     10％

   硬脂酸镁                                   2％

生物溶蚀性材料硬脂酸在体内可以逐渐溶蚀使主药逐渐释放起缓释作用，乙基纤维素是不溶蚀骨架材料，待药物释放完后排出体外。

实施例4：

按工业制药已有的方法制备的本实施例4片型制剂按重量百分比含如下组分：

   阿魏酸哌嗪                                 67％

   聚丙烯酸树脂                               20％

   无水乙醇                                   10％

   10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液                   3％

聚丙烯酸脂为胃肠道不溶解的聚合物为衣膜材料，在包衣液中加入少量的聚乙烯吡咯烷酮乙醇液(PVP)为致孔剂，即在消化液中可溶解，使衣膜上有微孔，药物从微孔中释放，起缓释作用。

实施例5：

采用工业制药已有的方法制备的本实施例5片型制剂按重量百分比含如下组分：

   阿魏酸哌嗪                            70％

   乙基纤维素                            26.25％

   乳糖果                                3％

   硬脂酸镁                              0.75％

乙基纤维素为不溶性骨架材料，药物分散在不溶性骨架材料中，药物释放速度决定于扩散速度与药物的溶解速度无关。药物在骨架里呈饱和溶液状态，从不溶性骨架材料中释放，达到缓释目的。

实施例6：

采用制药工业已知的方法制备的本实施例6片型制剂按重量百分比含如下组分：

   阿魏酸哌嗪                            40％

   乳糖                                  28。70％

   聚丙烯酸树脂II                        28％

   无水乙醇液                            3％

   硬脂酸镁                              0.3％

先将药物与辅料压成片芯，再包上肠溶衣(即聚丙烯酸树脂II)，当药物进入肠道，肠溶衣溶解，释放药物起到延迟释放作用。即肠溶膜控制释放。

实施例7：

采用制药工业已知的方法制备的本实施例7的包衣型制剂按重量百分比含如下组分：

   阿魏酸哌嗪                            50％

   聚乙烯吡咯烷酮                        3％

   乳糖                                  27％

   润滑剂                                20％

   其上各组分为核心组分。

包衣水混悬液按以下配比配制：

   羟丙甲纤维素                          12mg

   丙二醇                           3mg

   二氧化钛                         3mg

   滑石粉                           2mg

   水                               120mg

先制成小丸为核心，外包亲水性薄膜衣(HPMC等)，口服后，遇消化液、构成薄膜衣的亲水聚合物吸水溶胀，形成凝胶屏障，控制了药物释放。

实施例8：

采用制药工业已知的方法制备的本实施例8片型制剂按制药工业已知的方法制取。按重量百分比含如下组分：

   阿魏酸哌嗪                          67％

   乳糖                                5％

   聚羧乙烯                            25％

   润滑剂                              0.1％(以上各组分为压成片子的核心部分)。

   包衣液                              2.9％

包衣液按以下配比配制：

   醋酸纤维素(乙酰基值39.8％)          47.25g

   醋酸纤维素(乙酰基值32％)            15.75g

   羟丙纤维素                          22.5g

   聚乙二醇4000                        4.5g

   二氯甲烷                            1800ml

   甲醇                                735ml

先压成片芯、外包衣(醋酸纤维素为不溶性半透膜的包衣材料，但水分子可以进入)，然后用激光打孔。该制剂在消化液中，水分子进入后使药物产生一定渗透压，即膜内外有压力差，而从孔内释放药物，起到恒速释放，达到控释的作用。

Claims (2)

1、阿魏酸哌嗪缓释制剂，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下组分：

   阿魏酸哌嗪          40～70％

   起缓释作用的辅料    10～30％

   其它辅料            余量

上述的起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类，其它辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、膜材料、溶剂。

2、根据权利要求1所述的阿魏酸哌嗪缓释制剂，其特征在于制剂的剂型有片型、胶囊型、包衣型。