CN103393603B - 枸橼酸他莫昔芬颗粒 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种枸橼酸他莫昔芬颗粒,先将枸橼酸他莫昔芬制备成包合物,然后再制备成颗粒。
Description
技术领域
本申请涉及一种颗粒,具体地,是枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒。
背景技术
他莫昔芬( tamoxifen, TAM) 是一种非甾体类复合物, 1977 年被美国食品药物管理委员会批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。经过近三十年的应用历史, 现也用于预防乳腺癌的发生。TAM 属于第一代选择性雌激素受体调节剂( selective estrogen receptor modulators, SERMs) , 具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用, 这种作用取决于不同的种系、组织和基因表达类型, 在不同的靶器官或靶细胞有不同的作用。如在乳腺组织TAM产生拮抗雌激素的作用, 而在子宫和骨组织则产生雌激素激动作用。TAM通过和雌激素竞争靶细胞胞质中的雌激素受体( estrogen receptor, ER) , 形成复合物, 进入胞核, 使胞质内能与雌激素结合的ER 减少, 此复合物在胞核储留的时间较长, 胞质ER 无从补充, 导致胞质受体减少、耗竭, 最终表现为持久的雌激素拮抗作用。
雌激素抑制剂枸橼酸他莫昔芬用于治疗各类乳腺癌, 尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。该药不仅可以推迟乳腺癌复发或延长病人的存活期, 而且可显著减少侧乳腺癌发生的危险性, 副作用甚少。
枸橼酸他莫昔芬目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用,这些剂型在胃肠道溶出度较差,生物利用度不高。CN1389199A公开了一种枸橼酸他莫昔芬缓释片,CN1654037A公开了一种枸橼酸他莫昔芬分散片。然而这种制剂成本高、生物利用度低,不能很好地应用于临床。
发明内容
本发明为了解决现有枸橼酸他莫昔芬制剂生物利用度低的缺点,发明了枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒。
包合物具有以下优点:掩盖不良臭味,降低刺激性;增加药物溶出度与生物利用度;提高药物稳定性 。
申请人发现,现将枸橼酸他莫昔芬制备成包合物,再结合特定的辅料制备成颗粒,具有稳定性高、溶解速度快和生物利用度高的优点。
本申请提供一种枸橼酸他莫昔芬的颗粒,其中包括:
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
赋形剂 31份
崩解剂 22.6份
矫味剂 5份
在本申请中,选用特定辅料制备枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒。其中所述赋形剂为微晶纤维素和蔗糖的组合物,二者重量比例为6.2:2.7,崩解剂为交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物,二者重量比例为2:5.7,矫味剂选自阿斯巴甜。实验证明,并非任意药学常规辅料都适合制备枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒,选用此特定辅料制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒在溶解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒。
枸橼酸他莫昔芬包合物包括活性成分和包合材料,活性成分为枸橼酸他莫昔芬,包合材料为α-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为1:2。实验证明,β-环糊精,羟基β-环糊精,羟丙基β-环糊精制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于α-环糊精制备得到的包合物。
不同包合材料对枸橼酸他莫昔芬包合物的影响
试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。
枸橼酸他莫昔芬包合物的制备方法包括:
(1)在水或含水乙醇介质中,按一定比例,将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应,将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清,从混合物中分离出包合物;或
(2)以固体形式,将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应;或
(3)枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应进行高能研磨。
本发明所述计量均为重量。
优选地,颗粒的处方为(按重量计):
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
微晶纤维素和蔗糖的组合物(二者重量比例为6.2:2.7) 31份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为2:5.7) 22.6份
阿斯巴甜 5份
实施例1 处方
枸橼酸他莫昔芬包合物:枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
微晶纤维素和蔗糖的组合物(二者重量比例为6.2:2.7) 31份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为2:5.7) 22.6份
阿斯巴甜 5份
制备方法:
1.按照下述方法制备枸橼酸他莫昔芬包合物:
(1)在水或含水乙醇介质中,按一定比例,将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应,将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清,从混合物中分离出包合物;或
(2)以固体形式,将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应;或
(3)枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应进行高能研磨。
2.将枸橼酸他莫昔芬包合物粉碎过100目筛,将其余辅料粉碎过80目筛;准确称取处方量的原辅料,混合均匀,加适量水将混合物调成膏状在制粒机上制粒,18目筛整粒,60℃干燥,即得颗粒。
实施例2
将实施例1所述枸橼酸他莫昔芬和α-环糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均匀膏体,经真空干燥后得白色粉末,该粉末的水中溶解性能较未包合的枸橼酸他莫昔芬提高了12倍。
对比实施例1
枸橼酸他莫昔芬包合物:枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
微晶纤维素和蔗糖的组合物(二者重量比例为1:1) 31份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为2:5.7) 22.6份
阿斯巴甜 5份
制备方法同上。
对比实施例2
枸橼酸他莫昔芬包合物:枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
微晶纤维素和蔗糖的组合物(二者重量比例为6.2:2.7) 31份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为1:1) 22.6份
阿斯巴甜 5份
制备方法同上。
对比实施例3
枸橼酸他莫昔芬包合物:枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
淀粉 31份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为2:5.7) 22.6份
阿斯巴甜 5份
制备方法同上。
对比实施例4
枸橼酸他莫昔芬包合物:枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
微晶纤维素和蔗糖的组合物(二者重量比例为6.2:2.7) 31份
交联聚维酮 22.6份
阿斯巴甜 5份
制备方法同上。
对比实施例5
枸橼酸他莫昔芬包合物:枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
微晶纤维素和蔗糖的组合物(二者重量比例为6.2:2.7) 31份
羟丙基淀粉 22.6份
阿斯巴甜 5份
制备方法同上。
对比实施例6
枸橼酸他莫昔芬包合物:枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
乳糖 31份
羟丙基淀粉 22.6份
阿斯巴甜 5份
制备方法同上。
对比实施例7
枸橼酸他莫昔芬包合物:枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2
枸橼酸他莫昔芬包合物 25份
微晶纤维素和蔗糖的组合物(二者重量比例为6.2:2.7) 20份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物(二者重量比例为2:5.7) 15份
阿斯巴甜 2份
制备方法同上。
枸橼酸他莫昔芬颗粒分散均匀性和体外溶出度测定
(1)按照2010版中国药典二部规定的方法,取实施例1及对比实施例1-7颗粒各6g,置250ml烧杯中,加入约20℃的水100ml,振摇。实施例1颗粒在2分钟内全部溶解并通过二号筛,比药典规定的3分钟时限缩短100%。对比实施例1-7颗粒振摇7分钟后全部溶解并通过二号筛。
(2)溶出度试验结果显示:照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法),以0.01mol/L盐酸溶液900ml作为溶出介质,转速为50转/分,依法操作,照紫外-可见分光光度法测定颗粒溶出量,结果为在50秒内实施例1颗粒的溶出百分率在80-90%左右,在90秒内已基本全部溶出。对比实施例1-7颗粒在3分钟后溶出百分率在20%左右,7分钟内基本全部溶出。结果见下表1.和表2.
表1 溶解速度
表2 溶出百分率
由表1和表2的实验数据可以看出,采用了特定辅料制备得到的枸橼酸他莫昔芬颗粒(实施例1)的溶解性和溶出度最优。
对比实施例1中选用的赋形剂类型没有改变,但是微晶纤维素和蔗糖的组合物中二者的重量比例进行了变更,对比实施例2中选用的崩解剂类型没有改变,但是交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物中二者的重量比例进行了改变,对比实施例3中赋形剂变更为淀粉,对比实施例4崩解剂变更为单一的交联聚维酮,对比实施例5中崩解剂变更为羟丙基淀粉,对比实施例6中赋形剂变更为乳糖,崩解剂变更为羟丙基淀粉,对比实施例7中辅料类型不变,但各成分用量发生了变化。由表1和表2的实验数据可以看出,在各成分用量完全相同的情况下,无论是辅料类型发生了改变,还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例,制备得到的枸橼酸他莫昔芬颗粒(对比实施例1-6)的溶解性和溶出度均显著降低。在辅料成分和重量比例均未变化的情况下,各成分用量发生改变,制备得到的枸橼酸他莫昔芬颗粒(对比实施例7)的溶解性和溶出度相对于实施例1显著降低。以上实验数据说明,本发明所述的采用特定辅料和用量制备得到的枸橼酸他莫昔芬颗粒剂具有预料不到的技术效果。
枸橼酸他莫昔芬颗粒稳定性试验
对实施例1以及对比实施例1-7的颗粒的外观、溶出度、含量及溶解时间进行了影响因素考察。
(1)高温试验:取实施例1及对比实施例1-7样品适量平铺于培养皿中,置于60℃的恒温箱中放置10天,于此期间第0、5、10天,分别取样品测定,测定结果见表3.
(2)高湿试验:取样品适量平铺于培养皿中,于25℃相对湿度RH90%±5%的条件下放置10天,于此期间第0、5、10天,分别取样品测定,测定结果见表3.
(3)强光照射试验,取样品适量平铺于培养皿中,置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天,于此期间第0、5、10天,分别取样品测定,测定结果见表3.
表3. 各实施例颗粒高温高湿及强光下稳定性
由表3的实验数据可以看出,无论是辅料类型发生了改变,还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例,或者是辅料类型及重量比例都未改变但各成分用量发生了变化,制备得到的枸橼酸他莫昔芬颗粒(对比实施例1-7)的稳定性相对于实施例1均显著降低。
Claims (1)
1.一种枸橼酸他莫昔芬颗粒,其中活性成分为枸橼酸他莫昔芬包合物,包合材料为α-环糊精,枸橼酸他莫昔芬与包合材料的重量比例为1:2,所述颗粒的组成为,以重量计:
枸橼酸他莫昔芬包合物 36.2份
微晶纤维素和蔗糖按重量比为6.2:2.7的组合物 31份
交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠按重量比为2:5.7的组合物 22.6份
阿斯巴甜 5份。
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US20050042279A1 (en) * | 2001-10-24 | 2005-02-24 | Marcel De Matas | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen |
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Amber Vyas等.Cyclodextrin based novel drug delivery systems.《J Incl Phenom Macrocycl Chem》.2008,(第62期),23-42. * |
潘小磊等.环糊精纳米给药系统在药物传递中的应用.《沈阳药科大学学报》.2011,第28卷(第8期),621-627. * |
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