CN102973528B - 骨化三醇固体脂质分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种骨化三醇固体脂质分散体及其制备方法，其原料组成包括：骨化三醇、脂质载体和固体载体，其中骨化三醇与脂质载体的质量比为1:90-200000，脂质载体与固体载体的质量比为1-2:1，所述脂质载体选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸双月桂酸甘油酯、癸酸双月桂酸甘油酯、维生素E、维生素E琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、维生素E醋酸酯中的一种或几种。本发明骨化三醇固体脂质分散体具有较高的药物稳定性，可维持恒定的治疗水平；制备过程中无有机溶剂，可工业化生产，利于储存和服用。经试验证明，所制备的骨化三醇固体脂质分散体稳定性良好，分散均匀性符合要求。

Description

骨化三醇固体脂质分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种骨化三醇的固体脂质分散体及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症等与钙代谢调节相关的疾病已日益成为危害公众健康的严重病症，是常见而又容易被忽视的骨代谢病。骨质疏松症的成因有维生素D缺乏、钙缺乏、内分泌系统疾患、甲状腺机能亢进、某些药物（肾上腺皮质激素、肝素、苯巴比妥、苯妥英钠、氨甲酞苯和氨甲喋呤等）诱发药源性骨质疏松症等诸多原因。其中尤以随着机体老化所导致的钙吸收减少及肠道的钙吸收功能降低为最主要原因。此外，糖尿病、肾病、肠胃病、骨肿瘤、严重创伤等患者也易并发骨质疏松症。骨质疏松症已是全世界关注的公众健康问题。《中国部分地区老年人群骨质疏松症流行病学研究》报告指出：我国40岁以上人群骨质疏松的发生率为16％，60岁以上为22.6%，80岁以上则超过50%。2009年，全球骨质疏松症患者已超过2亿人，位居中老年人五大疾病患病率之首。我国每年发生的上千万骨折病人中，约有30%-40%是由骨质疏松引起的。因此，开发骨质疏松症的治疗药物具有十分明显的社会效益，骨化三醇是治疗骨质疏松的首选药物。

骨化三醇是维生素D的活性形式，其化学名称为9,10-开环胆甾-5Z，7E，10（19）-三烯-1α，3β，25-三醇，临床上用于治疗：肾性骨营养不良（慢性肾功能衰竭，特别是进行血液透析或腹膜透析的患者）；肾病综合征；甲状旁腺功能低下；维生素D依赖性佝偻病；低血磷性抗维生素D佝偻病；更年期、老年性骨质疏松；牛皮癣；辅助治疗抗肿瘤效应和自身免疫性疾病。骨化三醇能促进肠道对钙的吸收，涉及骨形成、免疫反应的调节、胰腺B细胞分泌胰岛素过程的调节、肌细胞的机能以及表皮和造血组织的分化和生长。

骨化三醇在国内目前仅有软胶囊剂（又称胶丸剂）和进口的软胶囊剂、注射剂和软膏剂。由于骨化三醇对热、光不稳定，易氧化，用药剂量极低，每日服用剂量约为0.25~0.5μg，生产过程需严格控制产品质量，防止含量不均匀导致用药达不到治疗水平或产生毒副作用。尽管软胶囊剂的内容物基本上是一种均相分散的体系、可以减少药物分布不均的问题、生产过程中也不必经过高温过程，但是这种剂型也存在它固有的局限性，如生产周期较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差、辅料（如软胶囊内填充的植物油等）的稳定性较差、胶皮的稳定性较差等。这些问题可能导致胶囊内容物泄漏、药物含量降低，而达不到治疗要求。

固体制剂以它独特的优势，在新药开发或患者的使用中成为首选剂型，在所有药物制剂中的占有率高达70%以上。固体剂型如散剂、颗粒剂、硬胶囊剂、片剂等与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；片剂因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护使得药物稳定性尤佳。将骨化三醇制备成固体制剂需注意：一方面，固体制剂是一种非均相的分散体系，将微量药物均匀地分散到固体颗粒或粉末中非常困难；由于骨化三醇具有强大的生理效应，极微量剂量即可产生明显的药理作用，如果固体制剂在生产过程中出现个别制剂分布不均，将导致局部药物浓度过高从而引发毒副作用或药物含量过低而达不到治疗水平；另一方面，骨化三醇的热稳定性较差，而口服固体制剂在生产过程中通常要经过高温干燥的过程，比如片剂，湿法制粒后，须经适当的高温（如60~80℃）干燥，然后才能压片或装胶囊。

固体分散体是指药物以分子、无定形或微晶状态通过一定方法高度均匀分散在一种无生理活性的固体载体中得到药物-载体的固体分散物。固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到速释、缓释和肠溶等用药目的。利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良气味和刺激性；使液体药物固体化等。

为此，本发明旨在提供一种含有骨化三醇的固体脂质分散体及其制备方法，以便于制备口服固体制剂。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种骨化三醇固体脂质分散体。

具体的技术方案如下：

一种骨化三醇固体脂质分散体，其原料组成包括：骨化三醇、脂质载体和固体载体，其中骨化三醇与脂质载体的质量比为1:90-200000，脂质载体与固体载体的质量比为1-2:1，所述脂质载体选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸双月桂酸甘油酯、癸酸双月桂酸甘油酯、维生素E、维生素E琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、维生素E醋酸酯中的一种或几种。

在其中一些实施例中，所述脂质载体选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸双月桂酸甘油酯或癸酸双月桂酸甘油酯中的一种和选自维生素E、维生素E琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或维生素E醋酸酯中的一种。

在其中一些实施例中，所述脂质载体为辛酸/癸酸甘油三酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

在其中一些实施例中，所述固体载体选自微粉硅胶、介孔硅胶、硅酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、轻质氧化镁、玉米淀粉中的一种或几种。

在其中一些实施例中，所述脂质载体还包括大豆油、花生油、椰子油、棕榈油、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。

在其中一些实施例中，其中骨化三醇与脂质载体的质量比为1:10000-12000，脂质载体与固体载体的质量比为1.2-1.5:1。

在其中一些实施例中，所述骨化三醇固体脂质分散体的原料组成还包括抗氧剂，所述抗氧剂的用量占骨化三醇固体脂质分散体总质量的0.01-1%，所述抗氧剂选自丁羟基甲苯、丁羟基苯甲醚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚中的一种或几种。

本发明还提供一种骨化三醇固体制剂。

具体的技术方案如下：

一种骨化三醇固体制剂，上述骨化三醇固体脂质分散体和药学上可接受的添加剂制备而成，所述添加剂的用量占骨化三醇固体制剂总质量的60-95%，所述添加剂包括填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、防腐剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、遮光剂中一种或几种。

在其中一些实施例中，所述填充剂选自甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、乳糖淀粉、可压性淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、碳酸钙或磷酸氢钙中的一种或几种；崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂选自淀粉、明胶、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

本发明还提供上述骨化三醇固体脂质分散体的制备方法。

具体的技术方案如下：

上述骨化三醇固体脂质分散体的制备方法，包括如下步骤：

（1）将骨化三醇加入熔融的脂质载体中，通过涡旋、超声等方式使骨化三醇溶解分散在脂质载体中，得骨化三醇脂质混合物；

（2）将步骤（1）得到的骨化三醇脂质混合物在熔融状态下加入固体载体中吸附固化，即得所述骨化三醇固体脂质分散体。

本发明的优点是：

本发明骨化三醇固体脂质分散体在众多的脂质载体中选择了2类脂质载体（中链甘油三酯和维生素E及其衍生物）其任一种或多种与所选的固体载体，按照一定质量比制备而得，具有较高的药物稳定性，可维持恒定的治疗水平；制备过程中无有机溶剂，可工业化生产，利于储存和服用。经试验证明，所制备的骨化三醇固体脂质分散体稳定性良好，分散均匀性符合要求。

此外，本发明所添加的固体载体其作用主要在于：单纯的药物-脂质分散体在压片或制粒过程难以与其它辅料混合均匀造成含量不均，压片中容易出现色斑、压片力过大难以放大生产。通过固体载体吸附，制备成固体脂质分散体可以解决上述问题。

特别地，本发明所用的脂质载体为两种或两种以上脂质载体的混合物，克服了单一脂质载体存在的潜在局限性，如有限的载药能力、SLN分散液的高水分含量、储存过程的药物排挤现象等问题。通过在固体脂质中混入液体脂质扰乱固体脂质规则的晶格结构，使承载药物的空间容量增加，同时避免因固体脂质结晶将药物挤出。本发明选用的脂质载体稳定性好，液体脂质对药物有相当的溶解性，与固体脂质有较高亲和性。

附图说明

图1为骨化三醇与骨化三醇固体分散体SD1-SD3的稳定性比较图；

图2为骨化三醇与骨化三醇固体脂质分散体SLD1-SLD4的稳定性比较图；

图3为骨化三醇与骨化三醇固体脂质分散体SLD5-SLD12的稳定性比较图。

具体实施方式

一种骨化三醇固体脂质分散体，其原料组成包括：骨化三醇、脂质载体和固体载体，其中骨化三醇与脂质载体的质量比为1:90-200000（优选为1:10000-12000），脂质载体与固体载体的质量比为1-2:1（优选为1.2-1.5:1）。所述脂质载体选自中链甘油三酯、维生素E及其衍生物中的一种或几种（优选为中链甘油三酯中一种和维生素E及其衍生物中一种，更优选为辛酸/癸酸甘油三酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯）。

所述骨化三醇固体脂质分散体的原料组成还包括抗氧剂，所述抗氧剂的用量占骨化三醇固体脂质分散体总质量的0.01-1%（优选为0.05%）。

中链甘油三酯选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸双月桂酸甘油酯或癸酸双月桂酸甘油酯。

维生素E及其衍生物选自维生素E、维生素E琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或维生素E醋酸酯。

所述脂质载体还包括植物油类、PEG类、丙二醇、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中一种或几种。

植物油类选自：大豆油、花生油、椰子油或棕榈油。

PEG类选自：PEG200、PEG300、PEG400或PEG600。

聚乙二醇脂肪酸甘油酯选自：聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或聚乙二醇硬脂酸甘油酯。

本发明实施例所使用的原料如下：

骨化三醇（广州市亿邦医药有限公司）、抗氧剂丁羟基甲苯（BHT，上海凌峰化学试剂有限公司）、丁羟基苯甲醚（BHA，西亚试剂）、微粉硅胶（SiO₂，湖州展望药业有限公司）、介孔硅胶（MSN，中山大学药剂实验室自制）、大豆油（铁岭北亚药用油有限公司）、辛酸/癸酸甘油三酯（MCT，西亚试剂）、PEG400（广州化学试剂厂）、1,2-丙二醇（广州化学试剂厂）、聚乙二醇脂肪酸甘油酯（Gelucire39/01，GATTEFOSSE）、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS，阿拉丁试剂）、维生素E琥珀酸酯（VES，浙江新昌制药厂）。

以下通过具体实施例对本发明做进一步阐述。

对比例1

本对比例制备5个不添加脂质载体的骨化三醇固体分散体样品，原料配比如表1所示。

制备方法：按表1所列原料配比，将骨化三醇和抗氧剂丁羟基甲苯（BHT）和/或抗氧剂丁羟基苯甲醚（BHA）用少量无水乙醇溶解，加入微粉硅胶（SiO₂）/介孔硅胶（MSN），使无水乙醇刚刚浸没微粉硅胶/介孔硅胶，置磁力搅拌器上，转速500r/min，室温搅拌24h后，真空干燥除去无水乙醇，收集干燥样品。

稳定性试验：将样品SD1、SD2、SD3、SD4、SD5避光密封放置40℃烘箱中，于第10天取样，采用高效液相色谱仪测定样品中骨化三醇的保留率骨化三醇的保留率=骨化三醇样品第10天骨化三醇的含量/样品第0天骨化三醇的含量*100％，骨化三醇的含量=骨化三醇的检测量/骨化三醇的投入量*100%）。

表1骨化三醇固体分散体原料配比（质量比）

本对比例所得5个骨化三醇固体分散体中骨化三醇的稳定性实验结果比较如图1、表5所示，骨化三醇固体分散体与骨化三醇原料药相比，稳定性明显提高。

实施例1

本实施例制备4个骨化三醇固体脂质分散体样品，原料配比如表2所示。

骨化三醇固体脂质分散体的制备：按表2所列原料配比，将骨化三醇和BHT加入熔融的脂质载体中，通过涡旋、超声5-20分钟使骨化三醇溶解分散在脂质载体中，得骨化三醇脂质混合物；迅速将该骨化三醇脂质混合物在熔融状态下加入固体载体中吸附固化即得。

稳定性试验：将样品SLD1、SLD2、SLD3、SLD4避光密封放置40℃烘箱中，于第10天取样，采用高效液相色谱仪测定样品中骨化三醇的保留率。

表2骨化三醇固体脂质分散体原料配比（质量比）

本实施例所得4个骨化三醇固体脂质分散体中骨化三醇的稳定性实验结果比较如图1、表5所示，从图1、表5中可以看出，4个骨化三醇固体脂质分散体的稳定性均比原料药高；其中SLD1和SLD4与对比例1相当，而SLD2中添加稳定性优良的辛酸/癸酸甘油三酯（MCT）在40℃放置10天后骨化三醇的保留率为91.26%，优于对比例1（均低于90%）。

实施例2

本实施例制备5个骨化三醇固体脂质分散体，其原料配比如表3所示，制备方法与实施例1相同。不同之处在于本实施例5个骨化三醇固体脂质分散体选用2种脂质载体。稳定性试验方法同实施例1。

表3骨化三醇固体脂质分散体原料配比（质量比）

本实施例制备得到的5个骨化三醇固体脂质分散体中骨化三醇的稳定性实验结果比较如图2、表5所示。从图2、表5从可以看出，SLD5-SLD9的稳定性较原料药均提高近20%；其中SLD8-SLD9与实施例1中SLD2相当，SLD5-SLD7添加有脂质载体TPGS后，稳定性较实施例1中的SLD2更佳。

实施例3

本实施例制备3个骨化三醇固体脂质分散体，其原料配比如表4所示，制备方法与实施例1相同。不同之处在于本实施例3个骨化三醇固体脂质分散体选用3种脂质载体。稳定性试验方法同实施例1。

表4骨化三醇固体脂质分散体原料配比（质量比）

本实施例制备得到的3个骨化三醇固体脂质分散体中骨化三醇的稳定性实验结果比较如图3、表5所示。从表5中可以看出，SLD10-SLD12的稳定性较原料药提高近20%；其中SLD12与实施例1中SLD2相当，SLD10和SLD11添加有脂质载体TPGS后，稳定性较实施例1中SLD2更佳。

表5骨化三醇固体分散体40℃密闭放置10天的稳定性

实施例4

将实施例1按SLD5配方制备得到的骨化三醇固体脂质分散体，与40%微晶纤维素、30%乳糖、20%淀粉、5%PVP K30制备的空白颗粒混合均匀填充硬胶囊，得到硬胶囊剂；与40%微晶纤维素、30%乳糖、20%淀粉、5%交联聚维酮、0.1%微粉硅胶混合均匀，压制成片剂。将骨化三醇固体脂质分散体、硬胶囊剂和片剂与骨化三醇原料药密封放置于25℃、RH60%的稳定性箱中进行稳定性试验，于第0，10天取样，采用高效液相色谱仪测定样品中骨化三醇的保留率（骨化三醇的保留率=骨化三醇样品第10天骨化三醇的含量/样品第0天骨化三醇的含量*100%，骨化三醇的含量=骨化三醇的检测量/骨化三醇的投入量*100%），结果见表6。

表6骨化三醇各制剂室温密闭放置10天的稳定性

本实施例制备的骨化三醇固体脂质分散体、骨化三醇硬胶囊剂和片剂放置10天后骨化三醇的含量变化与骨化三醇原料药相比，稳定性均有明显提高。

实施例5

本实施例制备4个骨化三醇固体脂质分散体，其原料配比如表7所示（其中脂质载体的的选用及比例与SLD5相同），制备方法与实施例1相同，不同之处在于加入的骨化三醇的量不同，得到骨化三醇固体脂质分散体。

表7不同载药量的骨化三醇固体脂质分散体的原料配比（质量比）

分别取骨化三醇固体脂质分散体SLD13-SLD16各10份测定其骨化三醇的含量并分别计算RSD值，结果显示RSD%<2.0，混合均匀度较好。

实施例6

本实施例将按SLD5配方制备得到的骨化三醇固体脂质分散体，按表8原料配比制备得到硬胶囊剂。测试该硬胶囊中骨化三醇的含量均匀度。

表8骨化三醇硬胶囊剂原料配比

测定20粒骨化三醇硬胶囊中骨化三醇的含量，并分别计算RSD，结果为：RSD=1.76％，混合均匀度较好。

实施例7

本实施例将按SLD5配方制备得到的骨化三醇固体脂质分散体，按表9原料配比制备得到片剂。测试该片剂中骨化三醇的含量均匀度。

表9骨化三醇片剂原料配比

测定10片骨化三醇片剂中骨化三醇的含量，计算RSD，结果为：RSD=2.52%，A+1.80S=8.54<15.0，符合规定。

实施例8

本实施例将按SLD5配方制备得到的骨化三醇固体脂质分散体，按表10原料配比制备得到片剂。测试该片剂中骨化三醇的含量均匀度。

表10骨化三醇片剂原料配比

测定10片骨化三醇固体片剂中骨化三醇的含量，计算RSD，结果为：RSD=2.90%，A+1.80S=10.22<15.0，符合规定。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种骨化三醇固体脂质分散体，其特征在于，其原料组成包括：骨化三醇、脂质载体和固体载体，其中骨化三醇与脂质载体的质量比为1:10000-12000，脂质载体与固体载体的质量比为1.2-1.5:1，所述脂质载体为辛酸/癸酸甘油三酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；所述固体载体为微粉硅胶。

2.根据权利要求1所述的骨化三醇固体脂质分散体，其特征在于，所述骨化三醇固体脂质分散体的原料组成还包括抗氧剂，所述抗氧剂的用量占骨化三醇固体脂质分散体总质量的0.01-1%，所述抗氧剂选自丁羟基甲苯、丁羟基苯甲醚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚中的一种或几种。

3.一种骨化三醇固体制剂，其特征在于，由权利要求1-2任一项所述的骨化三醇固体脂质分散体和药学上可接受的添加剂制备而成，所述添加剂的用量占骨化三醇固体制剂总质量的60-95%，所述添加剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、遮光剂中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的骨化三醇固体制剂，其特征在于，所述填充剂选自甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、乳糖淀粉、可压性淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、碳酸钙或磷酸氢钙中的一种或几种；崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂选自淀粉、明胶、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

5.权利要求1所述的骨化三醇固体脂质分散体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将骨化三醇加入熔融的脂质载体中，通过涡旋和超声方式使骨化三醇溶解分散在脂质载体中，得骨化三醇脂质混合物；

（2）将步骤（1）得到的骨化三醇脂质混合物在熔融状态下加入固体载体中吸附固化，即得所述骨化三醇固体脂质分散体。

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