CN105287426A - 度骨化醇肠溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种度骨化醇肠溶片及其制备方法。该肠溶片由片芯和肠溶包衣组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为5-15%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：度骨化醇、PEG6000、填充剂、崩解剂、抗氧剂和粘合剂适量。本发明提高了度骨化醇的含量，对光、空气的稳定性及溶出速度，使其生物利用度也得以显著提高。与现有技术相比，本发明具有生产工艺简单、成本低、安全性高、使用方便等特点。

Description

度骨化醇肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明属于度骨化醇制剂领域，具体涉及到度骨化醇肠溶片及其制备方法。

背景技术

度骨化醇是一种具有生物活性的维生素D₂类似物，可进一步形成维生素1α-D₂，在肝脏中代谢，对骨骼和肠道的影响较小。度骨化醇主要作用于甲状旁腺，能有效地抑制全段甲状旁腺激素（iPTH）的分泌，较小程度增加血钙和血磷浓度。2000年，度骨化醇被FDA批准用于降低进行性慢性肾透析的SHPT患者的iPTH水平。与骨化三醇相比，高钙血症和高磷血症的发生率低更加安全有效，是骨化三醇和阿法骨化醇的升级换代产品。

目前，度骨化醇的主要制剂形式是软胶囊剂和注射剂。剂型比较单调，且生产周期较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差，某些辅料（软胶囊内填充的植物油）稳定性也较差。注射剂的顺从性较低。度骨化醇肠溶片在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，生物利用度不高，药物溶出是其限制因素。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效成分含量高、生物利用度高、稳定性好的度骨化醇肠溶片，既能提高其生物利用度，增加患者顺从性，还能降低生产成本。为此，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的度骨化醇肠溶片及其制备方法，包括把度骨化醇溶解于PEG6000来增加溶出度。

本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的度骨化醇肠溶片。该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为5-15%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇0.0005%～0.0050%

PEG600020.0-30.0%

填充剂50.0-70.0%

崩解剂5.0-10.0%

抗氧剂0.01-0.2%

粘合剂适量

润滑剂适量

其优选处方中肠溶包衣层包含重量百分比为10%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇0.0025%

PEG600025.0%

填充剂65.0%

崩解剂8.0%

抗氧剂0.1%

粘合剂适量

润滑剂适量

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的度骨化醇肠溶片，其中，所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种。

该片的制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；

2）加热聚乙二醇6000至50-60℃，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化。

3）取过筛后的粘合剂和肠溶材料加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

4）将微粉化度骨化醇混合物、填充剂、崩解剂和抗氧剂按等量递加法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

5）用20目筛制粒后，30-50℃下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯。

6）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

该片的制备方法进一步优选为：

1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2）加热聚乙二醇6000至55℃，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化；

3）取过筛后的粘合剂和肠溶材料加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

4）将微粉化度骨化醇混合物，填充剂，崩解剂和抗氧剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

5）用20目筛制粒后，40℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；

6）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

本发明的有益效果是：

1.该制剂中度骨化醇的含量显著增加，降低药物的服用量；

2.通过制备度骨化醇固体分散体，提高了度骨化醇的溶出速度，其生物利用度显著提高，某种程度上减小了光和空气对度骨化醇的影响，提高了其稳定性。

具体实施方式

下边结合实施例，对本发明的一种度骨化醇肠溶片及其制备方法进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1度骨化醇肠溶片

1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇2.5mg

PEG600065g

可压性淀粉200g

交联聚维酮24g

焦亚硫酸钠0.6g

羟丙纤维素适量

滑石粉适量

肠溶包衣层包含重量百分比为10%的醋酸纤维素酞酸酯。

1）制备方法为：称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2）加热聚乙二醇6000至55℃，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化；

3）取过筛后的羟丙纤维素和醋酸纤维素酞酸酯加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

4）将微粉化度骨化醇混合物，可压性淀粉，交联聚维酮和焦亚硫酸钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

5）用20目筛制粒后，40℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入滑石粉混匀后压片，制得片芯；

6）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

实施例2度骨化醇肠溶片

1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇2.5mg

PEG600090g

糊精170g

低取代羟丙基纤维素20g

叔丁基对羟基茴香醚0.1g

预胶化淀粉适量

硬脂酸镁适量

肠溶包衣层包含重量百分比为15%的醋酸纤维素苯三酸酯。

1）称取处方量的原辅料，分别过120目筛备用；

2）加热聚乙二醇6000至55℃，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化；

3）取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素苯三酸酯加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

4）将微粉化度骨化醇混合物，糊精，低取代羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

5）用20目筛制粒后，40℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，只得片芯；

6）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

实施例3度骨化醇肠溶片

1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇2.5mg

PEG600075g

微晶纤维素120g

乳糖　60ｇ

交联羧甲基淀粉钠24g

抗坏血酸棕榈酸酯0.3g

聚维酮适量

微粉硅胶适量

滑石粉适量。

肠溶包衣层包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。

1）称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；

2）加热聚乙二醇6000至55℃，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化。

3）取过筛后的聚维酮和羟丙基纤维素酞酸酯加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

4）将微粉化度骨化醇混合物，微晶纤维素，乳糖，交联羧甲基淀粉钠和抗坏血酸棕榈酸酯按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

5）用20目筛制粒后，40℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入滑石粉，微粉硅胶混匀后压片，制得片芯。

6）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

比较实施例1度骨化醇肠溶片

1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇2.5mg

微晶纤维素120g

乳糖　60ｇ

交联羧甲基淀粉钠24g

抗坏血酸棕榈酸酯0.3g

聚维酮适量

微粉硅胶适量

滑石粉适量。

肠溶包衣层为包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。

制备方法同实施例3。

比较实施例2度骨化醇肠溶片

1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇2.5mg

PEG600075g

微晶纤维素120g

乳糖　60ｇ

交联羧甲基淀粉钠24g

抗坏血酸棕榈酸酯0.3g

聚维酮适量

微粉硅胶适量

滑石粉适量。

肠溶包衣层为包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。

制备方法同实施例3，其中删除第二步。第三步中：“微粉化度骨化醇混合物”替换为“过筛后的度骨化醇，PEG6000”。

比较实施例3度骨化醇片

1000片的处方为：

片芯为下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇2.5mg

PEG600075g

微晶纤维素120g

乳糖　60ｇ

交联羧甲基淀粉钠24g

聚维酮适量

微粉硅胶适量

滑石粉适量

肠溶包衣层包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。

制备方法同实施例3。

实施例4稳定性试验及结果

1.加速稳定性试验

光照强度4500LX，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。

HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A:乙腈;流动相B:水；0到22分钟78%流动相A,22到28分钟100%流动相A;28到50分钟78%流动相A；检测波长：265nm流速：1.5mL/min；进样量：20μL；理论塔板数按度骨化醇峰计算应不低5000。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1.结果表明本发明的度骨化醇肠溶片中活性成分度骨化醇的稳定性明显优于对比实施例。

表1加速稳定性试验含量测定结果（%）

2.长期稳定性试验

温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（试验测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的度骨化醇肠溶片中活性度骨化醇的稳定性明显优于对比实施例。

表2长期稳定性试验含量测定结果（%）

实施例5生物利用度

对四只比格犬（均为雄性示量）进行口服给药，对他们分别喂以本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的度骨化醇肠溶片（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为10.0μg/只（以度骨化醇计），每次给药的间隔时间喂7天。给予药物后，在不同时间点下采集血样，并进行度骨化醇最大血液浓度（C_max）与生物利用度（AUC_0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。

下表3提供了对四只比格犬给予本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的度骨化醇肠溶片所得的平均结果。由表可知，本发明度骨化醇肠溶片（实施例3）的度骨化醇最大血药浓度和生物利用度明显高于对比实施例。

表3生物利用度的比较（10.0μg，n=3）

	实施例3	比较实施例1	比较实施例2	比较实施例3
					Cmax（ng/mL）	1.33±0.27	0.79±0.32	0.84±0.28	1.10±0.25
AUC0→48（ng*h/mL）	14.7±2.75	8.4±3.11	9.4±2.90	12.4±2.32

Claims (9)

1.一种度骨化醇肠溶片,其特征在于，该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为5-15%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇0.0005%～0.0050%

PEG600020.0-30.0%

填充剂50.0-70.0%

崩解剂5.0-10.0%

抗氧剂0.01-0.2%

粘合剂适量

润滑剂适量。

2.根据权利要求1所述的度骨化醇肠溶片,其特征在于，该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为10%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：

度骨化醇0.0025%

PEG600025.0%

填充剂60.0%

崩解剂7.0%

抗氧剂0.1%

粘合剂适量

润滑剂适量。

3.根据权利要求1或2所述的度骨化醇肠溶片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的度骨化醇肠溶片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的度骨化醇肠溶片，其特征在于，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚和没食子酸丙酯中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的度骨化醇肠溶片，其特征在于，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或几种。

7.根据权利要求1或2所述的度骨化醇肠溶片，其特征在于，所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种。

8.权利要求1-7所述的度骨化醇肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；

2）加热聚乙二醇6000至50-60℃，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化;

3）取过筛后的粘合剂和肠溶材料加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

4）将微粉化度骨化醇混合物、填充剂、崩解剂和抗氧剂按等量递加法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

5）用20目筛制粒后，30-50℃下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯;

6）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

9.权利要求8所述的度骨化醇片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2）加热聚乙二醇6000至55℃，加入过筛后的度骨化醇，至溶解，放冷至室温，微粉化;

3）取过筛后的粘合剂和肠溶材料加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

4）将微粉化度骨化醇混合物，填充剂，崩解剂和抗氧剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

5）用20目筛制粒后，40℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯;

6）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。