CN103142536B - 骨化三醇肠溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种骨化三醇肠溶片及其制备方法。该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为10-20%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：骨化三醇0.0005%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600015-25%、填充剂50.0-70.0%、崩解剂5.0-10.0%、粘合剂适量和润滑剂适量。该肠溶片中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

Description

骨化三醇肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种骨化三醇肠溶片及其制备方法。

背景技术

骨化三醇(Calcitriol)为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm为111-115℃。它是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用；主要用于骨质疏松症；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人；手术后自发性及假性甲状旁腺机减退；维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病；银屑病等皮肤病；以及其他维生素D缺乏症。骨化三醇的口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。

目前，骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且骨化三醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。骨化三醇肠溶片在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。

发明内容

研究人员意外发现，制备骨化三醇肠溶片时，适量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。

本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三醇肠溶片。该肠溶片由片芯和肠溶包衣层组成，其中肠溶包衣层包含重量百分比为10-20%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：

其优选处方中肠溶包衣层包含重量百分比为15%的肠溶材料，片芯由下列重量百分比的组分制成：

进一步地，上述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。

进一步地，上述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。

进一步地，上述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。

进一步地，上述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。

进一步地，上述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种。

该肠溶片的制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；

2）取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，50-70℃下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；

5）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

该肠溶片的制备方法进一步优选为：

1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2）取过筛后的粘合剂和肠溶材料分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，60℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片，制得片芯；

5）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

本发明的有益效果是：

1.该制剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；

2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。

实施例1  骨化三醇肠溶片

1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为10%的醋酸纤维素酞酸酯。

制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；

2）取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，50℃下干燥30min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，制得片芯；

5）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

实施例2  骨化三醇肠溶片

1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为20%的醋酸纤维素苯三酸酯。

制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过120目筛备用；

2）取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素苯三酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羟丙基纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，70℃下干燥60min，过20目筛整粒，加入滑石粉混匀后压片，制得片芯；

5）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

实施例3  骨化三醇肠溶片

1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。

制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2）取过筛后的聚维酮和羟丙基纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，60℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入微粉硅胶混匀后压片，制得片芯；

5）用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

比较实施例1  骨化三醇肠溶片（1000片）

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。

制备方法为同实施例3：

比较实施例2  骨化三醇肠溶片（1000片）

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。

制备方法同实施例3。

比较实施例3  骨化三醇肠溶片（1000片）

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为15%的羟丙基纤维素酞酸酯。

制备方法同实施例3。

实施例4  稳定性实验及结果

1.加速稳定性试验

光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。

HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（75:25）；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。理论塔板数按骨化三醇峰计算应不低5000，骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1。结果表明本发明的骨化三醇肠溶片中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。

表1加速稳定性试验含量测定结果（%）

2.长期稳定性试验

温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的骨化三醇肠溶片中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。

表2长期稳定性试验含量测定结果（%）

例1

比较实施

          100.2  95.0  88.0  83.4  79.5  76.9

例2

比较实施

          100.4  94.6  88.2  83.6  78.9  75.1

例3

实施例5生物利用度的比较试验

对4只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别喂以本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的骨化三醇肠溶片（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为10.0μg/只（以骨化三醇计），每次给药的间隔时间为7天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行骨化三醇最大血液浓度（C_max）与生物利用度（AUC_0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。

下表3提供了对4只比格犬给予本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的骨化三醇肠溶片所得的平均结果。由表可知，本发明骨化三醇肠溶片（实施例3）的骨化三醇最大血液浓度和生物利用度明显高于对比实施例。

表3生物利用度的比较（10.0μg，n=3）

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种骨化三醇肠溶片，其特征在于：1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为10％的醋酸纤维素酞酸酯；

制备方法为：

1)称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；

2)取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4)用40目筛制粒后，50℃下干燥30min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，制得片芯；

5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

2.一种骨化三醇肠溶片，其特征在于：1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为20％的醋酸纤维素苯三酸酯；

制备方法为：

1)称取处方量的原辅料，分别过120目筛备用；

2)取过筛后的预胶化淀粉和醋酸纤维素苯三酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羟丙基纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4)用40目筛制粒后，70℃下干燥60min，过20目筛整粒，加入滑石粉混匀后压片，制得片芯；

5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。

3.一种骨化三醇肠溶片，其特征在于：1000片的处方为：

片芯由下列重量百分比的组分制成：

肠溶包衣层包含重量百分比为15％的羟丙基纤维素酞酸酯；

制备方法为：

1)称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2)取过筛后的聚维酮和羟丙基纤维素酞酸酯分别加入蒸馏水，制成粘合剂溶液和包衣溶液；

3)将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4)用40目筛制粒后，60℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入微粉硅胶混匀后压片，制得片芯；

5)用上述包衣溶液对制得的片芯进行流化床包衣，干燥即得。