CN103142471B - 骨化三醇溶液剂及其制备方法 - Google Patents
骨化三醇溶液剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种骨化三醇溶液剂及其制备方法。该溶液剂由下列重量百分比的组分制成：骨化三醇0.0005%，葡甲胺0.9-1.2%，聚乙二醇40027-30%，聚乙二醇600012-14%，抗氧剂0.2%，矫味剂0.5%，蒸馏水加至100%。与现有技术相比，该溶液剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种骨化三醇溶液剂及其制备方法。
背景技术
骨化三醇(Calcitriol)为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm为111-115℃。它是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用；主要用于骨质疏松症；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人；手术后自发性及假性甲状旁腺机减退；维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病；银屑病等皮肤病；以及其他维生素D缺乏症。骨化三醇的口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。
目前，骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且骨化三醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。骨化三醇溶液剂在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。
发明内容
研究人员意外发现，制备骨化三醇溶液剂时，适量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能够显著提高制剂中活性成分骨化三醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。
本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三醇溶液剂。该溶液剂由下列重量百分比的组分制成：
其优选处方为：
进一步地，上述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素E中的一种或几种。
进一步地，上述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、蔗糖、糖精钠、阿司帕坦和甜菊甙中的一种或几种。
该溶液剂的制备方法为：
1）称取处方量70-80%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45-55℃下搅拌15-25min至全部溶解；
2）升温至60-70℃，在500-1000rpm的搅拌速度下加入处方量的骨化三醇，继续搅拌20-40min至全部溶解；
3）补加蒸馏水至全量，并加入处方量的抗氧剂和矫味剂，搅拌溶解；室温下检验，合格后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
该溶液剂的制备方法进一步优选为：
1）称取处方量75%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50℃下搅拌20min至全部溶解；
2）升温至65℃，在800rpm的搅拌速度下加入处方量的骨化三醇，继续搅拌30min至全部溶解；
3）补加蒸馏水至全量，并加入处方量的抗氧剂和矫味剂，搅拌溶解；室温下检验，合格后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
本发明的有益效果是：
1.该制剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；
2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1骨化三醇溶液剂
处方为：
制备方法为：
1）称取处方量80%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，55℃下搅拌25min至全部溶解；
2）升温至70℃，在1000rpm的搅拌速度下加入处方量的骨化三醇，继续搅拌40min至全部溶解；
3）补加蒸馏水至全量，并加入处方量的亚硫酸钠和阿司帕坦，搅拌溶解；室温下检验，合格后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
实施例2骨化三醇溶液剂
处方为：
制备方法为：
1）称取处方量70%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45℃下搅拌15min至全部溶解；
2）升温至60℃，在500rpm的搅拌速度下加入处方量的骨化三醇，继续搅拌20min至全部溶解；
3）补加蒸馏水至全量，并加入处方量的亚硫酸氢钠和蔗糖，搅拌溶解；室温下检验，合格后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
实施例3骨化三醇溶液剂
处方为：
制备方法为：
1）称取处方量75%的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50℃下搅拌20min至全部溶解；
2）升温至65℃，在800rpm的搅拌速度下加入处方量的骨化三醇，继续搅拌30min至全部溶解；
3）补加蒸馏水至全量，并加入处方量的焦亚硫酸钠和甜菊甙，搅拌溶解；室温下检验，合格后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
比较实施例1骨化三醇溶液剂
制备方法同实施例3。
比较实施例2骨化三醇溶液剂
制备方法同实施例3。
比较实施例3骨化三醇溶液剂
制备方法同实施例3。
实施例4稳定性实验及结果
1.加速稳定性试验
光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。
HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（75:25）；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。理论塔板数按骨化三醇峰计算应不低5000，骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1。结果表明本发明的骨化三醇溶液剂中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。
表1加速稳定性试验含量测定结果（%）
2.长期稳定性试验
温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的骨化三醇溶液剂中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。
表2长期稳定性试验含量测定结果（%）
实施例5生物利用度的比较试验
对4只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别灌以本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的骨化三醇溶液剂（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为10.0μg/只（以骨化三醇计），每次给药的间隔时间为7天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行骨化三醇最大血液浓度（Cmax）与生物利用度（AUC0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。
下表3提供了对4只比格犬给予本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的骨化三醇溶液剂所得的平均结果。由表可知，本发明骨化三醇溶液剂（实施例3）的骨化三醇最大血液浓度和生物利用度明显高于对比实施例。
表3生物利用度的比较（10.0μg，n=3）
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种骨化三醇溶液剂，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：
骨化三醇 0.0005％
葡甲胺 0.9-1.2％
聚乙二醇400 27-30％
聚乙二醇6000 12-14％
抗氧剂 0.2％
矫味剂 0.5％
蒸馏水 加至100％。
2.根据权利要求1所述的骨化三醇溶液剂，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：
骨化三醇 0.0005％
葡甲胺 1.1％
聚乙二醇400 28％
聚乙二醇6000 13％
抗氧剂 0.2％
矫味剂 0.5％
蒸馏水 加至100％。
3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇溶液剂，其特征在于，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素E中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的骨化三醇溶液剂，其特征在于，所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、蔗糖、糖精钠、阿司帕坦和甜菊甙中的一种或几种。
5.权利要求1-4任一项所述的骨化三醇溶液剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量70-80％的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45-55℃下搅拌15-25min至全部溶解；
2)升温至60-70℃，在500-1000rpm的搅拌速度下加入处方量的骨化三醇，继续搅拌20-40min至全部溶解；
3)补加蒸馏水至全量，并加入处方量的抗氧剂和矫味剂，搅拌溶解；室温下检验，合格后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
6.权利要求5所述的骨化三醇溶液剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量75％的蒸馏水，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌均匀；继续加入处方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50℃下搅拌20min至全部溶解；
2)升温至65℃，在800rpm的搅拌速度下加入处方量的骨化三醇，继续搅拌30min至全部溶解；
3)补加蒸馏水至全量，并加入处方量的抗氧剂和矫味剂，搅拌溶解；室温下检验，合格后，搅拌灌装，然后贴标签、包装、抽检、入库。
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