CN104800155A - 一种阿法骨化醇注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿法骨化醇注射剂及其制备方法。该注射剂由下列重量百分比的组分制成：阿法骨化醇0.0005%，聚乙烯吡咯烷酮K30 1.2-1.6%，羟丙甲纤维素水溶液18-24%，十二烷基硫酸钠1.2-1.7%，抗氧剂0.1%，等渗调节剂适量，注射用水加至100%。该注射剂中阿法骨化醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了阿法骨化醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

Description

一种阿法骨化醇注射剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种阿法骨化醇注射剂及其制备方法。

背景技术

阿法骨化醇(Alfacalcidol)，其化学名为9,10—开环胆甾—5Z,7E,10(19)—三烯—1α,3β—二醇。在体内起调节钙、磷的平衡作用，并能增加钙和磷在肠道的吸收，降低血浆中甲状旁腺激素水平，以及改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松。 适用于骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。阿法骨化醇在肝脏被迅速转化成1,25-二羟基维生素D3，后者为维生素D3的代谢物，起到调节钙和磷酸盐代谢的作用。由于这一转化过程很迅速，故阿法骨化醇的临床效应与1,25-二羟基维生素D3基本一致。其主要作用是通过提高体内血循环中1,25-二羟基维生素D3水平，从而增加钙、磷酸盐的肠道吸收，促进骨矿化，降低血浆甲状旁腺激素水平，同时减少骨钙消溶。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程：口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。

目前，阿法骨化醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且阿法骨化醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。阿法骨化醇注射剂在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。

发明内容

研究人员意外发现，制备阿法骨化醇注射剂时，适量地加入的聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素水溶液和十二烷基硫酸钠，能够显著提高制剂中阿法骨化醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。

本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的阿法骨化醇注射剂。该注射剂由下列重量百分比的组分制成：

阿法骨化醇                  0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30          1.2-1.6%

羟丙甲纤维素水溶液           18-24%

十二烷基硫酸钠               1.2-1.7%

抗氧剂                         0.1%

等渗调节剂                     适量

注射用水                  加至100%

其优选处方为：

阿法骨化醇                  0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30             1.4%

羟丙甲纤维素水溶液              20%

十二烷基硫酸钠                  1.5%

抗氧剂                          0.1%

等渗调节剂                      适量

注射用水                     加至100%

进一步地，上述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素E中的一种或几种。

进一步地，上述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇和甘油中的一种或几种。

该注射剂的制备方法为：

1）称取处方量70-80%的蒸馏水，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，45-55℃下搅拌15-25min至全部溶解；

2）升温至60-70℃，在500-1000rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌20-40min至全部溶解；

3）加入处方量的抗氧剂和适量的等渗调节剂，搅拌溶解；然后加入注射剂总质量的0.1%的活性炭，搅拌均匀后静置，过滤除去炭粉；

4）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至全量；经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，之后进行灌装、密封、灭菌、灯检和包装。

该注射剂的制备方法进一步优选为：

1）称取处方量75%的蒸馏水，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，50℃下搅拌20min至全部溶解；

2）升温至65℃，在800rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌30min至全部溶解；

3）加入处方量的抗氧剂和适量的等渗调节剂，搅拌溶解；然后加入注射剂总质量的0.1%的活性炭，搅拌均匀后静置，过滤除去炭粉；

4）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至全量；经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，之后进行灌装、密封、灭菌、灯检和包装。

本发明的有益效果是：

1. 该制剂中阿法骨化醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；

2. 聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素水溶液和十二烷基硫酸钠的加入了提高了阿法骨化醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。

实施例1  阿法骨化醇注射剂

处方为：

阿法骨化醇                  0.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30            1.2g

羟丙甲纤维素水溶液            18g

十二烷基硫酸钠                1.2g

亚硫酸钠                      0.1g

氯化钠                        适量

注射用水                 加至100g

制备方法为：

1）称取处方量70%的蒸馏水，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，45℃下搅拌15min至全部溶解；

2）升温至60℃，在500rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌20min至全部溶解；

3）加入处方量的亚硫酸钠和适量的氯化钠，搅拌溶解；然后加入注射剂总质量的0.1%的活性炭，搅拌均匀后静置，过滤除去炭粉；

4）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至全量；经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，之后进行灌装、密封、灭菌、灯检和包装。

实施例2  阿法骨化醇注射剂

处方为：

阿法骨化醇                   0.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30             1.6g

羟丙甲纤维素水溶液             24g

十二烷基硫酸钠                 1.7g

亚硫酸氢钠                     0.1g

葡萄糖                         适量

注射用水                   加至100g

制备方法为：

1）称取处方量80%的蒸馏水，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，55℃下搅拌15-25min至全部溶解；

2）升温至70℃，在1000rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌40min至全部溶解；

3）加入处方量的亚硫酸氢钠和适量的葡萄糖，搅拌溶解；然后加入注射剂总质量的0.1%的活性炭，搅拌均匀后静置，过滤除去炭粉；

4）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至全量；经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，之后进行灌装、密封、灭菌、灯检和包装。

实施例3  阿法骨化醇注射剂

处方为：

阿法骨化醇                    0.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30             1.4g

羟丙甲纤维素水溶液              20g

十二烷基硫酸钠                 1.5g

焦亚硫酸钠                     0.1g

甘露醇                         适量

注射用水                  加至100g

制备方法为：

1）称取处方量75%的蒸馏水，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，50℃下搅拌20min至全部溶解；

2）升温至65℃，在800rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌30min至全部溶解；

3）加入处方量的焦亚硫酸钠和适量的甘露醇，搅拌溶解；然后加入注射剂总质量的0.1%的活性炭，搅拌均匀后静置，过滤除去炭粉；

4）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至全量；经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，之后进行灌装、密封、灭菌、灯检和包装。

比较实施例1  阿法骨化醇注射剂

阿法骨化醇                    0.5mg

羟丙甲纤维素水溶液              20g

十二烷基硫酸钠                 1.5g

焦亚硫酸钠                     0.1g

甘露醇                         适量

注射用水                  加至100g

制备方法为同实施例3。

比较实施例2  阿法骨化醇注射剂

阿法骨化醇                     0.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30              1.4g

十二烷基硫酸钠                  1.5g

焦亚硫酸钠                      0.1g

甘露醇                         适量

注射用水                   加至100g

制备方法同实施例3。

比较实施例3  阿法骨化醇注射剂

阿法骨化醇                    0.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30              1.4g

羟丙甲纤维素水溶液              20g

焦亚硫酸钠                     0.1g

甘露醇                         适量

注射用水                   加至100g

制备方法同实施例3。

试验例1  稳定性实验及结果

（1）加速稳定性试验

光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。

HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（75:25）；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。理论塔板数按阿法骨化醇峰计算应不低5000，阿法骨化醇峰与反式阿法骨化醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1。

结果表明本发明的阿法骨化醇注射剂中活性成分阿法骨化醇的稳定性明显优于对比实施例。

表1 加速稳定性试验含量测定结果（%）

        

（2）长期稳定性试验

温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表2。

结果表明本发明的阿法骨化醇注射剂中活性成分阿法骨化醇的稳定性明显优于对比实施例。

表2 长期稳定性试验含量测定结果（%）

        

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1. 一种阿法骨化醇注射剂，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：

阿法骨化醇                0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30        1.2-1.6%

羟丙甲纤维素水溶液         18-24%

十二烷基硫酸钠            1.2-1.7%

抗氧剂                       0.1%

等渗调节剂                   适量

注射用水                加至100%。

2.根据权利要求1所述的阿法骨化醇注射剂，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：

阿法骨化醇                 0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30            1.4%

羟丙甲纤维素水溶液            20%

十二烷基硫酸钠               1.5%

抗氧剂                       0.1%

等渗调节剂                   适量

注射用水                加至100%。

3.根据权利要求1或2所述的阿法骨化醇注射剂，其特征在于，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素E中的一种或几种。

4. 根据权利要求1或2所述的阿法骨化醇注射剂，其特征在于，所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇和甘油中的一种或几种。

5. 权利要求1-4所述的阿法骨化醇注射剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）称取处方量70-80%的蒸馏水，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，45-55℃下搅拌15-25min至全部溶解；

2）升温至60-70℃，在500-1000rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌20-40min至全部溶解；

3）加入处方量的抗氧剂和适量的等渗调节剂，搅拌溶解；然后加入注射剂总质量的0.1%的活性炭，搅拌均匀后静置，过滤除去炭粉；

4）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至全量；经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，之后进行灌装、密封、灭菌、灯检和包装。

6. 权利要求5所述的阿法骨化醇注射剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）称取处方量75%的蒸馏水，加入处方量的羟丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，50℃下搅拌20min至全部溶解；

2）升温至65℃，在800rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌30min至全部溶解；

3）加入处方量的抗氧剂和适量的等渗调节剂，搅拌溶解；然后加入注射剂总质量的0.1%的活性炭，搅拌均匀后静置，过滤除去炭粉；

4）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至全量；经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，之后进行灌装、密封、灭菌、灯检和包装。