CN113350362A - 维生素d受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用 - Google Patents
维生素d受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了维生素D受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用，模拟两种与临床紧密相关的急性胰腺炎疾病模型：①雨蛙素(100ug/kg，每小时1针，连续7针)腹腔注射诱导C57BL/6小鼠急性胰腺炎；②L‑精氨酸(4g/kg，每小时1针，连续两针)腹腔注射诱导C57BL/6小鼠急性胰腺炎。实验证明VDR参与调控急性胰腺炎疾病过程并与疾病严重程度呈现负相关。应用其激动剂阿法骨化三醇能明显改善上述两种模型诱导的小鼠急性胰腺炎的疾病进展过程，可用于考虑治疗急性胰腺炎的病人。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及维生素D受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。
背景技术
急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是一类由酶原显著活化而引起胰腺自我消化的非感染性炎症性疾病，在临床上起病迅速，主要表现为急性或持续性腹痛(偶无腹痛)，血清淀粉酶活性显著增高，需住院治疗的消化系统疾病之一(Lankisch PG,Apte M,BanksPA.Acute pancreatitis.Lancet.2015Jul4；386(9988):85-96.)。美国AP的年发病率大约在13-45例/10万，是住院死亡的第五大常见原因(Hao L,Li ZS,Hu LH.National Trendsin Acute and Chronic Pancreatitis Needs to Be Improved.Gastroenterology.2018Jan:156(1):287.IF＝19.233)。而在中国，第一阶段病例研究发现，AP起病急，变化快，且发病率呈现逐年上升趋势。临床数据提示：轻症急性胰腺炎(Mild acute pancreatitis，MAP)占AP的多数，通常在住院治疗后1-2周内可恢复，病死率低。另外约15％-20％的AP患者的炎症反应不仅仅局限于胰腺本身，可能累及胰腺周围组织或远端脏器(肺脏，肾脏等)，进展为重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)，SAP临床早期病死率高，如后期合并炎症感染，进展为全身炎症反应综合征，则病死率高达40％-70％(Faghih M,Fan C,SinghVK.New Advances in the Treatment of Acute Pancreatitis.Curr Treat OptionsGastroenterol.2019Jan 30.)。
AP是一种胰腺外分泌急性炎症性疾病，腺泡细胞损伤/死亡是AP发生的始动因素，临床病因较为复杂，过量饮酒、胆结石症、高脂血症、十二指肠返流等都可能首先影响腺泡细胞，引起酶原过度激活，诱导AP的发生发展。腺泡细胞的死亡方式决定AP严重程度和预后。动物实验表明，抑制腺泡细胞死亡可减轻AP炎症反应，改善AP疾病进展(LuG,TongZ,DingY,LiuJ,PanY,GaoL,TuJ,WangY,LiuG,LiW.Aspirin Protects against Acinar CellsNecrosis in Severe Acute Pancreatitis in Mice.BiomedRes Int.2016；2016:6089430.)。因此，如何针对腺泡细胞早期损伤/死亡，寻找早期预防，早期治疗的药物是临床改善AP的关键。
研究发现，维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)属于甲状腺素，皮质类固醇激素等核受体家族成员，通过与配体结合调控多种基因表达。VDR在生长分化，免疫调节，抑制肿瘤和炎症性性疾病中扮演着至关重要的角色。VDR需要通过共激活子或共抑制子行使功能。具有活性的维生素D往往发挥共激活子功能，对人类健康特别是儿童健康具有重要意义。在临床上，维生素D缺乏导致人体钙，磷代谢异常，钙化不良而导致佝偻病。同时可影响神经，肌肉，免疫，造血等多种组织器官的功能。
阿法骨化醇(Alpha.-Hydroxyvitamin D3，Alfacalcidol)是骨化三醇类似物，是一种VDR激动剂。骨化三醇是维生素D3经肝脏和肾脏羟化酶代谢为抗佝偻病活性最强的1，25-二羟代谢物。可通过与VDR相结合，增加小肠和肾小管对钙的重吸收，促进胶原和骨基质蛋白合成，调节肌肉钙代谢等各种生理学功能。在慢性肾功能衰竭，自身性免疫疾病，骨质疏松，佝偻病等病理性疾病中发挥重要功能。此外，活性维生素D，一种另一形式的维生素D激动剂也被广泛应用于临床抗肿瘤及血液病治疗。
目前，关于VDR激动剂阿法骨化醇在AP中的功能尚不可知，也未有任何报道揭示VDR激动剂在急性胰腺炎中相关预防及治疗作用。因此，如果能够找出有效的、可逆的和竞争性的VDR激动剂将对AP相关预防和治疗起到积极的推动作用。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供维生素D受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了维生素D受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。
优选地，所述维生素D受体激动剂为Alfacalcidol，Alfacalcidol的分子式为C27H44O2，结构式如下：
优选地，所述的药物为抑制炎症细胞浸润的药物。
进一步优选地，所述的炎症细胞包括巨噬细胞和中性粒细胞。
进一步优选地，所述的药物为抑制血清/血浆中炎症因子表达水平的药物，所述炎症因子包括MCP-1、IL-1β和TNF-α。
优选地，所述的药物为抑制ROS生成和腺泡细胞死亡的药物。
本发明公开了一种产品，其活性成分为维生素D受体激动剂阿法骨化醇，所述产品的用途至少包括下述用途中的一种：
a)改善急性胰腺炎的炎症反应；
b)抑制急性胰腺炎的疾病发生/发展；
所述产品为药物、添加剂或活性成分剂。
本发明公开了一种用于预防/治疗急性胰腺炎的药物，所述药物是由活性成分维生素D受体激动剂阿法骨化醇和药学上可添加的辅料组成。
优选地，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或多种。
优选地，所述药物能够通过口服、注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收，以及物理或化学介导的方法导入机体组织中；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了VDR激动剂在制备抑制急性胰腺炎的药物中的应用，实验模拟构建了两种与临床相关的急性胰腺炎模型：①雨蛙素(100ug/kg，每小时1针，连续7针)腹腔注射诱导C57BL/6小鼠急性胰腺炎；②L-精氨酸诱导C57BL/6小鼠急性胰腺炎。实验证明，将VDR激动剂Alfacalcidol腹腔注射小鼠体内，能显著改善上述两种AP模型的发生发展，因此可用于临床预防/治疗AP。本发明采用的体外急性胰腺炎模型为：胆囊收缩素(CCK)孵育266-6细胞株(小鼠胰腺癌腺泡细胞来源，ATCC细胞库)及小鼠原代腺泡细胞引起细胞损伤，使用VDR激动剂Alfacalcidol孵育可明显抑制细胞ROS生成，减轻腺泡细胞死亡(PI或LDH释放)，降低腺泡细胞坏死相关蛋白表达，从而抑制急性胰腺炎的发生发展。
本发明提供的抑制急性胰腺炎的药物安全低度，药理作用较强，疗效明确。因此能够为预防、诊断、检测、保护、治疗和研究急性胰腺炎疾病提供新的药物来源，且容易推广应用临床，能够在较短时间内产生巨大的临床应用前景和社会效益。
附图说明
图1为实施例1中雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎胰腺损伤情况。其中，(a)为HE染色病理图；(b)为病理评分统计图；
图2为实施例1中VDR在雨蛙素诱导的小鼠胰腺组织中表达显著上调。其中，(a)为VDR蛋白表达情况；(b)为VDR蛋白水平统计图；(c)为VDR mRNA水平统计图。
图3为实施例2中Alfacalcidol腹腔注射可显著改善雨蛙素诱导的急性胰腺炎小鼠胰腺损伤(水肿，炎症渗出，坏死)。其中，(a)为小鼠胰腺组织HE染色病理图；(b)为胰腺损伤病理评分统计图。
图4为实施例2中Alfacalcidol腹腔注射可降低雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎血清淀粉酶和血清脂肪酶水平。其中，(a)为血清淀粉酶水平；(b)为血清脂肪酶水平。
图5为实施例2中Alfacalcidol腹腔注射可降低雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎相关炎症因子水平。其中，(a)为TNF-α；(b)为IL-1β；(c)为MCP-1。
图6为实施例3中Alfacalcidol腹腔注射可改善L-精氨酸诱导的急性胰腺炎小鼠胰腺损伤。其中，(a)为小鼠胰腺组织HE染色病理图；(b)为胰腺损伤病理评分统计图。
图7为实施例3中Alfacalcidol腹腔注射可降低L-精氨酸诱导的小鼠急性胰腺炎血清淀粉酶和血清脂肪酶水平。其中，(a)为血清淀粉酶水平；(b)为血清脂肪酶水平。
图8为实施例3中Alfacalcidol腹腔注射可改善L-精氨酸诱导的急性胰腺炎小鼠肺损伤。其中，(a)为小鼠肺组织HE染色病理图；(b)为肺损伤病理评分统计图。
图9为实施案例4中Alfacalcidol可明显抑制胆囊收缩素(CCK)诱导的腺泡细胞ROS生成，减轻腺泡细胞死亡。其中，(a)为Alfacalcidol改善腺泡细胞死亡CCK8检测统计图；(b)和(d)为细胞PI染色流式代表图及统计图；(c)和(e)为细胞ROS染色流式代表图及统计图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
下述实验实施例便于更好的理解本研究发明，但不仅限于本发明。本发明的下述实例中列举的实验方法，如没有特殊说明，均为本领域常规方法。实施例中所应用的试剂材料均可常规购买。实施例中涉及的定量实验，均设置至少三次重复实验，结果取平均值。
C57/BL6小鼠购买自南京模式大学动物中心。
雨蛙素(Caerulein)购买自MCE公司，货号为HY-A0190。
胆囊收缩素(CCK)购买自sigma-aldrich公司，货号为T6515。
Alfacalcidol购买自MCE公司，货号为HY-10003；Alfacalcidol的分子式为C27H44O2，CAS号:41294-56-8，结构式如下：
实施例1:VDR在雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎中的活化情况
雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎模型
实验动物：6-8周雄性C57BL/6J小鼠(体重平均25g)。
将实验动物分为正常对照组和不同时间(6h,12h,24h)模型组。模型组小鼠腹腔注射雨蛙素(100ug/kg，间隔1h，连续7针)构建急性胰腺炎模型。对照组小鼠给予严格PBS对照腹腔注射。留取小鼠血清进行血清酶学水平和炎症因子水平检测。随后，小鼠进行在体心脏灌流，以除去循环中的血液，快速提取胰腺组织进行固定脱水，制作HE染色的石蜡切片和免疫组化染色。如图1所示，结果表明，AP小鼠相较于对照组小鼠，胰腺组织水肿明显，炎症浸润增加，腺泡细胞坏死增多，血清酶学和炎症因子水平显著上调，VDR水平呈显著下调并与疾病严重程度呈负相关(如图2所示)。
实施例2:VDR激动剂Alfacalcidol在预防/治疗急性胰腺炎中的应用
一、雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎模型
根据实施例1实际操作和模型诱导情况，我们选取12h雨蛙素诱导模型作为后续研究。造模方式同实施例1。
二、Alfacalcidol腹腔注射
Alfacalcidol溶于5％DMSO+PBS缓冲液中。模型组小鼠随机分为AP组，Alfacalcidol治疗组(每组7只)，于雨蛙素造模前0h腹腔注射(Alfacalcidol含5％DMSO溶媒)，AP组腹腔仅注射含5％DMSO的溶媒缓冲液。所有小鼠于腹腔注射第一针雨蛙素后12h进行腹腔注射5％水合氯醛麻醉，留取小鼠血清进行血清酶学水平和炎症因子水平检测。随后，小鼠进行在体心脏灌流，以除去循环中的血液，快速提取胰腺组织进行固定脱水，制作HE染色的石蜡切片和染色。
结果如图3-5所示，Alfacalcidol能显著保护急性胰腺炎胰腺组织病理结果，改善血清酶学和血清淀粉酶水平，减少胰腺组织免疫细胞浸润，改善血清炎症因子水平。
实施例3:VDR激动剂Alfacalcidol在预防/治疗急性胰腺炎中的应用
一、L-精氨酸诱导的小鼠急性胰腺炎模型
实验动物：6-8周雄性C57BL/6J小鼠(体重平均为25g)
将实验动物随机分为对照组，模型组和药物组，药物组于0h腹腔注射Alfacalcidol(20mg/kg，5％DMSO+PBS溶液200ul)，溶媒组小鼠和对照组小鼠均腹腔注射含5％DMSO PBS溶液。
二、Alfacalcidol腹腔注射
所有小鼠于造模开始后48h,72h留取血清(小鼠血清进行血清酶学水平检测)，于第一针精氨酸腹腔注射后72h进行腹腔注射5％水合氯醛麻醉。随后，小鼠进行在体心脏灌流，以除去循环中的血液，快速留取胰腺组织及肺组织制作HE染色。结果如图6-7所示，Alfacalcidol能显著保护急性胰腺炎胰腺组织病理结果，改善血清酶学水平。此外，如图8中(a)和(b)所示Alfacalcidol能保护急性胰腺炎远端脏器(肺组织)损伤情况。
实施例4:VDR激动剂Alfacalcidol改善胆囊收缩素(CCK)诱导的腺泡细胞的损伤
一、腺泡细胞AP体外模型构建
将266-6小鼠腺泡细胞株(购买自ATCC库)接种于25cm2细胞培养瓶中，使用DMEM培养基(含10％FBS,100U/ML青霉素和100ug/ml链霉素)，37摄氏度，5％CO2温箱中稳定培养传代。取对数生长期内状态良好的细胞接种到24孔板，更换新的DMEM培养基，培养12h。
二、Alfacalcidol抑制急性胰腺炎腺泡细胞坏死
进行如下分组处理：
对照组：培养12小时；
CCK组：每孔加入5uM胆囊收缩素(CCK)培养12小时；
CCK组+Alfacalcidol低中高浓度组：每孔加入5uM胆囊收缩素(CCK)和2,4,8uMAlfacalcidol培养12小时。
收集各组细胞，进行CCK8检测、DHE染色和PI染色，检测腺泡细胞ROS生成和损伤情况。结果如图9所示，Alfacalcidol可明显抑制胆囊收缩素(CCK)诱导的腺泡细胞ROS生成，减轻腺泡细胞死亡。
综上所述，由于当前VDR激动剂在AP中的功能尚不可知，因此本发明首先应用雨蛙素诱导小鼠急性胰腺炎，首次观察到AP小鼠腺泡细胞VDR水平显著下调且与疾病进展呈现负相关，外源性腹腔注射Alfacalcidol可改善AP胰腺损伤，并降低血清淀粉酶和脂肪酶水平，改善血清炎症因子水平，上述结果提示如果靶向激活VDR，就可能改善或治疗急性胰腺炎的发生发展。实验证明VDR参与调控急性胰腺炎疾病过程并与疾病严重程度呈现负相关。应用其激动剂阿法骨化三醇(Alpha.-Hydroxyvitamin D3，Alfacalcidol)能明显改善上述两种模型诱导的小鼠急性胰腺炎的疾病进展过程，可用于考虑治疗急性胰腺炎的病人。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.维生素D受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述维生素D受体激动剂为Alfacalcidol，Alfacalcidol的分子式为C27H44O2，结构式如下：
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的药物为抑制炎症细胞浸润的药物。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的炎症细胞包括巨噬细胞和中性粒细胞。
5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的药物为抑制血清/血浆中炎症因子表达水平的药物，所述炎症因子包括MCP-1、IL-1β和TNF-α。
6.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的药物为抑制ROS生成和腺泡细胞死亡的药物。
7.一种产品，其特征在于，其活性成分为维生素D受体激动剂阿法骨化醇，所述产品的用途至少包括下述用途中的一种：
a)改善急性胰腺炎的炎症反应；
b)抑制急性胰腺炎的疾病发生/发展；
所述产品为药物、添加剂或活性成分剂。
8.一种用于预防/治疗急性胰腺炎的药物，其特征在于，所述药物是由活性成分维生素D受体激动剂阿法骨化醇和药学上可添加的辅料组成。
9.如权利要求8所述的用于预防/治疗急性胰腺炎的药物，其特征在于，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或多种。
10.根据权利要求8或9所述的用于预防/治疗急性胰腺炎的药物，其特征在于，所述药物能够通过口服、注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收，以及物理或化学介导的方法导入机体组织中；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
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| CN103110606A (zh) * | 2013-02-19 | 2013-05-22 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 阿法骨化醇胶囊及其制备方法 |
| CN104800155A (zh) * | 2015-04-22 | 2015-07-29 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 一种阿法骨化醇注射剂及其制备方法 |
| CN105451818A (zh) * | 2013-06-05 | 2016-03-30 | 萨克生物研究学院 | 治疗涉及cxcl12活性的疾病的维生素d受体激动剂 |
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2021
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