CN103142466B - 骨化三醇凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种骨化三醇凝胶及其制备方法。该凝胶由下列重量百分比的组分制成：骨化三醇0.0005%、葡甲胺0.7-1.2%、聚乙二醇400 15-25%、聚乙二醇6000 1.5-2.5%、凝胶基质5-15%、助溶剂3.0%、防腐剂适量、蒸馏水加至100%。该凝胶中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

Description

骨化三醇凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种骨化三醇凝胶及其制备方法。

背景技术

骨化三醇(Calcitriol)为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm为111-115℃。它是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用；主要用于骨质疏松症；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人；手术后自发性及假性甲状旁腺机减退；维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病；银屑病等皮肤病；以及其他维生素D缺乏症。骨化三醇的口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。

目前，骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且骨化三醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。骨化三醇凝胶在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。

发明内容

研究人员意外发现，制备骨化三醇凝胶时，适量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。

本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三醇凝胶。该凝胶由下列重量百分比的组分制成：

其优选处方为：

进一步地，上述凝胶基质选自泊洛沙姆、壳聚糖、卡波姆、海藻酸钠、透明质酸钠中的一种或几种。

进一步地，上述助溶剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85中的一种或几种。

进一步地，上述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或几种。

该凝胶的制备方法为：

1）向处方量30-50%的蒸馏水中加入处方量的凝胶基质、助溶剂和防腐剂混合，于50-70℃加热、搅拌溶解，得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过80-120目筛后，混合均匀，得到的混合物于50-70℃下加入上述基料中，搅拌15-45min至均匀；

3）补加蒸馏水至全量，搅匀，灌装，灭菌，即得。

该凝胶的制备方法进一步优选为：

1）向处方量40%的蒸馏水中加入处方量的凝胶基质、助溶剂和防腐剂混合，于60℃加热、搅拌溶解，得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过100目筛后，混合均匀，得到的混合物于60℃下加入上述基料中，搅拌30min至均匀；

3）补加蒸馏水至全量，搅匀，灌装，灭菌，即得。

本发明的有益效果是：

1.该制剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；

2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。

实施例1  骨化三醇凝胶

处方为：

制备方法为：

1）向处方量30%的蒸馏水中加入处方量的壳聚糖、聚山梨酯-20和苯扎氯铵混合，于50℃加热、搅拌溶解，得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过80目筛后，混合均匀，得到的混合物于50℃下加入上述基料中，搅拌15min至均匀；

3）补加蒸馏水至全量，搅匀，灌装，灭菌，即得。

实施例2  骨化三醇凝胶

处方为：

制备方法为：

1）向处方量50%的蒸馏水中加入处方量的卡波姆、聚山梨酯-60和三氯叔丁醇混合，于70℃加热、搅拌溶解，得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过120目筛后，混合均匀，得到的混合物于70℃下加入上述基料中，搅拌45min至均匀；

3）补加蒸馏水至全量，搅匀，灌装，灭菌，即得。

实施例3  骨化三醇凝胶

处方为：

制备方法为：

1）向处方量40%的蒸馏水中加入处方量的透明质酸钠、聚山梨酯-80和苯扎溴铵混合，于60℃加热、搅拌溶解，得基料；

2）将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过100目筛后，混合均匀，得到的混合物于60℃下加入上述基料中，搅拌30min至均匀；

3）补加蒸馏水至全量，搅匀，灌装，灭菌，即得。

比较实施例1  骨化三醇凝胶

制备方法为同实施例3：

比较实施例2  骨化三醇凝胶

制备方法同实施例3。

比较实施例3  骨化三醇凝胶

制备方法同实施例3。

稳定性实验及结果

1.加速稳定性试验

光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。

HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（75:25）；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。理论塔板数按骨化三醇峰计算应不低5000，骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1。结果表明本发明的骨化三醇凝胶中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。

表1加速稳定性试验含量测定结果（%）

2.长期稳定性试验

温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的骨化三醇凝胶中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。

表2长期稳定性试验含量测定结果（%）

例1

比较实施

          100.1  94.2  85.0  76.4  73.9  68.8

例2

比较实施

          99.9  94.9  86.0  76.6  72.6  69.2

例3

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种骨化三醇凝胶，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：

2.根据权利要求1所述的骨化三醇凝胶，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：

3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇凝胶，其特征在于，所述凝胶基质选自泊洛沙姆、壳聚糖、卡波姆、海藻酸钠、透明质酸钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的骨化三醇凝胶，其特征在于，所述助溶剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的骨化三醇凝胶，其特征在于，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或几种。

6.权利要求1-5任一项所述的骨化三醇凝胶的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)向处方量30-50％的蒸馏水中加入处方量的凝胶基质、助溶剂和防腐剂混合，于50-70℃加热、搅拌溶解，得基料；

2)将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过80-120目筛后，混合均匀，得到的混合物于50-70℃下加入上述基料中，搅拌15-45min至均匀；

3)补加蒸馏水至全量，搅匀，灌装，灭菌，即得。

7.权利要求6所述的骨化三醇凝胶的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)向处方量40％的蒸馏水中加入处方量的凝胶基质、助溶剂和防腐剂混合，于60℃加热、搅拌溶解，得基料；

2)将处方量的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过100目筛后，混合均匀，得到的混合物于60℃下加入上述基料中，搅拌30min至均匀；

3)补加蒸馏水至全量，搅匀，灌装，灭菌，即得。