CN104739793B - 一种阿法骨化醇片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿法骨化醇片及其制备方法。该片剂由下列重量百分比的组分制成：阿法骨化醇0.0005%、聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0‑4.0%、羟丙甲纤维素水溶液1.2‑1.8%、十二烷基硫酸钠15‑25%、填充剂50.0‑70.0%、崩解剂5.0‑10.0%、粘合剂适量和润滑剂适量。该片中阿法骨化醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了阿法骨化醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

Description

一种阿法骨化醇片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种阿法骨化醇片及其制备方法。

背景技术

阿法骨化醇(Alfacalcidol)，其化学名为9,10—开环胆甾—5Z,7E,10(19)—三烯—1α,3β—二醇。在体内起调节钙、磷的平衡作用，并能增加钙和磷在肠道的吸收，降低血浆中甲状旁腺激素水平，以及改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松。 适用于骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。阿法骨化醇在肝脏被迅速转化成1,25-二羟基维生素D3，后者为维生素D3的代谢物，起到调节钙和磷酸盐代谢的作用。由于这一转化过程很迅速，故阿法骨化醇的临床效应与1,25-二羟基维生素D3基本一致。其主要作用是通过提高体内血循环中1,25-二羟基维生素D3水平，从而增加钙、磷酸盐的肠道吸收，促进骨矿化，降低血浆甲状旁腺激素水平，同时减少骨钙消溶。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程：口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。

目前，阿法骨化醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且阿法骨化醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。阿法骨化醇片在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。

发明内容

研究人员意外发现，制备阿法骨化醇片时，适量地加入的聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠，能够显著提高制剂中阿法骨化醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。

本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的阿法骨化醇片。该片由下列重量百分比的组分制成：

阿法骨化醇 0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0-4.0%

羟丙甲纤维素 1.2-1.8%

十二烷基硫酸钠 15-25%

填充剂 50.0-70.0%

崩解剂 5.0-10.0%

粘合剂 适量

润滑剂 适量

其优选处方为：

阿法骨化醇 0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30 3.0%

羟丙甲纤维素 1.5%

十二烷基硫酸钠 20%

填充剂 60.0%

崩解剂 8.0%

粘合剂 适量

润滑剂 适量

进一步地，上述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。

进一步地，上述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种；

进一步地，上述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素中的一种或几种；

进一步地，上述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种；

该片的制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；

2）取过筛后的粘合剂加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；

3）将过筛后的阿法骨化醇、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，50-70℃下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片即得。

该片的制备方法进一步优选为：

1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2）取过筛后的粘合剂加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；

3）将过筛后的阿法骨化醇、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，60℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片即得。

本发明的有益效果是：

1. 该制剂中阿法骨化醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；

2. 聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素和十二烷基硫酸钠的加入了提高了阿法骨化醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。

实施例1 阿法骨化醇片

1000片的处方为：

阿法骨化醇 1.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 6.0g

羟丙甲纤维素 3.6g

十二烷基硫酸钠 45g

淀粉 210g

羧甲基淀粉钠 15g

预胶化淀粉 适量

硬脂酸镁 适量

制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；

2）取过筛后的预胶化淀粉加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；

3）将过筛后的阿法骨化醇、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、淀粉和羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，50℃下干燥30min，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片即得。

实施例2 阿法骨化醇片

1000片的处方为：

阿法骨化醇 1.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 12g

羟丙甲纤维素 5.4g

十二烷基硫酸钠 75g

乳糖 150g

海藻酸钠 30g

羟丙纤维素 适量

滑石粉 适量

制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过120目筛备用；

2）取过筛后的羟丙纤维素加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；

3）将过筛后的阿法骨化醇、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、乳糖、海藻酸钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，70℃下干燥60min，过20目筛整粒，加入滑石粉混匀后压片即得。

实施例3 阿法骨化醇片

1000片的处方为：

阿法骨化醇 1.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 9.0g

羟丙甲纤维素 4.5g

十二烷基硫酸钠 60g

糊精 180g

微晶纤维素 24.0g

淀粉 适量

微粉硅胶 适量

制备方法为：

1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2）取过筛后的淀粉加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；

3）将过筛后的阿法骨化醇、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、糊精和微晶纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，60℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入微粉硅胶混匀后压片即得。

比较实施例1 阿法骨化醇片（1000片）

阿法骨化醇 1.5mg

羟丙甲纤维素 4.5g

十二烷基硫酸钠 60g

糊精 180g

微晶纤维素 24.0g

淀粉 适量

微粉硅胶 适量

制备方法为同实施例3。

比较实施例2 阿法骨化醇片（1000片）

阿法骨化醇 1.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 9.0g

十二烷基硫酸钠 60g

糊精 180g

微晶纤维素 24.0g

淀粉 适量

微粉硅胶 适量

制备方法同实施例3。

比较实施例3 阿法骨化醇片（1000片）

阿法骨化醇 1.5mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 9.0g

羟丙甲纤维素 4.5g

糊精 180g

微晶纤维素 24.0g

淀粉 适量

微粉硅胶 适量

制备方法同实施例3。

试验例1 稳定性实验及结果

1. 加速稳定性试验

光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。

HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（75:25）；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。理论塔板数按阿法骨化醇峰计算应不低5000，阿法骨化醇峰与反式阿法骨化醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1。结果表明本发明的阿法骨化醇片中活性成分阿法骨化醇的稳定性明显优于对比实施例。

表1 加速稳定性试验含量测定结果（%）

2. 长期稳定性试验

温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的阿法骨化醇片中活性成分阿法骨化醇的稳定性明显优于对比实施例。

表2 长期稳定性试验含量测定结果（%）

试验例2 生物利用度的比较试验

对4只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别喂以本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的阿法骨化醇片（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为10.0μg /只（以阿法骨化醇计），每次给药的间隔时间为7 天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行阿法骨化醇最大血液浓度（C_max）与生物利用度（AUC_0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。

下表3提供了对4只比格犬给予本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的阿法骨化醇片所得的平均结果。由表可知，本发明阿法骨化醇片（实施例3）的阿法骨化醇最大血液浓度和生物利用度明显高于对比实施例。

表3 生物利用度的比较（10.0μg，n = 3）

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种阿法骨化醇片，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：

阿法骨化醇 0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0-4.0%

羟丙甲纤维素 1.2-1.8%

十二烷基硫酸钠 15-25%

填充剂 50.0-70.0%

崩解剂 5.0-10.0%

粘合剂 适量

润滑剂 适量。

2.根据权利要求1所述的阿法骨化醇片，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：

阿法骨化醇 0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30 3.0%

羟丙甲纤维素 1.5%

十二烷基硫酸钠 20%

填充剂 60.0%

崩解剂 8.0%

粘合剂 适量

润滑剂 适量。

3.根据权利要求1或2所述的阿法骨化醇片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的阿法骨化醇片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的阿法骨化醇片，其特征在于，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的阿法骨化醇片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。

7.权利要求1-6任一项所述的阿法骨化醇片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；

2）取过筛后的粘合剂加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；

3）将过筛后的阿法骨化醇、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，50-70℃下干燥30-60min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片即得。

8.权利要求7所述的阿法骨化醇片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；

2）取过筛后的粘合剂加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；

3）将过筛后的阿法骨化醇、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；

4）用40目筛制粒后，60℃下干燥45min，过20目筛整粒，加入润滑剂混匀后压片即得。