CN103142501A - 骨化三醇微丸及其制备方法 - Google Patents

骨化三醇微丸及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种骨化三醇微丸及其制备方法。该微丸由下列重量百分比的组分制成：骨化三醇0.0005%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600015-25%、填充剂50.0-70.0%、崩解剂5.0-10.0%、粘合剂适量。该微丸中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量，并且提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。

Description

骨化三醇微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种骨化三醇微丸及其制备方法。
背景技术
骨化三醇(Calcitriol)为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm为111-115℃。它是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用；主要用于骨质疏松症；慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人；手术后自发性及假性甲状旁腺机减退；维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病；银屑病等皮肤病；以及其他维生素D缺乏症。骨化三醇的口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。
目前，骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且骨化三醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。骨化三醇微丸在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。
发明内容
研究人员意外发现，制备骨化三醇微丸时，适量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。
本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的骨化三醇微丸。该微丸由下列重量百分比的组分制成：
骨化三醇       0.0005%
葡甲胺         2.0-4.0%
聚乙二醇400    1.2-1.8%
聚乙二醇6000   15-25%
填充剂         50.0-70.0%
崩解剂         5.0-10.0%
粘合剂         适量。
其优选处方为：
骨化三醇       0.0005%
葡甲胺         3.0%
聚乙二醇400    1.5%
聚乙二醇6000   20%
填充剂         60.0%
崩解剂         8.0%
粘合剂         适量。
进一步地，上述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。
进一步地，上述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。
进一步地，上述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。
该微丸的制备方法为：
1）称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；
2）取过筛后的粘合剂加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；
3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4）采用挤出滚圆技术制备成微丸，50-70℃下干燥20-40min，过筛、包装即得。
即得。
该微丸的制备方法进一步优选为：
1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；
2）取过筛后的粘合剂加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；
3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4）采用挤出滚圆技术制备成微丸，60℃下干燥30min，过筛、包装即得。
本发明的有益效果是：
1.该制剂中骨化三醇的含量显著增加，降低了药物的服用量；
2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇对光、空气的稳定性，其生物利用度也得以显著提高。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式，对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1    骨化三醇微丸
处方为：
骨化三醇      1.5mg
葡甲胺        6.0g
聚乙二醇400   3.6g
聚乙二醇6000  45g
淀粉          210g
羧甲基淀粉钠  15g
预胶化淀粉    适量。
制备方法为：
1）称取处方量的原辅料，分别过80目筛备用；
2）取过筛后的预胶化淀粉加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；
3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉钠按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4）采用挤出滚圆技术制备成微丸，50℃下干燥20min，过筛、包装即得。
实施例2    骨化三醇微丸
处方为：
骨化三醇       1.5mg
葡甲胺         12g
聚乙二醇400    5.4g
聚乙二醇6000   75g
乳糖           150g
低取代羟丙基纤维素   30g
羟丙纤维素           适量。
制备方法为：
1）称取处方量的原辅料，分别过120目筛备用；
2）取过筛后的羟丙纤维素加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；
3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羟丙基纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4）采用挤出滚圆技术制备成微丸，70℃下干燥40min，过筛、包装即得。
实施例3    骨化三醇微丸
处方为：
骨化三醇    1.5mg
葡甲胺    9.0g
聚乙二醇400    4.5g
聚乙二醇6000    60g
糊精    180g
微晶纤维素    24.0g
聚维酮    适量。
制备方法为：
1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；
2）取过筛后的聚维酮加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；
3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纤维素按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4）采用挤出滚圆技术制备成微丸，60℃下干燥30min，过筛、包装即得。
比较实施例1    骨化三醇微丸
骨化三醇    1.5mg
聚乙二醇400    4.5g
聚乙二醇6000    60g
糊精    180g
微晶纤维素    24.0g
聚维酮    适量
微粉硅胶    适量。
制备方法为同实施例3：
比较实施例2    骨化三醇微丸
骨化三醇    1.5mg
葡甲胺    9.0g
聚乙二醇6000    60g
糊精    180g
微晶纤维素    24.0g
聚维酮    适量
微粉硅胶    适量。
制备方法同实施例3。
比较实施例3    骨化三醇微丸
骨化三醇    1.5mg
葡甲胺    9.0g
聚乙二醇400    4.5g
糊精    180g
微晶纤维素    24.0g
聚维酮    适量
微粉硅胶    适量。
制备方法同实施例3。
实施例4    稳定性实验及结果
1.加速稳定性试验
光照强度4500lx，于第0、5和10天定时取样后采用HPLC法进行含量测定。
HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水（75:25）；检测波长：265nm；流速：1.0mL/min；进样量：50μL。理论塔板数按骨化三醇峰计算应不低5000，骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之间的分离度应大于1.0。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表1。结果表明本发明的骨化三醇微丸中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。
表1加速稳定性试验含量测定结果（%）
Figure BDA00002946855800081
2.长期稳定性试验
温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果（测得量与标示量的百分比）见下表2。结果表明本发明的骨化三醇微丸中活性成分骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。
表2长期稳定性试验含量测定结果（%）
Figure BDA00002946855800082
Figure BDA00002946855800091
实施例5生物利用度的比较试验
对4只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别喂以本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的骨化三醇微丸（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为10.0μg/只（以骨化三醇计），每次给药的间隔时间为7天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行骨化三醇最大血液浓度（Cmax）与生物利用度（AUC0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。
下表3提供了对4只比格犬给予本发明实施例3、对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3的骨化三醇肠溶微丸所得的平均结果。由表可知，本发明骨化三醇肠溶微丸（实施例3）的骨化三醇最大血液浓度和生物利用度明显高于对比实施例。
表3生物利用度的比较（10.0μg，n=3）
Figure BDA00002946855800092
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种骨化三醇微丸，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：
骨化三醇    0.0005%
葡甲胺    2.0-4.0%
聚乙二醇400    1.2-1.8%
聚乙二醇6000    15-25%
填充剂    50.0-70.0%
崩解剂    5.0-10.0%
粘合剂    适量。
2.根据权利要求1所述的骨化三醇微丸，其特征在于，由下列重量百分比的组分制成：
骨化三醇    0.0005%
葡甲胺    3.0%
聚乙二醇400    1.5%
聚乙二醇6000    20%
填充剂    60.0%
崩解剂    8.0%
粘合剂    适量。
3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇微丸，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的骨化三醇微丸，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的骨化三醇微丸，其特征在于，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的一种或几种。
6.权利要求1-5所述的骨化三醇微丸的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）称取处方量的原辅料，分别过80-120目筛备用；
2）取过筛后的粘合剂加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；
3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4）采用挤出滚圆技术制备成微丸，50-70℃下干燥20-40min，过筛、包装即得。
7.权利要求6所述的骨化三醇微丸的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）称取处方量的原辅料，分别过100目筛备用；
2）取过筛后的粘合剂加入蒸馏水，制成粘合剂溶液；
3）将过筛后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充剂和崩解剂按等量递增法混合均匀，加入上述粘合剂溶液制成软材；
4）采用挤出滚圆技术制备成微丸，60℃下干燥30min，过筛、包装即得。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104800170A (zh) * 2015-04-22 2015-07-29 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇微丸及其制备方法
WO2017194577A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Merck Patent Gmbh Use of amino sugar as plasticizer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952317A (en) * 1995-09-21 1999-09-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US20050053653A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-10 Argaw Kidane Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
CN101141966A (zh) * 2005-03-23 2008-03-12 拜奥克塞尔有限公司 维生素d化合物在治疗子宫内膜异位症中的应用
CN102038645A (zh) * 2009-10-12 2011-05-04 杭州赛利药物研究所有限公司 一种地氯雷他定颗粒及其制备方法
KR20120005228A (ko) * 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952317A (en) * 1995-09-21 1999-09-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US20050053653A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-10 Argaw Kidane Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
CN101141966A (zh) * 2005-03-23 2008-03-12 拜奥克塞尔有限公司 维生素d化合物在治疗子宫内膜异位症中的应用
CN102038645A (zh) * 2009-10-12 2011-05-04 杭州赛利药物研究所有限公司 一种地氯雷他定颗粒及其制备方法
KR20120005228A (ko) * 2010-07-08 2012-01-16 주식회사 네비팜 골다공증 치료용 비스포스폰산 함유 장용 약학조성물 및 그의 제조방법

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104800170A (zh) * 2015-04-22 2015-07-29 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇微丸及其制备方法
WO2017194577A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Merck Patent Gmbh Use of amino sugar as plasticizer
CN109195588A (zh) * 2016-05-13 2019-01-11 默克专利股份有限公司 氨基糖作为增塑剂的用途
US11045550B2 (en) 2016-05-13 2021-06-29 Merck Patent Gmbh Use of an amino sugar as plasticizer
CN109195588B (zh) * 2016-05-13 2022-08-02 默克专利股份有限公司 氨基糖作为增塑剂的用途
IL262907B1 (en) * 2016-05-13 2023-05-01 Merck Patent Gmbh Using amino sugar as a plasticizer
IL262907B2 (en) * 2016-05-13 2023-09-01 Merck Patent Gmbh Using amino sugar as a plasticizer

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