CN101890026B - 一种水溶性维d2果糖酸钙注射药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种维D2果糖酸钙注射剂的新型药物组合物，主要包括如下组分：（1）以维生素D2和果糖酸钙为活性成分，（2）以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（SolutolHS15）和聚山梨酯80的一种或两种为增溶剂，（3）以醇类为助溶剂，（4）以注射用水为溶剂。该药物组合物可以制备成澄清透明维D2果糖酸钙注射液，也可以制备成临床用常规稀释剂溶解成澄清透明溶液使用的冻干粉针剂。其处方和制备工艺简单，药物稳定性获得提高，不含司盘-85和硝酸苯汞，临床用药时呈澄清透明溶液；为广大患者提供一种毒副作用小、生产工艺简单、成本较低、稳定性高、溶解性好、临床用药依从性高的维D2果糖酸钙注射剂。

Description

一种水溶性维D2果糖酸钙注射药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种以维生素D2和果糖酸钙为活性成分的注射给药的水溶性药物组合物。

背景技术

维生素D2，又名骨化醇或麦角骨化醇，常用于佝偻病、骨软化症及甲状旁腺功能低下，以及因维生素D2缺乏而引起的手足搐搦症、龋齿等的治疗。维生素D2为促进钙、磷吸收和利用以及骨的正常钙化所必需，与甲状旁腺激素及降钙素一起调节血清钙、磷的浓度。维生素D2也能促进钙、磷在小肠的吸收，并可以促进骨骼去钙。维生素D2、D3由肝转化为骨化二醇，入肾转化为1,25-骨化三醇及24,25-骨化三醇。在肾性骨营养不良症时，血钙浓度升高，碱性磷酸酶和甲状旁腺激素浓度降低，骨膜下骨质再吸收下降，在甲状旁腺功能亢进的骨病和无机物摄取缺陷时亦可有同样的下降。1,25-骨化三醇与肠黏膜细胞浆内特殊受体结合后进至核内，可能形成钙结合蛋白，从而促进钙的吸收增加，并可在甲状旁腺激素协助下调整钙离子在骨质和细胞外液间的平衡。

通常，下列情况需要补充维生素D：摄入量减少，加以没有阳光的照射，尤其是乳母和婴儿；吸收不良综合症伴胰功能不全；肝胆系统疾病和肝功能损伤、肝硬化、阻塞性黄疸；小肠疾病如局限性肠炎、持续性腹泻、胃切除术后；肠道脂肪吸收障碍影响维生素D的吸收。

果糖酸钙，又名戊酮酸钙或左旋糖酸钙，主要用于急性低钙血症、慢性低钙血症、过敏性疾病、铅中毒及高磷血症的治疗；也用于心脏骤停的复苏、高镁血症及高钾血症的辅助治疗。果糖酸钙为补钙药，钙离子是保持神经、肌肉和骨骼正常功能所必须的物质；对维持正常的心、肾、肺和凝血功能，以及细胞膜和毛细血管通透性也起重要作用。此外，钙还参与调节神经递质和激素的分泌与储存，氨基酸的摄取和结合、维生素B12的吸收等。

以维生素D2和果糖酸钙为有效活性成分的注射液，通用名为维D2果糖酸钙注射液，主要用于因缺乏维生素D2所引起的钙质代谢障碍的治疗。临床上，常用于软骨病与佝偻病的治疗，也广泛用于婴幼儿或儿童腹泻、喘息性支气管炎、咳嗽、多汗等的辅助治疗。该药物将维生素D2与有机钙剂混合使用，具有维生素D2的所有作用并且无需加服钙剂。

根据“全国医药产品大全”和已上市维D2果糖酸钙注射液说明书可以知道，维D2果糖酸钙注射液处方中含有聚山梨酯80和司盘-85，其中聚山梨酯80的化学名为聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，该物质在水中容易发生氧化，氧化产物会造成人过敏、溶血；而司盘-85也有一定的毒性，现代注射剂中已经很少采用，有的还含有抑菌剂硝酸苯汞。这就是临床上时有过敏性休克甚至死亡等不良反应发生的根本原因。另外，维生素D2难溶于水，通常溶解于注射用油中使用，故已上市为白色半透明乳浊液，在贮藏过程中常出现乳液分层聚集，导致外观不合格等质量问题，并且药物在液体中的稳定性差、有效期短。因此，针对这些问题，需要开发维D2果糖酸钙注射剂的新剂型。CN1562044A公开了维D2果糖酸钙冻干乳剂及其制备方法，处方中不使用司盘-85和硝酸苯汞，改善了用药安全性。但是，由于乳剂生产工艺的特殊性，原辅料需要预先处理，制备过程需要乳化步骤，生产环境要求更加严格，致使生产过程复杂；由于临床使用需要复溶成乳液使用，致使产品质量控制更加困难，增加不安全因素。

发明内容

本发明的目的是解决现有维D2果糖酸钙注射剂处方存在的在水中容易发生氧化、稳定性差、有效期短的问题，改变成溶液型注射剂，增加临床用药的依从性和安全性，同时使生产过程更加简单，降低了生产成本。

实现上述目的，本发明采用的技术方案是： 

一种水溶性维D2果糖酸钙注射药物组合物，包括：（a）作为活性成份的维生素D2和果糖酸钙，（b）作为增溶剂的聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15）和聚山梨酯80的一种或两种，和（c）作为溶剂的注射用水。在本发明的药物组合物中，所述活性组分维生素D2与果糖酸钙的重量比为1∶5～50；所述活性组分维生素D2与溶剂注射用水的重量体积比为1毫克∶5～5000毫升。

在本发明的药物组合物中，还包括作为助溶剂的醇类，活性组分维生素D2与助溶剂的重量比1∶2～500。

在本发明的药物组合物中，所述助溶剂为甲醇、乙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或多种。

本发明的药物组合物的剂型为注射液和注射用冻干粉针剂。

在本发明的药物组合物中，所述注射液进一步包括其它常规辅料，包括但不限于稳定剂、渗透压调节剂、酸度调节剂。

在本发明的药物组合物中，所述冻干粉针剂进一步包括其它常规辅料，包括但不限于稳定剂、渗透压调节剂、酸度调节剂、赋形剂。

在本发明的药物组合物中，所述维D2果糖酸钙注射液和冻干粉针剂的制备方法：包括如下顺序的步骤，将维生素D2与助溶剂、增溶剂混合搅拌溶解；将果糖酸钙和其它水溶性辅料溶解于水；再将上述含维生素D2溶液和含果糖酸钙溶液混合成澄清透明的溶液；最后，在上步得到的澄清透明的溶液中加入活性炭除热原、过滤除菌、冲氮、灌装即得注射液；

对于冻干粉针剂，进一步还包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针剂的步骤。

相比现有技术，本发明提供的新型维D2果糖酸钙注射剂，具有如下优点：

1、其处方和制备工艺简单，药物稳定性获得提高，不含司盘-85和硝酸苯汞，临床用药时呈澄清透明溶液；为广大患者提供一种毒副作用小、生产工艺简单、成本较低、稳定性高、溶解性好、临床用药依从性高的维D2果糖酸钙注射剂。

2、本发明最独特的特点是将维D2果糖酸钙乳液型注射剂改变成溶液型注射剂，增加了临床用药的依从性和安全性，使生产过程更加简单。

本发明另一个独特的特点是简化了维D2果糖酸钙注射剂的处方和生产工艺，增加了临床用药的安全性，降低了生产成本。

3、本发明再一个独特的特点是将新型表面活性剂聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF公司生产）用于维D2果糖酸钙注射剂维生素D2的增溶，有利于降低现有维D2果糖酸钙注射液存在的过敏反应，更有利于婴幼儿患者的临床使用。

具体实施方案

下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明最终需要制备成维D2果糖酸钙注射液和冻干粉针剂进行应用，下面将根据不同的剂型，按照每1000瓶药品计算列举实施例进行进一步说明。

一、维D2果糖酸钙注射液

1、工艺过程：

（1）按处方将维生素D2与助溶剂、增溶剂混合搅拌溶解成澄清透明溶液；（2）将果糖酸钙和其它水溶性辅料溶解于水获得澄清透明水溶液；（3）将含果糖酸钙水溶液缓缓边搅拌边加入含维生素D2溶液，混合成澄清透明溶液；（4）然后，按照常规注射液的制备方法，经过配制、活性炭处理、过滤除菌、冲氮、灌封等工序制备成澄清透明的维D2果糖酸钙注射液。列举实施例1到实施例11进行说明，但本发明不仅限于此。

 2、处方：

实施例1：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.125g，乙醇1.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例2：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙6.25g，Solutol HS 15 0.125g，乙醇1.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例3：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 37.5g，乙醇25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例4：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 62.5g，乙醇0.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例5：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 62.5g，乙醇0.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至12.5L。

实施例6：维生素D₂ 0.25g，果糖酸钙7.948g，Solutol HS 15 50g，乙醇25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至2L。

实施例7：维生素D₂ 0.25g，果糖酸钙7.948g，Solutol HS 15 50g，乙醇25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1250L。

实施例8：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，聚山梨酯80 50g，乙醇6.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例9：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.25g，聚山梨酯80 20g，乙醇10g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例10：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙0.625g，Solutol HS 15 0.25g，聚山梨酯80 20g，乙醇10g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例11：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.25g，聚山梨酯80 20g，乙醇10g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至526L。

二、维D2果糖酸钙冻干粉针剂

1、工艺过程：

（1）将维生素D2与助溶剂、增溶剂混合搅拌溶解成澄清透明溶液；（2）将果糖酸钙和其它水溶性辅料（含赋形剂）溶解于水获得澄清透明水溶液；（3）将含果糖酸钙水溶液缓缓边搅拌边加入含维生素D2溶液，混合成澄清透明溶液；（4）然后，按照常规冻干注射剂的制备方法，经过配制、活性炭处理、过滤除菌、灌装、冻干、压盖等工序制备成维D2果糖酸钙冻干粉针剂，用注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液溶解呈澄清透明溶液。列举实施例12到实施例17进行说明，但本发明不仅限于此。

 2、处方：

实施例12：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.125g，乙醇1.25g，甘露醇60g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例13：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 37.5g，乙醇25g，甘露醇30g，葡萄糖20g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例14：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 62.5g，乙醇0.25g，甘露醇60g，山梨醇20g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例15：维生素D₂ 0.25g，果糖酸钙7.948g，Solutol HS 15 50g，乙醇25g，甘露醇150g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至2L。

实施例16：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，聚山梨酯80 50g，乙醇6.25g，甘露醇80g，乳糖20g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

实施例17：维生素D₂ 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.25g，聚山梨酯80 20g，乙醇10g，甘露醇80g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。

 3、稳定性试验研究：

利用上述本发明上述实施例2处方和实施例8处方进行稳定性试验。

试验条件和时间：避光，30℃，6个月。

检测指标：外观、不溶性微粒、维生素D₂含量、有关物质、pH值等。

试验结果：6个月内，实施例2处方和实施例8处方的外观、不溶性微粒、pH值无显著变化，而市售乳剂有显著的分层现象；实施例2处方的维生素D₂含量下降和有关物质增加显著高于实施例8处方，但明显由于市售乳剂。

 4、刺激性试验研究：

利用本发明最优选实施例2和实施例8处方制备出的维D2果糖酸钙注射液和维D2果糖酸钙冻干粉针样品，按照“化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”，对全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等进行了试验研究，以市售维D2果糖酸钙注射液为对照。结果表明：本发明制备出的维D2果糖酸钙注射液和维D2果糖酸钙冻干粉针对全身用药无溶血性、无血管刺激性和无过敏反应。

Claims (5)

1.一种水溶性维D2果糖酸钙注射药物组合物，其特征在于，包括：（a）作为活性组分的维生素D2和果糖酸钙，（b）作为增溶剂的聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和聚山梨酯80的一种或两种，和（c）作为溶剂的注射用水；

其中，所述活性组分维生素D2与增溶剂的重量比为1∶1～500；所述活性组分维生素D2与果糖酸钙的重量比为1∶5～50；所述活性组分维生素D2与溶剂注射用水的重量体积比为1毫克∶5～5000毫升；

所述药物组合物的溶液pH值6～7；

所述活性组分维生素D2与助溶剂乙醇的重量比为1∶10～50。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射液和冻干粉针剂。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液进一步包括其它常规辅料，包括稳定剂、渗透压调节剂、酸度调节剂。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针剂进一步包括其它常规辅料，包括稳定剂、渗透压调节剂、酸度调节剂、赋形剂。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述维D2果糖酸钙注射液和冻干粉针剂的制备方法，包括如下顺序的步骤，将维生素D2与助溶剂、增溶剂混合搅拌溶解；将果糖酸钙和其它水溶性辅料溶解于水；再将上述含维生素D2溶液和含果糖酸钙溶液混合成澄清透明的溶液；最后，在上步得到的澄清透明的溶液中加入活性炭除热原、过滤除菌、冲氮、灌装即得注射液；

对于冻干粉针剂，进一步还包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针剂的步骤。