CN104000833B - 一种维生素d2和果糖酸钙注射剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物及其制备方法，包括维生素D2、果糖酸钙、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇及注射用水，其制备方法如下：①按上述物料重量比取料备用；②将恒温供水系统中的三通换向阀分别与反应釜、均质机连通；③、取果糖酸钙置入注射用水中溶解，溶解后为果糖酸钙溶液备用；④、将二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇置入反应釜中反应；⑤将步骤④反应后的物料置入均质机中，取维生素D2、果糖酸钙溶液置入均质机中，得到维生素D2和果糖酸钙注射剂的半成品；⑥将半成品过滤，灌封得到维生素D2与果糖酸钙注射剂。本发明解决了现有技术的不足。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物及其制备方法。
背景技术
用维生素D2和果糖酸钙制成的注射液是一种用于治疗因缺乏维生素D所引起的钙质代谢障碍疾病，也用于辅助治疗支气管哮喘等疾病。由于该药应用广泛，多家药企均有生产，但由于该药的辅助成分中含有聚山梨酯80及司盘-85，使溶液中易产生氧化物，并有毒性，因此，本领域技术人用聚乙二醇15-羟基硬脂酸脂和聚山梨酯80两种以上物质组合做为增溶剂以解决产生氧化物及毒性的问题。然而这种药物的组合是由水溶性物质、脂溶性物质、增溶剂和助溶剂组成的透明微乳体系，它在4-8℃的温度下储存时，聚乙二醇15-羟基硬脂酸脂和聚山梨酯80形成的界面膜强度减弱，导致含维生素D2易产生物质交换，影响该药物的稳定性；由于该药是将完全不相溶的油性物质和水溶性盐类物组合在一起，长时间放置易析出盐类物质，进一步影响该药的稳定性。因此，目前市售的维生素D2和果糖酸钙的注射液的处方中仍含司盘-85、聚山梨酯80等物质。另外，市售的冻干粉剂在使用时，需要水合震荡复原成乳剂，无法保证无菌注射，其中的防腐剂在临床上的使用风险较大。如何提供一种能够在有效期内，保持药物的稳定性好，使储存及使用均方便的药物，并且药物毒性小是目前本领域技术人员的研究的重要课题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物及其制备方法，解决现有技术的不足。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物，包括维生素D2、果糖酸钙、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇及注射用水，维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：23-32、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：40-80、维生素D2与胆固醇的重量比为1：24-40、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：24-48、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：64-120，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：8-12毫升。
所述的一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的制备方法，步骤如下：
①按维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：23-32、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：40-80、维生素D2与胆固醇的重量比为1：24-40、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：24-48、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：64-120，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：8-12毫升，取料备用；
②将恒温供水系统中的三通换向阀的第一出水口与反应釜连通，三通换向阀的第二出水口与均质机连通；
③按步骤①的比例取果糖酸钙置入注射用水中溶解，注射用水的用量为步骤①比例的总用量的10%，溶解后为果糖酸钙溶液，备用；
④按步骤①的重量比将二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇置入反应釜中，将贮存的85℃-95℃注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱，使蓄水箱分别通过回流管道和高温水管道与恒温供水系统中的恒温混水阀相连，恒温混水阀的混合水出口与注射用水出水管连通，注射用水出水管与三通换向阀相连，使注射用水与反应釜连通，调节恒温供水系统中的恒温混水阀的出水温度为15℃，开启恒温供水阀门，将温度为15℃的注射用水置入反应釜中，注射用水的加入量为步骤①比例总用量的20%，反应30-50分钟；
⑤将步骤④反应后的物料置入均质机中，均质5-10分钟，按步骤①的比例取维生素D2、取步骤③中的果糖酸钙溶液置入均质机中，调节恒温供水系统中恒温混水阀的出水温度为25℃，注射用水的加入量为步骤①比例总用量的70%，注射用水的温度为25℃，均质10-40分钟，均质机的压力为26000psi、温度为25℃，用醋酸调pH值7-7.1，静止2-4小时，得到维生素D2和果糖酸钙注射剂的半成品；
⑥将半成品过滤，灌封，进行水浴二次灭菌，第一次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟,放置24小时后第二次灭菌,第二次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟，得到维生素D2与果糖酸钙注射剂。
步骤①中维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：23、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：40、维生素D2与胆固醇的重量比为1：24、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：24、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：64，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：8毫升。
步骤①中维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：32、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：80、维生素D2与胆固醇的重量比为1：40、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：48、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：120，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：12毫升。
步骤②所述的恒温供水系统有一个蓄水箱，蓄水箱内盛装85℃-95℃的注射用水，蓄水箱底部两侧分别设置高温水管道和回流管道，回流管道与管壳式换热器管程入口端连接，管壳式换热器管程出口端与回流控制阀进水口连通，管壳式换热器管程出口处安装温度传感器，回流控制阀的回流口与回流管道连通，回流控制阀的出水口与第三管道一端连通，第三管道另一端与恒温混水阀的冷水进口连通，高温水管道一端与恒温混水阀的热水进口连通，恒温混水阀的混合水出口与注射用水出水管连通，注射用水出水管与三通换向阀的进水口连通，三通换向阀设置第一出水口和第二出水口，注射用水出水管上安装注水阀门，回流控制阀的进水口和回流口设置在回流控制阀的壳体侧壁上，进水口和回流口在壳体侧壁上高低交错设置，回流控制阀的出水口设置在壳体靠近进水口的一端，回流控制阀的壳体内安装活塞，活塞内设置负压腔，活塞侧壁开设吸液口，吸液口与负压腔连通，活塞靠近出水口的一端设置密封体，活塞另一端开设出液口，出液口与负压腔连通，负压腔内设置转子，转子通过转子支架与活塞连接，转子侧壁周圈设置轴流叶片，转子支架顶部安装密封盖，密封盖内安装电池和无线收发器，电池和无线收发器均通过电路与转子连接，密封盖与动力缸的活塞杆端部连接，活塞移动至出水口一端的极限位置时，密封体将出水口封闭，活塞侧壁的吸液口与回流控制阀的壳体侧壁的进水口连通，同时负压腔通过活塞顶部的出液口与回流控制阀的回流口连通，活塞移动至回流口一端的极限位置时，回流控制阀的进水口与出水口连通，同时活塞侧壁将回流口封闭。
所述密封体是锥形密封块，出水口与壳体的连接处周圈设置出水密封环，出水密封环内孔为截锥形孔，锥形密封块与出水密封环的截锥形孔相配合。回流口与壳体的连接处周圈设置环形凹槽，环形凹槽内安装回流密封环，回流密封环由弹性材料制成，回流密封环凸出于壳体的内侧壁，活塞顶部边缘设置环形斜面。
所述的一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的制备方法，步骤如下：
①取维生素D20.125g、果糖酸钙3.82g、二棕榈酰磷脂酰胆碱8g、二硬脂酰磷脂酰胆碱5g、胆固醇3g、聚乙二醇12g,注射用水1000毫升，备用；
②将恒温供水系统中的三通换向阀的第一出水口与反应釜连通，三通换向阀的第二出水口与均质机连通；
③取步骤①的果糖酸钙3.82g置入注射用水中溶解，注射用水的用量为步骤①的总用量的10%，溶解后为果糖酸钙溶液，备用；
④取步骤①的二棕榈酰磷脂酰胆碱8g、二硬脂酰磷脂酰胆碱5g、胆固醇3g和聚乙二醇12g置入反应釜中，将贮存的85℃-95℃注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱，使蓄水箱分别通过回流管道和高温水管道与恒温供水系统中的恒温混水阀相连，恒温混水阀的混合水出口与注射用水出水管连通，注射用水出水管与三通换向阀相连，使注射用水与反应釜连通，调节恒温供水系统中的恒温混水阀的出水温度为15℃，开启恒温供水阀门，将温度为15℃的注射用水置入反应釜中，注射用水的加入量为步骤①总用量的20%，反应30-50分钟；
⑤将步骤④反应后的物料置入均质机中，均质10分钟，取步骤①的维生素D20.125g、取步骤③中的果糖酸钙溶液置入均质机中，调节恒温供水系统中恒温混水阀的出水温度为25℃，注射用水的加入量为步骤①总用量的70%，注射用水的温度为25℃，均质20分钟，均质机的压力为26000psi、温度为25℃，用醋酸调pH值7，静止2小时，得到维生素D2和果糖酸钙注射剂的半成品；
⑥将半成品过滤，灌封，进行水浴二次灭菌，第一次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟,放置24小时后第二次灭菌,第二次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟，得到维生素D2与果糖酸钙注射剂。
本发明组合物将二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇及二硬脂酰磷脂酰胆碱在低温下制成含微囊结构的性状，微囊结构将维生素D2包裹，与果糖酸钙及注射用水在恒温下混合均质形成注射液，使本发明的组合物在2℃-30℃下的稳定性优良，在有效期内的储存不产生维生素D2含量的下降，有关物质无变化。本发明的制备方法进一步保证了产品质量，在加工过程中使有关物质含量降至最低，在有效期内增加了临床用药的安全性。
附图说明
图1是本发明所述恒温供水系统的结构示意图；图2是本发明所述回流控制阀的结构示意图，图中所示为活塞位于出水口一端的极限位置时的状态；图3是本发明所述回流控制阀的结构示意图，图中所示为活塞位于回流口一端的极限位置时的状态；图4是图2中I部放大结构示意图。
具体实施方式
本发明的一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物，包括维生素D2、果糖酸钙、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇及注射用水，维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：23-32、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：40-80、维生素D2与胆固醇的重量比为1：24-40、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：24-48、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：64-120，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：8-12毫升。
所述的一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的制备方法，步骤如下：
①按维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：23-32、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：40-80、维生素D2与胆固醇的重量比为1：24-40、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：24-48、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：64-120，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：8-12毫升，取料备用；
②将恒温供水系统中的三通换向阀的第一出水口与反应釜连通，三通换向阀的第二出水口与均质机连通；
③按步骤①的比例取果糖酸钙置入注射用水中溶解，注射用水的用量为步骤①比例的总用量的10%，溶解后为果糖酸钙溶液，备用；
④按步骤①的重量比将二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇置入反应釜中，将贮存的85℃-95℃注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱，使蓄水箱分别通过回流管道和高温水管道与恒温供水系统中的恒温混水阀相连，恒温混水阀的混合水出口与注射用水出水管连通，注射用水出水管与三通换向阀相连，使注射用水与反应釜连通，调节恒温供水系统中的恒温混水阀的出水温度为15℃，开启恒温供水阀门，将温度为15℃的注射用水置入反应釜中，注射用水的加入量为步骤①比例总用量的20%，反应30-50分钟；
⑤将步骤④反应后的物料置入均质机中，均质5-10分钟，按步骤①的比例取维生素D2、取步骤③中的果糖酸钙溶液置入均质机中，调节恒温供水系统中恒温混水阀的出水温度为25℃，注射用水的加入量为步骤①比例总用量的70%，注射用水的温度为25℃，均质10-40分钟，均质机的压力为26000psi、温度为25℃，用醋酸调pH值7-7.1，静止2-4小时，得到维生素D2和果糖酸钙注射剂的半成品；
⑥将半成品过滤，灌封，进行水浴二次灭菌，第一次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟,放置24小时后第二次灭菌,第二次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟，得到维生素D2与果糖酸钙注射剂。
步骤①中维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：23、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：40、维生素D2与胆固醇的重量比为1：24、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：24、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：64，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：8毫升。
步骤①中维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：32、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：80、维生素D2与胆固醇的重量比为1：40、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：48、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：120，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：12毫升。
本发明方法中使用的各物料无毒性，各物料的加工均在低温下反应，能使在零度以下贮存的物料在15℃下反应后避免产生有关物质。本发明方法能使注射用水精准控制在15℃、25℃，使有关物质降低至最低，进一步保证了本发明注射液的临床应用的安全性。
步骤④中的恒温供水系统有一个蓄水箱2，蓄水箱2内盛装85℃-95℃的注射用水，蓄水箱2底部两侧分别设置高温水管道8和回流管道6，回流管道6与管壳式换热器4管程入口端连接，管壳式换热器4管程出口端与回流控制阀1进水口12连通，管壳式换热器4管程出口处安装温度传感器5，回流控制阀1的回流口13与回流管道6连通，回流控制阀1的出水口14与第三管道7一端连通，第三管道7另一端与恒温混水阀9的冷水进口连通，高温水管道8一端与恒温混水阀9的热水进口连通，恒温混水阀9的混合水出口与注射用水出水管10连通，注射用水出水管10与三通换向阀34的进水口连通，三通换向阀34设置第一出水口35和第二出水口36，第一出水口35与反应釜连通，第二出水口36与均质机连通，注射用水出水管10上安装注水阀门33，回流控制阀1的进水口12和回流口13设置在回流控制阀1的壳体11侧壁上，进水口12和回流口13在壳体11侧壁上高低交错设置，回流控制阀1的出水口14设置在壳体11靠近进水口12的一端，回流控制阀1的壳体11内安装活塞15，活塞15内设置负压腔19，活塞15侧壁开设吸液口20，吸液口20与负压腔19连通，活塞15靠近出水口14的一端设置密封体16，活塞15另一端开设出液口22，出液口22与负压腔19连通，负压腔19内设置转子23，转子23通过转子支架21与活塞15连接，转子23侧壁周圈设置轴流叶片，转子支架21顶部安装密封盖25，密封盖25内安装电池26和无线收发器27，电池26和无线收发器27均通过电路与转子23连接，密封盖25与动力缸28的活塞杆端部连接，活塞15移动至出水口14一端的极限位置时，密封体16将出水口14封闭，活塞15侧壁的吸液口20与回流控制阀1的壳体11侧壁的进水口12连通，同时负压腔19通过活塞15顶部的出液口22与回流控制阀1的回流口13连通，活塞15移动至回流口13一端的极限位置时，回流控制阀1的进水口12与出水口14连通，同时活塞15侧壁将回流口13封闭。
本发明为了增强出水口14和回流口13处的密封强度，可采用下述结构：所述密封体16是锥形密封块，出水口14与壳体11的连接处周圈设置出水密封环17，出水密封环17内孔为截锥形孔，锥形密封块与出水密封环17的截锥形孔相配合。回流口13与壳体11的连接处周圈设置环形凹槽30，环形凹槽30内安装回流密封环31，回流密封环31由弹性材料制成，回流密封环31凸出于壳体11的内侧壁，活塞15顶部边缘设置环形斜面32。锥形密封块和内孔为截锥形的出水密封环17相配合具有较大的密封面积，凸出于壳体11的弹性回流密封环31在密封时受活塞15挤压变形，具有较高的密封压力，同时上述两处密封结构还具有老化或磨损后能够自动补偿、密封效果不受影响的特性，有利于延长设备的使用寿命。
本发明所述的恒温供水系统能够解决目前在对注射用水的温度进行调控时遇到的难题，对注射用水的温度实现精确控制，同时换热器与反应釜之间仅有回流控制阀1、恒温混水阀9和注水阀门33这三个体积较小的部件，仅需几十厘米管道就可安装。恒温供水系统使用时，蓄水箱2内的高温注射用水经第二管道6进入管壳式换热器4，与管壳式换热器4壳程内的冷源进行换热，降温后的注射用水流出管壳式换热器4时，温度传感器5实时监测注射用水的温度，如注射用水温度低于设定温度时，则活塞15在动力缸28的驱动下移动至回流口13一端的极限位置，回流控制阀1的进水口12与出水口14连通，回流口13封闭，温度低于设定温度的注射用水沿第三管道7进入恒温混水阀9，恒温混水阀9将通过第一管道8输送来的高温注射用水与低温注射用水混合，自动调配成15℃或28℃的注射用水输入注射用水出水管10，供反应釜制备药品使用；如温度传感器5测得的换热后注射用水温度高于设定温度时，则活塞15在动力缸28的驱动下移动至出水口14一端的极限位置，密封体16将出水口14封闭，进水口12通过吸液口20、负压腔19和出液口22与回流控制阀1的回流口13连通，此时回流口13和管壳式换热器4管程进口处的液体压力相同，负压腔19内的转子开始旋转，使负压腔19内产生轴向水流，带动管壳式换热器4流出的注射用水流回第二管道6中，经管壳式换热器4再次降温，再由温度传感器5测得的温度数据决定是否需要再次回流。上述结构能够对注射用水的温度实现精确控制。
本发明一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的组份有下述多种组合。
实施例1、维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的组份为：
维生素D20.125g、果糖酸钙3.82g、二棕榈酰磷脂酰胆碱8g、二硬脂酰磷脂酰胆碱5g、胆固醇3g、聚乙二醇12g,pH值7，注射用水定容至1000毫升。
实施例2、维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的组份为：
维生素D20.125g、果糖酸钙2.87g、二棕榈酰磷脂酰胆碱5g、二硬脂酰磷脂酰胆碱6g、胆固醇4g、聚乙二醇12g,pH值7.1，注射用水定容至1000毫升。
实施例3、维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的组份为：
维生素D20.125g、果糖酸钙4g、二棕榈酰磷脂酰胆碱10g、二硬脂酰磷脂酰胆碱3g、胆固醇3.5g、聚乙二醇15g,pH值7，注射用水定容至1000毫升。
实施例4、维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的组份为：
维生素D20.125g、果糖酸钙3.3g、二棕榈酰磷脂酰胆碱7g、二硬脂酰磷脂酰胆碱4g、胆固醇3g、聚乙二醇11g,pH值7.1，注射用水定容至1000毫升。
实施例5、维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的组份为：
维生素D20.125g、果糖酸钙3.72g、二棕榈酰磷脂酰胆碱6.5g、二硬脂酰磷脂酰胆碱5.5g、胆固醇5g、聚乙二醇12g,pH值7，注射用水定容至1000毫升。
实施例6、维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的组份为：
维生素D20.125g、果糖酸钙3.9g、二棕榈酰磷脂酰胆碱5.5g、二硬脂酰磷脂酰胆碱5.5g、胆固醇4g、聚乙二醇8g,pH值7.1，注射用水定容至1000毫升。
上述实施例制备方法的步骤如下：
①取维生素D20.125g、果糖酸钙3.82g、二棕榈酰磷脂酰胆碱8g、二硬脂酰磷脂酰胆碱5g、胆固醇3g、聚乙二醇12g,注射用水1000毫升，备用；
②将恒温供水系统中的三通换向阀的第一出水口与反应釜连通，三通换向阀的第二出水口与均质机连通；
③取步骤①的果糖酸钙3.82g置入注射用水中溶解，注射用水的用量为步骤①的总用量的10%，溶解后为果糖酸钙溶液，备用；
④取步骤①的二棕榈酰磷脂酰胆碱8g、二硬脂酰磷脂酰胆碱5g、胆固醇3g和聚乙二醇12g置入反应釜中，将贮存的85℃-95℃注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱，使蓄水箱分别通过回流管道和高温水管道与恒温供水系统中的恒温混水阀相连，恒温混水阀的混合水出口与注射用水出水管连通，注射用水出水管与三通换向阀相连，使注射用水与反应釜连通，调节恒温供水系统中的恒温混水阀的出水温度为15℃，开启恒温供水阀门，将温度为15℃的注射用水置入反应釜中，注射用水的加入量为步骤①总用量的20%，反应30-50分钟；
⑤将步骤④反应后的物料置入均质机中，均质10分钟，取步骤①的维生素D20.125g、取步骤③中的果糖酸钙溶液置入均质机中，调节恒温供水系统中恒温混水阀的出水温度为25℃，注射用水的加入量为步骤①总用量的70%，注射用水的温度为25℃，均质20分钟，均质机的压力为26000psi、温度为25℃，用醋酸调pH值7，静止2小时，得到维生素D2和果糖酸钙注射剂的半成品；
⑥将半成品过滤，灌封，进行水浴二次灭菌，第一次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟,放置24小时后第二次灭菌,第二次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟，得到维生素D2与果糖酸钙注射剂。
上述制备方法中步骤①按各实施例的组分备料。
实验结果如下：
维生素D2和果糖酸钙注射剂分别在2℃、10℃、28℃、35℃下保存12个月与市售产品对比的稳定性实验数据趋势分析：
稳定性实验表明，本发明的注射液在2℃-35℃下储存稳定性好，有关物质未发生变化，临床应用的安全性高，并具有储存及使用方便的优点。图中18是截锥形密封孔，24是轴流叶片，29是限位环。
Claims (3)
1.一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
①按维生素D2与果糖酸钙的重量比为1：23-32、维生素D2与二棕榈酰磷脂酰胆碱的重量比为1：40-80、维生素D2与胆固醇的重量比为1：24-40、维生素D2与二硬脂酰磷脂酰胆碱的重量比为1：24-48、维生素D2与聚乙二醇的重量比为1：64-120，维生素D2与注射用水的重量体积比为1毫克：8-12毫升，取料备用；
②将恒温供水系统中的三通换向阀的第一出水口与反应釜连通，三通换向阀的第二出水口与均质机连通；
③按步骤①的比例取果糖酸钙置入注射用水中溶解，注射用水的用量为步骤①比例的总用量的10%，溶解后为果糖酸钙溶液，备用；
④按步骤①的重量比将二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇置入反应釜中，将贮存的85℃-95℃注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱，使蓄水箱分别通过回流管道和高温水管道与恒温供水系统中的恒温混水阀相连，恒温混水阀的混合水出口与注射用水出水管连通，注射用水出水管与三通换向阀相连，使注射用水与反应釜连通，调节恒温供水系统中的恒温混水阀的出水温度为15℃，开启恒温供水阀门，将温度为15℃的注射用水置入反应釜中，注射用水的加入量为步骤①比例总用量的20%，反应30-50分钟；
⑤将步骤④反应后的物料置入均质机中，均质5-10分钟，按步骤①的比例取维生素D2、取步骤③中的果糖酸钙溶液置入均质机中，调节恒温供水系统中恒温混水阀的出水温度为25℃，注射用水的加入量为步骤①比例总用量的70%，注射用水的温度为25℃，均质10-40分钟，均质机的压力为26000psi、温度为25℃，用醋酸调pH值7-7.1，静止2-4小时，得到维生素D2和果糖酸钙注射剂的半成品；
⑥将半成品过滤，灌封，进行水浴二次灭菌，第一次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟,放置24小时后第二次灭菌,第二次灭菌温度为80℃,灭菌60分钟，得到维生素D2与果糖酸钙注射剂；
步骤②所述的恒温供水系统有一个蓄水箱（2），蓄水箱（2）内盛装85℃-95℃的注射用水，蓄水箱（2）底部两侧分别设置高温水管道（8）和回流管道（6），回流管道（6）与管壳式换热器（4）管程入口端连接，管壳式换热器（4）管程出口端与回流控制阀（1）进水口（12）连通，管壳式换热器（4）管程出口处安装温度传感器（5），回流控制阀（1）的回流口（13）与回流管道（6）连通，回流控制阀（1）的出水口（14）与第三管道（7）一端连通，第三管道（7）另一端与恒温混水阀（9）的冷水进口连通，高温水管道（8）一端与恒温混水阀（9）的热水进口连通，恒温混水阀（9）的混合水出口与注射用水出水管（10）连通，注射用水出水管（10）与三通换向阀（34）的进水口连通，三通换向阀（34）设置第一出水口（35）和第二出水口（36），注射用水出水管（10）上安装注水阀门（33），回流控制阀（1）的进水口（12）和回流口（13）设置在回流控制阀（1）的壳体（11）侧壁上，进水口（12）和回流口（13）在壳体（11）侧壁上高低交错设置，回流控制阀（1）的出水口（14）设置在壳体（11）靠近进水口（12）的一端，回流控制阀（1）的壳体（11）内安装活塞（15），活塞（15）内设置负压腔（19），活塞（15）侧壁开设吸液口（20），吸液口（20）与负压腔（19）连通，活塞（15）靠近出水口（14）的一端设置密封体（16），活塞（15）另一端开设出液口（22），出液口（22）与负压腔（19）连通，负压腔（19）内设置转子（23），转子（23）通过转子支架（21）与活塞（15）连接，转子（23）侧壁周圈设置轴流叶片，转子支架（21）顶部安装密封盖（25），密封盖（25）内安装电池（26）和无线收发器（27），电池（26）和无线收发器（27）均通过电路与转子（23）连接，密封盖（25）与动力缸（28）的活塞杆端部连接，活塞（15）移动至出水口（14）一端的极限位置时，密封体（16）将出水口（14）封闭，活塞（15）侧壁的吸液口（20）与回流控制阀（1）的壳体（11）侧壁的进水口（12）连通，同时负压腔（19）通过活塞（15）顶部的出液口（22）与回流控制阀（1）的回流口（13）连通，活塞（15）移动至回流口（13）一端的极限位置时，回流控制阀（1）的进水口（12）与出水口（14）连通，同时活塞（15）侧壁将回流口（13）封闭。
2.根据权利要求1所述的一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的制备方法，其特征在于：所述密封体（16）是锥形密封块，出水口（14）与壳体（11）的连接处周圈设置出水密封环（17），出水密封环（17）内孔为截锥形孔，锥形密封块与出水密封环（17）的截锥形孔相配合。
3.根据权利要求1所述的一种维生素D2和果糖酸钙注射剂组合物的制备方法，其特征在于：回流口（13）与壳体（11）的连接处周圈设置环形凹槽（30），环形凹槽（30）内安装回流密封环（31），回流密封环（31）由弹性材料制成，回流密封环（31）凸出于壳体（11）的内侧壁，活塞（15）顶部边缘设置环形斜面（32）。
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