CN104971074A - 多种微量元素组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物化学领域，具体为一种多种微量元素组合物，含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，和医学上可接受的辅料，并适用于注射剂的形式，组合物中铬微量元素不高于0.02μmol，优选不含铬微量元素。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，具体为多种微量元素组合物及其制备方法，组合物在预防和治疗微量元素相关缺乏症中的应用。
背景技术
微量元素是机体必需的微量营养素，对人体细胞内的新陈代谢起着十分重要的作用，在体内成为某些酶、激素等物质的组成部分，部分激素还与某些疾病相关，因此，缺乏微量元素将会引起生理功能及组织结构异常，影响人体正常的生理机能，使人健康状况下降甚至引起疾病。
微量元素人体无法自身合成，需要每天补充，一般情况下，可通过膳食进行微量元素的补充。不同食物中含有的微量元素种类和含量不同，如铁、锌、钴、铬、钼、硒主要存在于动物性食物中，碘和氟主要通过含碘盐(摄入碘)、饮水和饮食摄入，而铜、锰则主要存在于干果中、粗粮中。在一些特殊生理和病理条件下，如妊娠妇女，或在分解代谢过度(如手术、重大创伤、烧伤)、供给不足或异常丢失或吸收不佳(如短肠疾病或Crohn病)的情况下，会出现需求增加，为保障人体的正常生理机能，一般需要使用微量元素制剂进行补充。
对于全静脉营养患者，尤其是那些长期接受静脉营养的患者而言，多种微量元素在营养支持中是必须的，在上述病理情况下，如果饮食中不摄入或摄入不足会影响组织再生或生化功能，而通过肠外供给微量元素可以逆转这种情况，并且，有研究表明，静脉营养时不供给微量元素(如锌、铜)，血液中这些元素的含量会出现进行性下降，并伴随出现一系列临床症状。
所以对于长期需要肠外营养的患者，尤其是那些消化吸收状况不好或无法经口进食的患者，补充适量的多种微量元素是必需的。通常情况下，当用于营养素耗尽或营养素损失增加的患者时，基本的选择是市售的多种微量元素肠外营养制剂，而很少用单一微量元素制剂分别去配制，除了市售的单一微量元素制剂较少之外，因为微量，临床配制的复杂，配制误差和配制过程的污染风险是主要原因，当然，含更多和不同种类微量元素及其药用盐的复方制剂，其在制备工艺、质量稳定性方面需要更多的考虑。目前主流的微量元素产品多为“复方”制剂，如北美市场上的Multitrace-4(含锌、铜、铬、锰微量元素)、Multitrace-5(含锌、铜、铬、锰、硒微量元素)，欧洲市场的Decan(含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素)、Additrace(含铁、锌、铜、锰、氟、碘、硒、钼、铬微量元素)、Tracutil(含铁、锌、铜、锰、氟、碘、硒、钼、铬微量元素)，以及中国市场上目前有多种微量元素注射液(II)，含有铁、锌、铜、锰、氟、碘、硒、钼、铬9种微量元素。
对于长期需要肠外营养的患者，虽然补充适量的微量元素是必需的，微量元素制剂通常按照说明书所述方法的标准剂量给予，但也有一些微量元素在长期肠外营养的患者中产生过度蓄积而引起毒性的情况，如铜、锰、铬的过度蓄积，另外，因为剂量的微量，在制药过程中，制药设施、直接接触药品的包装材料(如玻璃瓶)对药品的微量元素污染也不容忽视，进一步增加了部分微量元素在长期肠外营养支持的患者过度蓄积的风险，如何在满足一些营养代谢异常的患者需求和在安全性风险可控的平衡，即可以获得符合需求和足够的微量元素，以保证机体的有关生化反应能正常进行，又不易在长期的营养补充过程中产生过量蓄积，尤其针对肝肾功能异常的患者，并且，一些微量元素的过量蓄积，如锰、铜、铬元素，可引起肝肾功能异常，而肝肾功能异常后的代谢异常又进一步加剧了部分微量元素蓄积的程度风险。
除了部分微量元素在长期肠外营养过程中的过量蓄积的风险，部分微量元素也存在不足，如硒元素，所以，如何平衡微量元素临床用药的过量蓄积或不足的获益和风险，是一个急需解决的问题。
发明内容
上述背景技术中所述的现有的多种微量元素制剂临床中已经广泛使用，在短期肠外营养患者中的应用过度蓄积或不足的风险基本上是可控的，但在一些肝肾功能异常的患者中，上述商业制剂短期的肠外营养产生的过度蓄积风险不容忽视，而对于长期肠外营养的患者，这种风险进一步增加。
如“DECAN”说明书所述本药品的使用须以患者的临床和生化检查结果为依据，长期使用时应注意监测各微量元素缺乏或过量的有关症候，进行相应的药物调整，微量元素锰、铜等主要通过胆汁排出，铬通过肾脏代谢排除，所以对于有肾脏或肝脏功能障碍或患有良性胆汁郁积症的患者应注意调整给药剂量。
微量元素制剂因高渗透压及避免蓄积毒性，临床应用时均不能直接快速注射给药，均需稀释到如葡萄糖注射液、氯化钠注射液、复方氨基酸注射液等输液中静脉滴注，如上述“DECAN”说明书用法为“本品需要稀释后才能使用，静脉滴注给药，本品配药后必须注意其稀释液的渗透压应在正常范围内，比如用本品40ml配制稀释液时，必须加入至至少500ml浓度为5％～70％的葡萄糖液体中，日剂量80ml(2瓶)可以用于对微量元素需求大量增加的患者(如重度烧伤和重度外伤导致分解代谢严重过速的患者)”。多种微量元素注射液(II)说明书中为“成人推荐剂量为一日一支(10ml)，在配伍得到保证的前提下用本品10ml加入500ml复方氨基酸注射液或葡萄糖注射液中”。
而微量元素的临床应用稀释剂，如葡萄糖注射液、氯化钠注射液、复方氨基酸注射液等输液，经检测输液本身也具有一定量的微量元素，这些微量元素多为制药过程中的污染，如原料带入、制药机械带入、药品包装容器中杂元素的迁移等，虽然对于大多数元素而言，人体除正常需求外具有较高的耐受性，安全性较高，但对于某些元素，如铬，人体的需求量低并耐受性较差，尤其对于肝肾功能损害的患者而言，长期(如1-6个月)的应用将带来不良的影响，且现有注射剂的铬污染较高。
对市场上葡萄糖注射液等进行铜、锰、铬的检测，检测方法为：精密量取铬标准溶液(1000μg/ml)、铜标准溶液(1000μg/ml)6.0ml，锰标准溶液(1000μg/ml)置量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，作为标准贮备液；分别精密量取标准贮备液5ml、10ml、12.5ml、13.75ml、15ml分别置25ml量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得；精密量取待测样品，直接作为供试品溶液；分别取标准溶液和供试品溶液，以水作为空白对照溶液，用电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-OES)，分别在224.700nm、260.569nm、267.616nm波长处测定铜、锰、铬的吸光度(锰采用径向观测，其他采用轴向观测)，以标准溶液浓度与对应的分析线的响应值计算线性回归方程，供试品溶液中各元素的含量用线性回归方程计算，即得，结果如下表。
铜、锰、铬在一些市售注射液中含量
| 药品名称 | 批号 | 铜含量(μg/ml) | 锰(μg/ml) | 铬(μg/ml) |
| 5％葡萄糖注射液 | 130828405 | 0.002 | 0.004 | 0.015 |
| 5％葡萄糖注射液 | 1403061904 | 0.003 | 0.003 | 0.009 |
| 10％葡萄糖注射液 | 131013405 | 0.003 | 0.003 | 0.026 |
| 10％葡萄糖注射液 | 1402261909 | 0.004 | 0.005 | 0.011 |
| 0.9％氯化钠注射液 | 20131121 | 0.002 | 0.004 | 0.005 |
| 复方氨基酸注射液(20AA) | 130802 | 0.004 | 0.007 | 0.037 |
如上表所示，一个重症患者，如果一天需求微量元素制剂为2剂，保守总输液量为1000ml，则“意外”输入铬量为5-37μg/d，这对于一个肝肾功能损害并需要长期补充肠外营养的患者是不利的。
本发明提供了一种微量元素组合物，适用于注射剂的形式，该组合物具有更好的临床安全性，降低目前商业制剂临床使用尤其是对于肝肾功能异常的患者，以及对于需要长期接受肠外营养微量元素补充的患者，降低一些微量元素过度蓄积或不足的风险。
本发明提供的多种微量元素组合物，含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，和医学上可接受的辅料，并适用于注射剂的形式，所述组合物中铬微量元素不高于0.02μmol，各微量元素满足以下比例关系：
本发明的多种微量元素组合物，进一步优化为，述组合物中不含铬元素及其药用盐，各微量元素满足以下比例关系：
本发明所指的微量元素范围含义用铁微量元素说明，如17～20μmol，指铁微量元素范围在在所述范围间的任意值并含17μmol和20μmol。
所述含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，可以为：
铁元素的药用盐选自葡萄糖酸亚铁、L-门冬氨酸亚铁、DL-门冬氨酸亚铁、氯化铁、硫酸铁，锌元素的药用盐选自葡萄糖酸锌、L-门冬氨酸锌、DL-门冬氨酸锌、氯化锌、硫酸锌，铜元素的药用盐选自葡萄糖酸铜、L-门冬氨酸铜、DL-门冬氨酸铜、氯化铜、硫酸铜，锰元素的药用盐选自葡萄糖酸锰、L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰、氯化锰、硫酸锰，氟元素的药用盐选自氟化钠、氟化钾，钴元素的药用盐选自葡萄糖酸钴、L-门冬氨酸钴、DL-门冬氨酸钴、氯化钴、硫酸钴，碘元素的药用盐选自碘化钠、碘化钾，硒元素的药用盐选自亚硒酸钠、硒代氨基酸，钼元素的药用盐选自钼酸钠、七钼酸铵，铬元素的药用盐选自葡萄糖酸铬、L-门冬氨酸铬、DL-门冬氨酸铬、氯化铬、硫酸铬，上述微量元素的药用盐可以为无水物，或有水合物，优选为常温条件下稳定的固体存在形式。
为考虑组合物具有更好的人体耐用性和体内生物利用性，优选铁、锌、铜、锰、钴、铬微量元素的药用盐为有机酸盐。
所述含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，可以为：铁元素的药用盐为葡萄糖酸亚铁，锌元素的药用盐为葡萄糖酸锌，铜元素的药用盐为葡萄糖酸铜，锰元素的药用盐为葡萄糖酸锰，氟元素的药用盐为氟化钠，钴元素的药用盐为葡萄糖酸钴，碘元素的药用盐为碘化钠，硒元素的药用盐为亚硒酸钠，钼元素的药用盐为七钼酸铵，铬元素的药用盐为葡萄糖酸铬，该组合物水溶液的pH值优选为3.5～5.0，进一步优选pH值为4.0～4.5。
所述含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，可以为：铁元素药用盐为L-门冬氨酸亚铁、DL-门冬氨酸亚铁，锌元素药用盐为L-门冬氨酸锌、DL-门冬氨酸锌，铜元素药用盐为L-门冬氨酸铜、DL-门冬氨酸铜，锰元素药用盐为L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰，氟元素药用盐为氟化钠，钴元素药用盐为L-门冬氨酸钴、DL-门冬氨酸钴，碘元素药用盐为碘化钠，硒元素药用盐为亚硒酸钠，钼元素药用盐为七钼酸铵，铬元素药用盐为L-门冬氨酸铬、DL-门冬氨酸铬，该组合物水溶液的pH值优选为5.5～8.0，进一步优选pH值为6.0～7.5。
所述含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，可以为：铁元素药用盐为氯化铁，锌元素氯化锌，铜元素药用盐为氯化铜，锰元素药用盐为氯化锰，氟元素药用盐为氟化钠、氟化钾，钴元素药用盐为氯化钴，碘元素药用盐为碘化钠、碘化钾，硒元素药用盐为亚硒酸钠，钼元素药用盐为钼酸钠，铬元素药用盐为氯化铬，该组合物水溶液的pH值优选为2.0～4.0。
所述含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，可以为：铁元素药用盐为硫酸铁，锌元素药用盐为硫酸锌，铜元素药用盐为硫酸铜，锰元素药用盐为硫酸锰，氟元素药用盐为氟化钠，钴元素药用盐为硫酸钴，碘元素药用盐为碘化钠、碘化钾，硒元素药用盐为亚硒酸钠，钼元素药用盐为钼酸钠，铬元素药用盐为氯化铬、硫酸铬，该组合物水溶液的pH值优选为2.0～4.0。
本发明多种微量元素组合物的制备方法，包含以下步骤：溶解-pH调节-过滤-灌封或灌装-灭菌或冷冻干燥。
如水溶液制备方法为：取各微量元素，加注射用水使溶解，混匀，调节pH值，过滤，加水至试制量，灌封，灭菌，即得。
如冻干粉针制剂制备方法为：取各微量元素，加注射用水使溶解，混匀，调节pH值，过滤，加水至试制量，灌装，冷冻干燥，即得。
溶解步骤可以为多种微量元素混合一起加水溶解，混匀；也可以多种微量元素分别加水溶解后，再一起混匀的方法；或部分微量元素混合一起加水溶解，其余部分微量元素分别加水溶解，再使其一起混匀的方法；无论是多种微量元素一起加水溶解，还是部分加水溶解，其他部分分别加水溶解混合，或多种微量元素分别加水溶解，在加水量足够的情况下，溶解方法对组合物终产品质量无影响，加水量足够指能至少能达到微量元素良好溶解并溶液澄清的情况，一般情况下，因为“微量”，为保证组合物终产品的质量稳定和一致性，采用微量元素分别溶解，然后使各分别溶解的微量元素混合的方法为优选方法，溶解步骤的多种微量元素水溶液加注射用水量优选为设计组合物处方全量的70％以上，优选为80％以上，进一步优选为不低于90％。为利于溶解速度，溶解的注射用水温度可高于室温，如30℃～70℃注射用水。
pH调节步骤中，pH调节剂选自葡萄糖酸内酯、门冬氨酸、盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾等，pH调节剂的加入优选为其一定浓度的水溶液形式，如5％～20％的水溶液形式，如20％葡萄糖酸内酯溶液，10％氢氧化钠溶液，5％的氢氧化钾溶液。
针对多种微量元素多以葡萄糖酸盐形式的组合物，pH调节剂优选葡萄糖酸内酯；同样，针对多种微量元素多以门冬氨酸盐形式的组合物，pH调节剂优选门冬氨酸。
本发明的多种微量元素组合物的制备方法，优选在不高于500Lux照明环境下制备，进一步优选在不高于100Lux照明环境下制备，更优选在不高于75Lux照明环境下制备，更优选避光环境下制备，所述的照明环境指本发明的多种微量元素组合物(如溶解步骤的水溶液、混合后的中间体、成品水溶液或成品冻干制剂)所直接暴露的照明环境，制备所需要的光源可以为红光灯的散射光。
灭菌工艺和冷冻干燥工艺为公知技术，如灭菌工艺可以为121℃8分钟以上，或115℃20分钟以上。
本发明的多种微量元素组合物，在预防和治疗微量元素缺乏中的应用。
具体实施方式
以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
处方(以40ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每40ml) |
| 葡萄糖酸亚铁 | 铁 | 17.90μmol |
| 葡糖糖酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| 葡糖糖酸铜 | 铜 | 6.30μmol |
| 葡萄糖酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| 葡萄糖酸钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钠 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 1.013μmol |
| 四水合七钼酸铵 | 钼 | 0.261μmol |
| 氯化铬 | 铬 | 0.019μmol |
按上述处方1万倍量(400L)配制，在避光环境下操作：
(1)取氟化钠、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、碘化钠、葡萄糖酸钴、四水合七钼酸铵、亚硒酸钠、氯化铬分别用注射用水溶解，分别加入装有360L注射用水(50～70℃)的配液罐中，搅拌使混匀；
(2)用15％葡萄糖酸内酯水溶液调节pH至4.1～4.4，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至400L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶40ml灌装于玻璃输液瓶中，压胶塞，轧盖；
(4)121℃15分钟灭菌，即得。
实施例2
处方(以40ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每40ml) |
| 葡萄糖酸亚铁 | 铁 | 17.90μmol |
| 葡糖糖酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| 葡糖糖酸铜 | 铜 | 4.73μmol |
| 葡萄糖酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| 葡萄糖酸钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钠 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 1.265μmol |
| 四水合七钼酸铵 | 钼 | 0.261μmol |
按上述处方1万倍量(400L)配制，在避光环境下操作：
(1)取氟化钠、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、碘化钠、葡萄糖酸钴、四水合七钼酸铵、亚硒酸钠分别用注射用水溶解，分别加入装有360L注射用水(50～70℃)的配液罐中，搅拌使混匀；
(2)用20％葡萄糖酸内酯水溶液调节pH至4.1～4.4，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至400L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶40ml灌装于玻璃输液瓶中，压胶塞，轧盖；
(4)121℃20分钟灭菌，即得。
实施例3
处方(以6ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每6ml) |
| 葡萄糖酸亚铁 | 铁 | 17.90μmol |
| 葡糖糖酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| 葡糖糖酸铜 | 铜 | 6.30μmol |
| 葡萄糖酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| 葡萄糖酸钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钠 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 1.013μmol |
| 四水合七钼酸铵 | 钼 | 0.261μmol |
| 氯化铬 | 铬 | 0.019μmol |
| 甘露醇 | 辅料 | 58mg |
按处方1万倍量配制，在避光环境下操作：
(1)取氟化钠、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、碘化钠、葡萄糖酸钴、四水合七钼酸铵、亚硒酸钠、氯化铬分别用注射用水溶解，分别加入装有50L注射用水(50～70℃)的配液罐中，加入甘露醇，搅拌使溶解，混匀；
(2)用20％葡萄糖酸内酯水溶液调节pH至4.1～4.4，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至60L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶6ml灌装于玻璃西林瓶中，半加塞，于冷冻干燥机中冷冻干燥。
(4)冷冻干燥
将板温降温至-50℃以下，保持2～3小时，将冷凝器制冷至-50℃以下，开启真空泵，按程序使品温升高：
·将板温以1～2℃/小时速度升温至-25℃
·将板温以2～3度/小时速度升温至0℃
·将板温以1.5～4度/小时速度升温至40℃，待品温升至40℃，保温2～5小时
·真空压塞，进气出箱，轧盖，即得。
实施例4
处方(以6ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每6ml) |
| 葡萄糖酸亚铁 | 铁 | 17.90μmol |
| 葡糖糖酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| 葡糖糖酸铜 | 铜 | 4.73μmol |
| 葡萄糖酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| 葡萄糖酸钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钠 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 1.265μmol |
| 四水合七钼酸铵 | 钼 | 0.261μmol |
| 甘露醇 | 辅料 | 62mg |
按处方1万倍量配制，在避光环境下操作：
(1)取氟化钠、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰、碘化钠、葡萄糖酸钴、四水合七钼酸铵、亚硒酸钠分别用注射用水溶解，分别加入装有50L注射用水(60～70℃)的配液罐中，加入甘露醇，搅拌使溶解，混匀；
(2)用20％葡萄糖酸内酯水溶液调节pH至4.1～4.4，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至60L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶6ml灌装于玻璃西林瓶中，半加塞，于冷冻干燥机中冷冻干燥。
(4)冷冻干燥
将板温降温至-50℃以下，保持2～3小时，将冷凝器制冷至-50℃以下，开启真空泵，按程序使品温升高：
·将板温以1～2℃/小时速度升温至-25℃
·将板温以2～3度/小时速度升温至0℃
·将板温以1.5～4度/小时速度升温至40℃，待品温升至40℃，保温2～5小时
·真空压塞，进气出箱，轧盖，即得。
实施例5
处方(以20ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每20ml) |
| L-门冬氨酸亚铁 | 铁 | 17.90μmol |
| L-门冬氨酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| L-门冬氨酸铜 | 铜 | 6.30μmol |
| L-门冬氨酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| L-门冬氨酸钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钠 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 0.76μmol |
| 四水合七钼酸铵 | 钼 | 0.261μmol |
| L-门冬氨酸铬 | 铬 | 0.019μmol |
按上述处方1万倍量(200L)配制，在避光环境下操作：
(1)取各微量元素成分，分别用注射用水溶解，加入装有175L注射用水(60～70℃)的配液罐中，搅拌使混匀；
(2)用门冬氨酸水溶液和氢氧化钠溶液调节pH至6.0～7.5，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至200L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶20ml灌封于安瓿瓶中；
(4)121℃15分钟灭菌，即得。
实施例6
处方(以20ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每20ml) |
| L-门冬氨酸亚铁 | 铁 | 17.90μmol |
| L-门冬氨酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| L-门冬氨酸铜 | 铜 | 4.73μmol |
| L-门冬氨酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| L-门冬氨酸钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钠 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 1.265μmol |
| 四水合七钼酸铵 | 钼 | 0.261μmol |
按上述处方1万倍量(200L)配制，在避光环境下操作：
(1)取各微量元素成分，分别用注射用水溶解，加入装有175L注射用水(60～70℃)的配液罐中，搅拌使混匀；
(2)用门冬氨酸水溶液和氢氧化钠溶液调节pH至6.0～7.5，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至200L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶20ml灌封于安瓿瓶中；
(4)121℃20分钟灭菌，即得。
实施例7
处方(以20ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每20ml) |
| DL-门冬氨酸亚铁 | 铁 | 17.90μmol |
| DL-门冬氨酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| DL-门冬氨酸铜 | 铜 | 6.30μmol |
| DL-门冬氨酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| DL-门冬氨酸钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钠 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 0.76μmol |
| 四水合七钼酸铵 | 钼 | 0.261μmol |
| DL-门冬氨酸铬 | 铬 | 0.019μmol |
按上述处方1万倍量(200L)配制，在避光环境下操作：
(1)取各微量元素成分，分别用注射用水溶解，加入装有175L注射用水(60～70℃)的配液罐中，搅拌使混匀；
(2)用门冬氨酸水溶液和氢氧化钠溶液调节pH至6.0～7.5，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至200L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶20ml灌封于安瓿瓶中；
(4)121℃15分钟灭菌，即得。
实施例8
处方(以20ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每20ml) |
| DL-门冬氨酸亚铁 | 铁 | 17.90μmol |
| DL-门冬氨酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| DL-门冬氨酸铜 | 铜 | 4.73μmol |
| DL-门冬氨酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| DL-门冬氨酸钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钠 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 1.265μmol |
| 四水合七钼酸铵 | 钼 | 0.261μmol |
按上述处方1万倍量(200L)配制，在避光环境下操作：
(1)取各微量元素成分，分别用注射用水溶解，加入装有175L注射用水(60～70℃)的配液罐中，搅拌使混匀；
(2)用门冬氨酸水溶液和氢氧化钠溶液调节pH至6.0～7.5，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至200L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶20ml灌封于安瓿瓶中；
(4)121℃20分钟灭菌，即得。
实施例9
处方(以20ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每20ml) |
| 氯化铁 | 铁 | 17.90μmol |
| 氯化锌 | 锌 | 153.0μmol |
| 氯化铜 | 铜 | 6.30μmol |
| 氯化锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| 氯化钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钾 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 0.76μmol |
| 钼酸钠 | 钼 | 0.261μmol |
| 氯化铬 | 铬 | 0.019μmol |
按上述处方1万倍量(200L)配制，在避光环境下操作：
(1)取各微量元素成分，分别用注射用水溶解，加入装有175L注射用水(60～70℃)的配液罐中，搅拌使混匀；
(2)用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至2.1～2.5，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至200L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶20ml灌封于安瓿瓶中；
(4)121℃15分钟灭菌，即得。
实施例10
处方(以20ml计)
| 成分 | 有效元素 | 有效元素含量(每20ml) |
| 氯化铁 | 铁 | 17.90μmol |
| 硫酸锌 | 锌 | 153.0μmol |
| 硫酸铜 | 铜 | 4.73μmol |
| 硫酸锰 | 锰 | 1.0μmol |
| 氟化钠 | 氟 | 76.30μmol |
| 氯化钴 | 钴 | 0.025μmol |
| 碘化钾 | 碘 | 0.012μmol |
| 亚硒酸钠 | 硒 | 1.0μmol |
| 钼酸钠 | 钼 | 0.261μmol |
按上述处方1万倍量(200L)配制，在避光环境下操作：
(1)取各微量元素成分，分别用注射用水溶解，加入装有175L注射用水(60～70℃)的配液罐中，搅拌使混匀；
(2)用盐酸水溶液和氢氧化钠溶液调节pH至2.0～2.6，经0.45μm滤器过滤，加注射用水至200L，搅拌使混合均匀；
(3)药液通过串联的两个0.22μm孔径的滤器进行过滤，以每瓶20ml灌封于安瓿瓶中；
(4)121℃20分钟灭菌，即得。
Claims (18)
1.一种多种微量元素组合物，含铁、锌、铜、锰、氟、钴、碘、硒、钼、铬微量元素的药用盐，和医学上可接受的辅料，并适用于注射剂的形式，所述组合物中铬微量元素不高于0.02μmol，各微量元素满足以下比例关系：
2.根据权利要求1所述的多种微量元素组合物，所述组合物中不含铬元素及其药用盐，各微量元素满足以下比例关系：
3.根据权利要求1和2所述的多种微量元素组合物，其特征在于：
铁元素的药用盐选自葡萄糖酸亚铁、L-门冬氨酸亚铁、DL-门冬氨酸亚铁、氯化铁、硫酸铁；
锌元素的药用盐选自葡萄糖酸锌、L-门冬氨酸锌、DL-门冬氨酸锌、氯化锌、硫酸锌；
铜元素的药用盐选自葡萄糖酸铜、L-门冬氨酸铜、DL-门冬氨酸铜、氯化铜、硫酸铜；
锰元素的药用盐选自葡萄糖酸锰、L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰、氯化锰、硫酸锰；
氟元素的药用盐选自氟化钠、氟化钾；
钴元素的药用盐选自葡萄糖酸钴、L-门冬氨酸钴、DL-门冬氨酸钴、氯化钴、硫酸钴；
碘元素的药用盐选自碘化钠、碘化钾；
硒元素的药用盐选自亚硒酸钠、硒代氨基酸；
钼元素的药用盐选自钼酸钠、七钼酸铵；
铬元素的药用盐选自葡萄糖酸铬、L-门冬氨酸铬、DL-门冬氨酸铬、氯化铬、硫酸铬。
4.根据权利要求3所述的多种微量元素组合物，其特征在于：铁元素的药用盐为葡萄糖酸亚铁，锌元素的药用盐为葡萄糖酸锌，铜元素的药用盐为葡萄糖酸铜，锰元素的药用盐为葡萄糖酸锰，氟元素的药用盐为氟化钠，钴元素的药用盐为葡萄糖酸钴，碘元素的药用盐为碘化钠，硒元素的药用盐为亚硒酸钠，钼元素的药用盐为七钼酸铵，铬元素的药用盐为葡萄糖酸铬。
5.根据权利要求4所述的多种微量元素组合物，其特征在于：该组合物水溶液的pH值为3.5～5.0。
6.根据权利要求3所述的多种微量元素组合物，其特征在于：铁元素药用盐为L-门冬氨酸亚铁、DL-门冬氨酸亚铁，锌元素药用盐为L-门冬氨酸锌、DL-门冬氨酸锌，铜元素药用盐为L-门冬氨酸铜、DL-门冬氨酸铜，锰元素药用盐为L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰，氟元素药用盐为氟化钠，钴元素药用盐为L-门冬氨酸钴、DL-门冬氨酸钴，碘元素药用盐为碘化钠，硒元素药用盐为亚硒酸钠，钼元素药用盐为七钼酸铵，铬元素药用盐为L-门冬氨酸铬、DL-门冬氨酸铬。
7.根据权利要求6所述的多种微量元素组合物，其特征在于：该组合物水溶液的pH值为5.5～8.0。
8.根据权利要求7所述的多种微量元素组合物，其特征在于：该组合物水溶液的pH值为6.0～7.5。
9.根据权利要求3所述的多种微量元素组合物，其特征在于：铁元素药用盐为氯化铁，锌元素氯化锌，铜元素药用盐为氯化铜，锰元素药用盐为氯化锰，氟元素药用盐为氟化钠、氟化钾，钴元素药用盐为氯化钴，碘元素药用盐为碘化钠、碘化钾，硒元素药用盐为亚硒酸钠，钼元素药用盐为钼酸钠，铬元素药用盐为氯化铬。
10.根据权利要求3所述的多种微量元素组合物，其特征在于：铁元素药用盐为硫酸铁，锌元素药用盐为硫酸锌，铜元素药用盐为硫酸铜，锰元素药用盐为硫酸锰，氟元素药用盐为氟化钠，钴元素药用盐为硫酸钴，碘元素药用盐为碘化钠、碘化钾，硒元素药用盐为亚硒酸钠，钼元素药用盐为钼酸钠，铬元素药用盐为氯化铬、硫酸铬。
11.根据权利要求9～10所述的多种微量元素组合物，其特征在于：该组合物水溶液的pH值为2.0～4.0。
12.根据权利要求1～11任意一项所述的多种微量元素组合物的制备方法，包含以下步骤：
取各微量元素，加注射用水使溶解，混匀，调节pH值，过滤，加水至试制量，灌封，灭菌，即得。
13.根据权利要求1～11任意一项所述的多种微量元素组合物的制备方法，包含以下步骤：取各微量元素，加注射用水使溶解，混匀，调节pH值，过滤，加水至试制量，灌装，冷冻干燥，即得。
14.根据权利要求12～13任意所述的多种微量元素组合物的制备方法，其特征在于：pH调节剂选自葡萄糖酸内酯、门冬氨酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾。
15.根据权利要求12～13任意所述的多种微量元素组合物的制备方法，其特征在于：在不高于500Lux照明环境下制备。
16.根据权利要求12～13任意所述的多种微量元素组合物的制备方法，其特征在于：在不高于100Lux照明环境下制备。
17.根据权利要求12～13任意所述的多种微量元素组合物的制备方法，其特征在于：在避光环境下制备。
18.根据权利要求1～17任意一项所述的多种微量元素组合物，在预防和治疗微量元素缺乏中的应用。
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