CN108653259A - 多种微量元素ⅳ的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供制备用于预防或治疗人与哺乳动物多种微量元素缺乏，如锌、锰、铜、铬缺乏及其综合症的多种微量元素注射液的药物中的应用，降低注射剂的不良反应，使得相应的药品在临床治疗过程中具有更好的安全性、治疗顺应性等。

Description

多种微量元素Ⅳ的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗锌、锰、铬、铜、硒缺乏及其综合症等的一种多种微量元素注射液药物组合物及其制备和用途。

背景技术

锌是生物体内不可缺少的微量元素，参与体内许多酶的合成，具有重要的生理调节功能。在组织呼吸中，锌对蛋白质的合成、红细胞膜和造血过程均有重要作用。锌能与硫醇结合，阻断硫醇与铁结合，抑制铁的催化氧化反应和形成自由基，锌也能抑制脂肪的过氧化作用，稳定细胞膜使之对自由基的攻击更具抵抗力，因此，锌不但对细胞生长而且对细胞的保护具有重要意义。

铬(Ⅲ)作为生命的一种必需微量元素具有多种生物化学功能，参与了糖类物质代谢、脂类物质代谢等过程，人体内缺铬可导致许多疾病的发生，铬可以作为葡萄糖耐受因子的组成成分，协助胰岛素发挥生理功能。

铜参与造血及铁的代谢，影响结缔组织(如皮肤、软骨等)的代谢、影响胶原和骨组织的形成，并且是一些含铜酶的组成成分。动物在缺铜情况下,机体内发生的各种病理生理变化与脂质过氧化作用关系密切。

微量元素锰是多种酶的组成成分，参与能量和脂肪代谢，促进骨骼的正常生长和发育，参与活化硫酸软骨素合成的酶系统，促进骨质的合成；在维持正常脑功能中必不可缺，与智能发展、思维、情感、行为均有一定关系。锰有预防贫血的作用，锰缺乏也会对健康造成不良影响，主要有以下几个方面：1、抑制骨骼的合成，时间长了就会造成软骨发育不良，骨化缓慢，长骨短，骨关节畸形，骨空增加，骨质硬度有所下降，韧性降低，骨质疏松，易于骨折。严重缺乏还会影响骨骼内磷酸酶活性，导致生长发育停滞。2、减慢细胞的代谢，加速人的衰老。3、引起神经衰弱综合症，影响智力发育。4、导致胰岛素合成和分泌的降低，影响糖代谢。

总地来说，微量元素对满足人体营养需要和维持人体生化反应正常进行，保持机体正常代谢及生理功能具有重要作用。当微量元素供应不足时，可使酶的活性降低或完全丧失，激素、蛋白质、维生素等的合成和代谢就会发生障碍，引起机体代谢失调，严重者可危及生命。30％的疾病直接是微量元素缺乏或不平衡所致。如缺锌可引起口、眼、肛门或外阴部红肿、丘疹、湿疹。又如铁是构成血红蛋白的主要成分之一，缺铁可引起缺铁性贫血。文献报道：机体内含铁、铜、锌总量减少，均可减弱免疫机制(抵抗疾病力量)，降低抗病能力，助长细菌感染，而且感染后的死亡率亦较高。微量元素在抗病、防癌、延年益寿等方面都还起着非常重要的作用。因此，长期以来，微量元素在临床上比较广泛的临床应用。

尽管如此，生物内微量元素过量也不行，微量元素过量易引起不同的疾病，包括内分泌紊乱、神经系统疾病、心血管疾病、甚至引起肿瘤，不同的病情的患者需要不同配比的微量元素，有的需要的种类多，有的需要的种类少，有的需要的量多，有的需要的量少，多一种或少一种存在本质的差别或说在治疗给药中存在本质的差别，过多输入体内引起毒性反应，这使得微量元素制剂组方不得不多样化。由于微量元素参与酶的组成等，生物体的多样性，机体对外来微量元素的非常敏感，多样化和机体的敏感也带来组方和制剂等上的多种问题(段玉梅，必需微量金属元素在人体中的作用及毒性，生物学通报,2004,39(6):25-26)。

然而，多种微量元素注射液(Neotrace-4)用于微量元素的补充和一些疾病的治疗，但却存在诸多不足，上述多种微量元素注射液维持很低的酸度下和采用大量硫酸锌为主药等，该药物在临床使用中存在血管刺激性过强等严重不良反应、毒性过大、以及患者顺应性较差的情况和其它潜在的安全性因素。现有技术多种微量元素注射液(Neotrace-4)中的组份硫酸锌具有较强腐蚀性，皮肤和粘膜刺激性，长期蒸气接触时发生变应性皮炎。尽管人体生理pH一般达到7.4左右，但现有技术中制剂中的pH值用硫酸调节维持在很低水平，一般pH值为2.5之间以防止注射剂出现质量问题，较强酸性在不同静脉给药的药物配制和临床静脉输液中带来一定程度的安全性隐患和一些不良反应，包括血管刺激性或静脉炎、局部坏死、患者耐受性差或临床意外等，特别是一旦注射液在配制过程中或输液过程中出现微粒，在患者输液过程中易出现意外的致命的危险，，这些微粒可能为肉眼在背景不足的情况下视而不见，但这些却被长期忽视。

现有技术的多种微量元素注射液(Neotrace-4)也还存在在某些情况下并不适于酸中毒及肾功能不全等的患者的情况，在事先未知或难以知道的情况下临床用药可能带来不良后果；【参考文献：文献1、尹培达，远端肾小管性酸中毒的发病机理，国外医学(内科学分册),1982年12期；文献2、周雷，等，12例肾小管酸中毒患者误诊原因分析与护理，中国实用护理杂志，2005年17期；】。

因此，有必要对上述药品标准的多种微量元素注射液进行改革创新，减少药物不良反应，减少潜在安全隐患，提高临床用药的安全性和顺应性和临床处置效果等。

发明内容

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗锌、锰、铜、铬缺乏及其综合症等的一种多种微量元素Ⅳ注射液药物组合物及其制备和用途。

本发明的供注射用的多种微量元素Ⅳ的药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含锌(Zn)1.35～1.65mg、铜(Cu)0.09～0.11mg、锰(Mn)22.5～27.5μg、铬(Cr)0.765～0.935μg；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.05～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；上述一个剂量单位或单位体积可以是1ml或2ml或2.5ml或3ml或5ml或10ml或15ml或20ml或40ml或50ml或100ml等；

上述微量元素的存在形式可以是其原子与其它原子结合后再与酸、碱结合成相应的药用盐、或其离子或与酸、碱结合成相应的药用盐；其中，锌或锌盐选自葡萄糖酸锌、乳糖酸锌、柠檬酸锌,乳酸锌或L-乳酸锌，醋酸锌、D-或L-或DL-门冬氨酸锌、甘氨酸锌、谷氨酸锌或它们的异构体或它们的水合物、或锌离子药学上可接受的盐或它们的异构体中的一种或多种；

铜或铜盐选自氯化铜、硫酸铜、葡萄糖酸铜、乳糖酸铜、柠檬酸铜、乳酸铜或L-乳酸铜、醋酸铜、D-或L-或DL-门冬氨酸铜、甘氨酸铜、谷氨酸铜或它们的异构体或它们的水合物或二价铜离子药学上可接受的盐或它们的手性异构体中的一种或多种；

锰或锰盐选自氯化锰、硫酸锰、葡萄糖酸锰、乳糖酸锰、柠檬酸锰、乳酸锰或L-乳酸锰、醋酸锰、D-或L-或DL-门冬氨酸锰、甘氨酸锰、谷氨酸锰或它们的异构体或它们的水合物或二价锰离子药学上可接受的盐或它们的手性异构体中的一种或多种；

铬或铬盐选自氯化铬、硫酸铬、葡萄糖酸铬[(C6H11O7)₃Cr]、柠檬酸铬、D-或L-或DL-门冬氨酸铬、乳酸铬、醋酸铬、甘氨酸铬、谷氨酸铬或它们的异构体或它们水合物或三价铬离子药学上可接受的盐中的一种或多种。

进一步说，本发明的供注射用的多种微量元素的药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含锌(Zn)1.35～1.65mg、铜(Cu)0.09～0.11mg、锰(Mn)22.5～27.5μg、铬(Cr)0.765～0.935μg；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.05～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；上述一个剂量单位或单位体积可以是1ml或2ml或3ml或5ml或10ml或20ml或40ml或50ml或100ml等；

其中，锌或锌盐选自葡萄糖酸锌、乳糖酸锌、柠檬酸锌,乳酸锌或L-乳酸锌，醋酸锌、D-或L-或DL-门冬氨酸锌、甘氨酸锌、谷氨酸锌或它们的异构体或它们的水合物、或锌离子药学上可接受的盐或它们的手性异构体中的一种或多种；

铜或铜盐选自氯化铜、硫酸铜、葡萄糖酸铜、乳糖酸铜、柠檬酸铜、乳酸铜或L-乳酸铜、醋酸铜、D-或L-或DL-门冬氨酸铜、甘氨酸铜、谷氨酸铜或它们的异构体或它们的水合物或二价铜离子药学上可接受的盐或它们的手性异构体中的一种或多种；

锰或锰盐选自氯化锰、硫酸锰、葡萄糖酸锰、乳糖酸锰、柠檬酸锰、乳酸锰或L-乳酸锰、醋酸锰、D-或L-或DL-门冬氨酸锰、甘氨酸锰、谷氨酸锰或它们的异构体或它们的水合物或二价锰离子药学上可接受的盐或它们的手性异构体中的一种或多种；

铬选自氯化铬、硫酸铬、葡萄糖酸铬[(C6H11O7)₃Cr]、柠檬酸铬、L-或D-或DL-门冬氨酸铬或它们的水合物、乳酸铬、醋酸铬、甘氨酸铬、谷氨酸铬或它们的异构体或它们水合物、或三价铬离子药学上可接受的盐或它们的手性异构体中的一种或多种；

药学上可接受的辅料或赋形剂除注射用水之外，还可选自但不限于药学可接受的酰胺类化合物(譬如烟酰胺、异烟酰胺、乙酰胺、尿素、硫脲等)、药学可接受的胺类化合物(譬如乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺、氨基胍、羟乙基茶碱)、氨基酸或其药用盐，譬如：D-或L-或DL-赖氨酸或醋酸赖氨酸或精氨酸或醋酸精氨酸或牛磺酸或甘氨酸或门冬氨酸或门冬氨酸钠、或D-或L-或DL-组氨酸或半胱氨酸或甲硫氨酸或其盐，药学可接受的有机酸或其盐，譬如L-抗坏血酸、柠檬酸、或柠檬酸钠、或乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠，药学可接受的醇类化合物，譬如山梨醇或甘露醇或乳糖醇或木糖醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇或赤藓糖醇包括其水合物或它们的药学上可接受的盐等或它们的手性异构体中的一种或多种，山梨醇包括无水山梨醇或山梨醇半水物或1水山梨醇或速溶山梨醇等中的一种或多种、药学上可接受的载体可以包含药学上可接受的螯合剂选自但不仅限于EDTA及EDTA盐、包括EDTA二钠、EDTA四钠或其水合物、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、N－二(2－羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种；药学上可接受的辅料也包括增溶剂(可包括表面活性剂在内)，增溶剂选自但不仅限于聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、吐温-80、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(维生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、聚乙二醇、聚乙二醇100-20000(聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等)、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、氨基酸或其药用盐、药学可接受的醇类、药学可接受的多元醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、氮酮、月桂氮革酮、环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物、酰胺类或尿素及衍生物、无机酸或无机酸盐、药学可接受的有机酸或有机酸盐、药学可接受的糖类或糖酸盐、药学可接受的胺类等或它们的手性异构体等或它们的药学上可接受的盐中的一种或多种；环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精等；本发明的药物组合物的制剂当以多剂量形式提供时用于防止产品污染的防腐剂或抑菌剂，选自但不仅限于药学上可接受的防腐剂或抑菌剂，如有机酸类抑菌剂、苯甲酸、山梨酸或其药用盐、脱氢乙酸钠、羟苯酯类化合物或尼泊金的酯类、尼泊金甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、三氯叔丁醇、季铵衍生物(度米芬、苯扎氯铵、苯扎溴铵、溴化十六烷基甲基铵、氯化十六烷基吡啶、苄乙铵等)，聚季铵盐(聚季铵盐-1，PQ-1,泊利氯铵)、药学上可接受的苯酚类化合物、邻苯基苯酚、氯甲酚、洗必泰等或它们的药学上可接受的盐等中的一种或几种。

上述均包含其手性异构体或其溶剂化合物或其水合物；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自但不限于0.0010～0.40g；或可以表达为：除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量可以为或选自0.0010～0.40g/ml。

进一步，本发明的多种微量元素的药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)1.35～1.65mg、铜(Cu)0.09～0.11mg、锰(Mn)22.5～27.5μg、铬(Cr)0.765～0.935μg；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.05～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；上述一个剂量单位或单位体积可以是1ml或2ml或3ml或5ml或10ml或20ml或40ml或50ml或100ml等；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)1.5mg、铜(Cu)0.1mg、锰(Mn)25μg、铬(Cr)0.85μg；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)3.0mg、铜(Cu)0.2mg、锰(Mn)50μg、铬(Cr)1.7μg；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)含锌(Zn)4.5mg、铜(Cu)0.3mg、锰(Mn)75μg、铬(Cr)2.55μg；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)6.0mg、铜(Cu)0.4mg、锰(Mn)100μg、铬(Cr)3.4μg；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)15.0mg、铜(Cu)1.0mg、锰(Mn)250μg、铬(Cr)8.5μg；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)30.0mg、铜(Cu)2mg、锰(Mn)500μg、铬(Cr)17μg；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)75.0mg、铜(Cu)5mg、锰(Mn)750μg、铬(Cr)42.5μg；

其中，锌或锌盐选自葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物、葡萄糖酸锌(II)二水合物、葡萄糖酸锌3水合物、乳糖酸锌或乳糖酸锌水合物、柠檬酸锌或柠檬酸三锌或其柠檬酸锌水合物柠檬酸锌二水合物、乳酸锌、L-乳酸锌3水合物、L-乳酸锌、L-乳酸锌3水合物、醋酸锌、醋酸锌2水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸锌、甘氨酸锌、谷氨酸锌等或它们的异构体或其水合物中的一种或几种；

铜或铜盐选自氯化铜、氯化铜2水合物、硫酸铜、一水硫酸铜、三水硫酸铜、五水硫酸铜、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸铜1水合物、葡萄糖酸铜2水合物(C₁₂H₂₂O₁₄Cu﹒2H₂O)、乳糖酸铜或乳糖酸铜水合物、柠檬酸铜或柠檬酸三铜或其柠檬酸铜2.5水合物、乳酸铜或L-乳酸铜、甘氨酸铜、谷氨酸铜或它们的异构体或其水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸铜等或它们的水合物、醋酸铜或其醋酸铜1水合物[(Ac)₂Cu﹒H₂O]中的一种或几种；

锰或锰盐选自氯化锰或其水合物[或氯化锰1水合物或氯化锰2水合物(MnCl₂·2H₂O)或氯化锰4水合物(MnCl₂·4H₂O)或氯化锰5水合物或氯化锰6水合物]、硫酸锰或、硫酸锰1水合物、葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰水合物、乳糖酸锰或乳糖酸锰水合物、柠檬酸锰或柠檬酸三锰或柠檬酸锰水合物、乳酸锰或L-乳酸锰或其水合物，醋酸锰或醋酸锰4水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸锰、甘氨酸锰、谷氨酸锰等或它们的异构体或其水合物中的一种或几种；

铬或铬盐选自氯化铬、氯化铬6水合物、硫酸铬、硫酸铬6水合物、葡萄糖酸铬或葡萄糖酸铬水合物、柠檬酸铬或柠檬酸铬水合物、乳酸铬或L-乳酸铬或其水合物、L-或D-或DL-门冬氨酸铬或它们的水合物(如L-门冬氨酸铬3水合物)、醋酸铬、甘氨酸铬、谷氨酸铬等或它们的异构体或其水合物的一种或多种；

药学上可接受的辅料或赋形剂除水外可以包含：药学可接受的酰胺类化合物(譬如烟酰胺、异烟酰胺、乙酰胺、尿素、硫脲等)、药学可接受的胺类化合物(譬如乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺、氨基胍、羟乙基茶碱)、手性或消旋的或D-或L-或消旋的氨基酸或其药用盐盐，如D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸或醋酸精氨酸、或门冬氨酸或门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、苯基甘氨酸、刀豆氨酸、副刀豆氨酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、高精氨酸、4-羟基高精氨酸、β-赖氨酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、2-甲基丝氨酸等，或海藻糖，或药学可接受的有机酸或其盐，或单元或多元羧酸或其药用盐，譬如苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、或柠檬酸钠、或乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、药学可接受的醇类化合物，譬如麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇等或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的手性异构体等中的一种或多种，山梨醇包括D-山梨糖醇、无水山梨醇或山梨醇半水物或1水山梨醇或速溶山梨醇等中的一种或多种，上述均包含其手性异构体；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量可以为或选自0.0010～0.40g/ml；

或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；上述一个剂量单位或单位体积可以是1ml或2ml或3ml或5ml或10ml或15ml或20ml或40ml或50ml或100ml等。

换一种方式，进一步说，对于本发明的多种微量元素的药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：

换一种方式，进一步说，对于本发明的多种微量元素Ⅳ的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：

葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物、葡萄糖酸锌二水合物或葡萄糖酸锌3水合物9.41-11.50mg(以葡萄糖酸锌无水物计重量)或醋酸锌或醋酸锌2水合物4.525-5.531mg(以醋酸锌计重量)或L-或D-或DL-门冬氨酸锌或L-或D-或DL-门冬氨酸锌水合物6.805-8.318mg(以门冬氨酸锌无水物计重量)，

葡萄糖酸铜或葡萄糖酸铜1水合物或葡萄糖酸铜2水合物0.6424-0.78516mg(以葡萄糖酸铜无水物计重量)或硫酸铜或五水硫酸铜0.3537-0.4323mg(以五水硫酸铜计重量)或D-或L-或DL-门冬氨酸铜或D-或L-或DL-门冬氨酸铜水合物0.464-0.569mg(以门冬氨酸铜无水物计重量)或醋酸铜1水合物0.282-0.346mg，

氯化锰或氯化锰2水合物或氯化锰4水合物0.051-0.064mg(以氯化锰计重量)或葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物0.18-0.224mg(以葡萄糖酸锰无水物计重量)或硫酸锰1水合物0.069-0.085mg或D-或L-或DL-门冬氨酸锰或D-或L-或DL-门冬氨酸锰水合物0.13-0.16mg(以门冬氨酸锰无水物计重量)，

氯化铬6水合物3.924-4.796μg或葡萄糖酸铬或葡萄糖酸铬水合物(以葡萄糖酸铬无水物计重量)9.8-11.48μg或D-或L-或DL-门冬氨酸铬3水合物3.7-4.53μg或柠檬酸铬或柠檬酸铬水合物9.12–11.15μg(重量以柠檬酸铬C18H15O21Cr计)；

或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量可以为或选自0.0010～0.40g/ml，较优选为0.010～0.30g/ml，更优选为0.010～0.20g/ml。

本发明的多种微量元素的药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比可以为：

葡萄糖酸锌3水合物11.6928429mg或11.692843mg11.69284mg或11.6928mg或11.693mg或11.69mg或11.7mg或葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌计重量)10.5mg或10.4546mg或10.455mg或10.45mg或10.5mg或L-或DL-门冬氨酸锌7.56149mg或D-或L-或DL-门冬氨酸锌水合物7.5615mg或7.562mg或7.56mg或7.6mg(以门冬氨酸锌计重量),葡萄糖酸铬10.432μg或10.43μg或10.4μg或氯化铬6水合物4.36μg或4.4μg或L-门冬氨酸铬3水合物4.118μg或4.12μg或柠檬酸铬(重量以柠檬酸铬C18H15O21Cr计)10.135μg或10.14μg或10.1μg,

葡萄糖酸铜2水合物0.771078mg或葡萄糖酸铜1水合物0.74250197mg或0.742502mg或0.7425mg或0.743mg或0.74mg或葡萄糖酸铜0.714146mg0.71415mg或0.7141mg或0.7142mg或0.714mg或0.71mg或0.72mg或五水硫酸铜0.393mg或0.39mg或D-或L-或DL-门冬氨酸铜或门冬氨酸铜或D-或L-或DL-门冬氨酸铜水合物0.516592mg或0.51659mg或0.5166mg或0.517mg或0.52mg(以门冬氨酸铜计重量),

氯化锰2水合物或氯化锰4水合物57.332μg或57.33μg或57.3μg(以氯化锰计重量)葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物202.85μg或202.9μg或203μg(以葡萄糖酸锰计重量)或硫酸锰1水合物77μg或L-或DL-门冬氨酸锰或D-或L-或DL-门冬氨酸锰水合物145.3938μg或145.394μg或145.39μg或145.4μg(以门冬氨酸锰计重量)；

在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；上述一个剂量单位或单位体积可以是1ml或2ml或3ml或5ml或10ml或20ml或40ml或50ml或100ml等；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自0.0010～0.040g，较优选为0.0030～0.030g，更优选为0.0040～0.025g；或可以表达为：除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量可以为或选自0.0010～0.40g/ml，较优选为0.010～0.30g/ml，更优选为0.010～0.20g/ml；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍。

本发明的多种微量元素的药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比可以为或较优选自：醋酸锌2水合物1.676624mg或1.67662mg或1.6766mg或1.677mg或1.68mg或1.7mg、葡萄糖酸铬10.432μg或10.43μg或10.4μg或氯化铬6水合物4.36μg或4.4μg或L-门冬氨酸铬3水合物4.118μg或4.12μg或柠檬酸铬(重量以柠檬酸铬C18H15O21Cr计)10.135μg或10.14μg或10.1μg、葡萄糖酸铜2水合物0.771078mg或葡萄糖酸铜1水合物0.742715mg或0.74272mg或0.7427mg或0.743mg或0.74mg或葡萄糖酸铜0.71377909mg或0.71377909mg或0.7137791mg或0.713779mg或0.71378mg或0.7138mg或0.714mg或0.71mg或五水硫酸铜0.393mg或0.39mg或D-或L-或DL-门冬氨酸铜或门冬氨酸铜或D-或L-或DL-门冬氨酸铜水合物0.516592mg或0.51659mg或0.5166mg或0.517mg或0.52mg(以门冬氨酸铜计重量)、氯化锰2水合物或氯化锰4水合物57.332μg或57.33μg或57.3μg(以氯化锰计重量)葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物202.85μg或202.9μg或203μg(以葡萄糖酸锰计重量)或硫酸锰1水合物77μg或L-或DL-门冬氨酸锰或D-或L-或DL-门冬氨酸锰水合物145.3938μg或145.394μg或145.39μg或145.4μg(以门冬氨酸锰计重量)；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；上述一个剂量单位或单位体积可以是1ml或2ml或2.5ml或3ml或5ml或10ml或15ml或20ml或40ml或50ml或100ml等。

进一步换一种方式说，对于本发明的多种微量元素的药物组合物注射液，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比可以为或较优选自：葡萄糖酸锌3水合物11.6946mg或11.695mg或11.7mg或葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌计重量)10.5mg或10.455mg或10.45mg或L-或DL-门冬氨酸锌7.56149mg或D-或L-或DL-门冬氨酸锌水合物7.5615mg或7.562mg或7.56mg或7.6mg(以门冬氨酸锌计重量)；葡萄糖酸铬10.432μg或10.43μg或10.4μg或氯化铬6水合物4.36μg或4.4μg或L-门冬氨酸铬3水合物4.118μg或4.12μg或柠檬酸铬(重量以柠檬酸铬C18H15O21Cr计)10.135μg或10.14μg或10.1μg；葡萄糖酸铜或葡萄糖酸铜1水合物或葡萄糖酸铜2水合物0.7138mg或0.714mg或0.71mg(以葡萄糖酸铜计重量)；葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物202.85μg或202.9μg或203μg(以葡萄糖酸锰计重量)或硫酸锰1水合物77μg或L-或DL-门冬氨酸锰或D-或L-或DL-门冬氨酸锰水合物145.3938μg或145.394μg或145.39μg或145.4μg(以门冬氨酸锰计重量)；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂制备成注射剂；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量可以为或选自0.0010～0.40g/ml，较优选为0.010～0.30g/ml，更优选为0.010～0.20g/ml；上述一个剂量单位或单位体积选自但不限于是1ml或2ml或2.5ml或3ml或5ml或10ml或20ml或40ml或50ml或100ml等；上述一个剂量单位或单位体积较优选1ml或2ml或3ml或5ml或10ml或20mll或50ml。

药学上可接受的辅料或赋形剂除水外可以较优选：D-或L-或DL-的赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、醋酸精氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、缬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、4-羟基高精氨酸、2，4-二氨基丁酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、海藻糖、尿素、硫脲、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇等或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的手性异构体等中的一种或多种，上述药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量可以为或选自0.0010～0.40g/ml，较优选为0.010～0.30g/ml，更优选为0.010～0.20g/ml。

需要指出的是，在制剂制备中的组合物中需要称取的主药组分的重量比一个单位剂量的组分的重量通常要大，其重量数据存在依据比例放大和或略省或等量替换的情况，在本发明中，可依据各组分本身的分子量或质量之间的计量关系，在小数点位数上或精确到不同小数点的位数上进行延伸，或依据四舍五入的规则进一步类推，譬如葡萄糖酸锌3水合物的11.6946mg或11.695mg或11.7mg mg之间，；葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物202.85μg或202.9μg或203μg(以葡萄糖酸锰计重量)之间，氯化铬6水合物4.36mg与4.4mg之间、葡萄糖酸铜1水合物7427.146mg与7427.15mg、7427.14mg、7427.1mg、7427mg之间的重量是相等效果或可相互等同替换的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍；其它或其它组分的可以此类推，本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或原则也与此相同。

换一组分说，多种微量元素的药物组合物，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为或较优选自：

葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物、葡萄糖酸锌2水合物或葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)10.45457mg或10.4546mg或10.455mg或10.46mg或10.5mg；氯化铬6水合物4.36μg或4.4μg；葡萄糖酸铜或葡萄糖酸铜1水合物或葡萄糖酸铜2水合物0.71377909mg或0.713779mg或0.71378mg或0.7138mg或0.714mg或0.71mg或0.715mg或0.72mg(以葡萄糖酸铜计重量)；葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物0.21926389mg或0.2192639mg或0.219264mg或0.21926mg或0.2193mg或0.219mg(以葡萄糖酸锰2水合物计重量)；在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.20～50倍；该组合物可与其它药学上可接受的辅料或赋形剂共同组成注射剂；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自0.0010～0.040g，较优选为0.0030～0.030g，更优选为0.0040～0.025g；或可以表达为：除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的以水为溶剂的注射剂中的含量可以为0.0010～0.40g/ml，较优选为0.010～0.30g/ml，更优选为0.010～0.20g/ml；药学上可接受的辅料或赋形剂除水外可以较优选：D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、醋酸精氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、缬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、4-羟基高精氨酸、2，4-二氨基丁酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、海藻糖、尿素、硫脲、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇等或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的手性异构体等中的一种或多种；上述一个剂量单位或单位体积可以是1ml或2ml或2.5ml或3ml或5ml或10ml或20ml或40ml或50ml或100ml等。

另外，本发明的多种微量元素的药物组合物也可表达为，1百或1千个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比可以为或较优选自：

葡萄糖酸锌水合物10.45457mg或10.4546mg或10.455mg或10.46mg或10.5mg(以葡萄糖酸锌无水物计)，氯化铬6水合物4.36mg，五水硫酸铜393mg或葡萄糖酸铜或葡萄糖酸铜1水合物或葡萄糖酸铜2水合物713.779mg或713.78mg或713.8mg或714mg(以葡萄糖酸铜计重量)，硫酸锰1水合物77mg或葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物202.849mg或202.85mg或202.8mg或202.9mg或203mg(以葡萄糖酸锰计重量)；

上述该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自0.0010～0.040g，较优选为0.0030～0.030g，更优选为0.0040～0.025g；或可以表达为：除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种为在一个单位剂量的以水为溶液的注射剂中的含量可以为或选自0.0010～0.40g/ml，较优选为0.010～0.30g/ml，更优选为0.010～0.20g/ml；

本发明的供注射用的多种微量元素的药物组合物，其中，锌或锌盐较优选自葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物、葡萄糖酸锌2水合物、葡萄糖酸锌3水合物、乳糖酸锌或乳糖酸锌水合物、柠檬酸锌或柠檬酸三锌或其柠檬酸锌水合物柠檬酸锌二水合物、乳酸锌、L-乳酸锌3水合物、醋酸锌2水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸锌、甘氨酸锌、D-或L-或DL-谷氨酸锌等或其水合物中的一种或几种；

铜或铜盐较优选自五水硫酸铜、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸铜1水合物、葡萄糖酸铜2水合物(C₁₂H₂₂O₁₄Cu﹒2H₂O)、乳糖酸铜或乳糖酸铜水合物、乳酸铜或L-乳酸铜或其水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸铜、醋酸铜或其醋酸铜1水合物[(Ac)₂Cu﹒H₂O]、甘氨酸铜、D-或L-或DL-谷氨酸铜等或它们的水合物中的一种或几种；

锰或锰盐较优选自硫酸锰、或硫酸锰1水合物、葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰水合物、乳糖酸锰或乳糖酸锰水合物、柠檬酸锰或柠檬酸三锰或柠檬酸锰水合物、乳酸锰或L-乳酸锰或其水合物，醋酸锰或醋酸锰4水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸锰等或其水合物或它们的手性异构体等中的一种或两种；

锰或锰盐更优选自葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰水合物、乳糖酸锰或乳糖酸锰水合物、柠檬酸锰或柠檬酸三锰或柠檬酸锰水合物、乳酸锰或L-乳酸锰或其水合物，醋酸锰或醋酸锰4水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸锰、甘氨酸锰、D-或L-或DL-谷氨酸锰等或其水合物或它们的手性异构体等中的一种或两种；

铬或铬盐较优选自氯化铬、氯化铬6水合物、葡萄糖酸铬或葡萄糖酸铬水合物、柠檬酸铬或柠檬酸铬水合物、乳酸铬或L-乳酸铬或其水合物、L-或D-或DL-门冬氨酸铬或它们的水合物(如L-门冬氨酸铬3水合物)、甘氨酸铬、D-或L-或DL-谷氨酸铬等或其水合物或它们的手性异构体等中的一种或多种；

药学上可接受的辅料或赋形剂除水外可优选自：D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、醋酸精氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、缬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、4-羟基高精氨酸、2，4-二氨基丁酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、海藻糖、尿素、硫脲、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇等或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的手性异构体等中的一种或多种。

本发明的多种微量元素注射液及其制备工艺：方法一、步骤1、将药学可接受的盐或其它辅料或赋形剂用适量的注射用水溶解，用适量的注射用水溶解或用药学上可接受的pH调节剂将其酸化；步骤2、将锌离子可接受的药用盐、锰离子药学上可接受的盐、铜离子药学上可接受的盐、铬离子药学上可接受的盐一一用适量的注射用水溶解或用适量的酸化的注射用水溶解；步骤3、将亚硒酸或其药用盐用适量的注射用水溶解；步骤4、将各步骤溶液充分混合均匀，然后用药学上可接受的pH调节剂调节pH值在3.8～6.0之间，较优选pH值在4.0～5.5之间，或超滤膜除去热源，或加活性炭，搅拌，放置5-40分钟，过滤脱碳，然后补水定容，精滤，检验，灌装，封口，或灭菌，包装，检验。其中，酸化的注射用水系用药学上可接受的pH调节剂将其酸化，其pH通常在3.1-6.0之间。

或方法二、步骤1、将药学可接受的盐或其它辅料或赋形剂用适量的注射用水溶解，用药学上可接受的pH调节剂将其酸化；步骤2、将锰离子药学上可接受的盐、铜离子药学上可接受的盐分别用适量的注射用水溶解或用适量的酸化的注射用水溶解；步骤3、将锌离子可接受的药用盐用适量的酸化的注射用水溶解；步骤4、将铬离子药学上可接受的盐用适量的注射用水溶解或用适量的酸化的注射用水溶解；步骤5、将步骤2的溶液分别和步骤1的溶液充分混合均匀；步骤6、将步骤3的溶液与步骤5的溶液混匀；步骤7、将步骤4的溶液与步骤5的溶液充分混匀，然后与步骤6的溶液混匀，然后用药学上可接受的pH调节剂调节溶液的pH值在3.8～6.0之间，优选pH值在4.0～5.5之间；步骤8、在溶液加适量活性炭，搅拌，放置5-40分钟，过滤脱碳，或微孔滤膜过滤，或采用截留相对分子质量为0.3万至30万的滤膜过滤，或上述过滤方法混合使用，优选采用截留相对分子质量4000～60000的超滤膜除去剩余热源，补水定容；0.20-0.45μm微孔滤膜或超滤等进行精滤，检验，或无菌灌装，封口，或灭菌，包装，检验。其中，酸化的注射用水系用药学上可接受的pH调节剂将其酸化，其pH通常在3.1-6.0之间。

上述各方法中的步骤可采用不同方式、在不违反药学原则的情况下交叉或交互替换使用。

本发明中的药物组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自0.0010～0.40g/ml，较优选为0.010～0.30g/ml，更优选为0.020～0.20g/ml；或可以表达为：除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的以水为溶液的注射剂中的含量可以为或选自0.0010～0.40g/ml，较优选为0.010～0.30g/ml，更优选为0.010～0.20g/ml。

对于发明中的药物组合物注射剂，其药学上接受的pH调节剂在本发明的每1000ml注射液可含有0.0001-200.00克或更多，所使用的pH调节剂以其有效成分或分子式来计算其重量或根据浓度或密度等数据来计算相应的体积或以摩尔浓度(M)或当量浓度(N)计算。所使用的pH调节剂以水溶液的形式在制备制剂的过程中加入到组合物的溶液中。当采用碱性溶液来调节pH值时(如氢氧化钠、柠檬酸三钠、葡萄糖酸钠等的一种或多种)，在调节过程中，或可用酸碱的混合溶液共同调节，再用另一种调节，也可一种过量后用药学上可接受的酸性溶液回调(譬如，醋酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸溶液)，以控制一个合适的pH值，反之亦然。

药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、氢氧化钠、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、N-甲基葡萄胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸或它们的药学上可接受的盐等中的一种或者几种。

本发明的药学组合物中可含有的药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐，氨基酸以及其药用盐；酒石酸、山梨酸或其药用盐、硝酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、N－二(2－羟乙基)甘氨酸、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、牛磺酸、氨基酸或其药学上可接受的盐等中的一种或者几种；上述物质的盐类均选择其药学上可接受的盐。

在本发明的药学组合物的注射剂中可含有药学上防腐剂或抑菌剂，如山梨酸或其药用盐、尼泊金甲酯、苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇、苄乙铵等中的一种或几种。

在本发明药物组合物的注射剂中，可以使用药学上可接受的等渗调节剂，药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、转化糖、右旋糖酐、乳酸钠、或乳糖酸钠、葡萄糖酸或葡萄糖酸钠等中的一种或几种。

注射剂制备中去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～1％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，较优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。

下面两个实验体现本发明针对性改进后的优点

一、本发明的药物组合物对小鼠扭体反应实验

1、试验目的

观察本发明的多种微量元素Ⅳ注射液药物组合物经腹腔给药后扭体反应的强弱，以考察不同组别的药物组合物的不良反应的程度。

2、受试动物：成年健康白色小鼠，雌雄各半，体重18-22g。

3、试验方法：小鼠扭体法

小鼠60只，雌雄各半，禁食(不禁水)12h，随机分为6组，分别为溶媒对照组，多种微量元素原标准药物组合物注射液对照组(表1，多种微量元素Ⅳ注射液，Neotrace-4)(参照实施例1法的程序制备)，实施例1组、实施例4组、实施例5组及实施例12组。给药方式为腹腔注射给药，给药剂量分别均为0.2ml，分别给予溶媒对照组0.2ml葡萄糖5％注射液，腹腔注射表1中的多种微量元素注射液对照组溶液(原处方对照组溶液pH值为3.0)0.2ml，其余各组腹腔注射实施例溶液0.2ml后，观察给药后15min内小鼠产生扭体反应发生的次数。

4、结果发现，溶媒对照组不产生扭体反应，而腹腔注射下表1中的多种微量元素Ⅳ注射液对照组产生扭体反应的次数分别约为实施例1的1.7倍、实施例4组的2.0倍、实施例5组的2.3倍、实施例12组的2.4倍或以上，结果表明，本发明的药物组合物的不良反应程度明显小于对照组的。

表1.多种微量元素Ⅳ药物组合物注射液对照组

二、本发明的药物组合物注射液与对照组溶液pH值稳定性实验

实验样品：对照组溶液：表1，多种微量元素注射液，Neotrace-4，按照表1中组分和小鼠扭体反应实验中提到的方法制备，然后，分别取20ml样品置于两个干净的西林瓶中，分别用1M的氢氧化钠溶液调节上述溶液的pH值约为4.0、4.3，然后密封、震荡混匀，避光静置存放12h，结果发现两个样品均存在肉眼明显可见的沉淀；

实验组溶液：分别取实施例5、实施例16法制备的样品20ml分别置于两个干净的西林瓶中，然后密封、震荡混匀，避光静置存放12h，发现并无沉淀产生，依然保持溶液状态。

进一步说，本发明提供了改进的或更有优点的多种微量元素注射液药物组合物，本发明同时还体现其它优点包括：1、去掉了腐蚀性强或毒性强的剂量大硫酸锌等，使得本发明的组合物的不良反应降低，与现有技术中剂量大的硫酸锌等的组合物相比能减少毒性反应的发生率，减少或降低静脉给药的刺激性及局部坏死发生，提高用药的安全性，有利于改善病人对药物的顺应性；2、优化去掉原组合物处方后，相对于原处方，有助于组合物注射剂酸度的整体提升，使得在与其它现在的或未来上市的药物在临床药物处置过程中混合配制注射液时，降低不同药物制剂之间的pH值差异，减少注射剂配液过程致命的异物或沉淀产生，有利于溶液配制后的稳定性和临床使用时的安全性与有效性以及患者的耐受性；3、对于已发生或易发生酸中毒的患者提供新的选择，或减少潜在的不良反应，提高临床临床安全性等。

本发明的多种微量元素注射液药物组合物，适用于制备用于提供预防或治疗锌、铬、锰、铜缺乏及其综合症等的多种微量元素注射液药物中的应用，使得产品在临床使用上更具有好的耐受性或新的适应人群或更好的针对性和更好的临床安全性等；更适用于酸中毒等的患者或儿童。

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。

药物组合物

本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。

本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。

在本发明的各实施例的制备工艺中，在实施例的处方已限定各组分的名称的情况下，为简化起见对于处方中各组分，可进行如下方式的简化称谓或省略性称呼，譬如，可以将处方中的葡萄糖酸锌3水合物简称为葡萄糖酸锌水合物或葡萄糖酸锌；或葡萄糖酸铜1水合物简称为葡萄糖酸铜水合物或葡萄糖酸铜；或氯化铬6水合物简称为氯化铬水合物或氯化铬；或硫酸锰1水合物简称为硫酸锰水合物或硫酸锰；L-门冬氨酸锰水合物简称为门冬氨酸锰水合物或L-门冬氨酸锰或门冬氨酸锰等，其它组分均依此类推。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

具体实施例

实施例1多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌水合物10454.6mg(以葡萄糖酸锌无水物计)

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的葡萄糖酸钠、山梨醇、牛磺酸、泛酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液将其酸化pH值至3.8；步骤2、将氯化铬6水合物、五水硫酸铜、硫酸锰1水合物分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的注射用水搅拌溶解，使溶液保持澄清并混和均匀；步骤3、葡萄糖酸锌水合物用酸化的适量的注射用水溶解，使溶液保持澄清；步骤4、将步骤3的溶液与步骤1的溶液混匀；步骤5、将步骤2的溶液和步骤4的溶液混合均匀；步骤6、用2M葡萄糖酸溶液和2M柠檬酸钠溶液调节pH值至3.8，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量8000-20000的超滤膜过滤，滤液按5ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。

取适量的上述样品避光置于30℃，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值为3.8。

实施例2多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物11694.6mg、氯化铬6水合物4.36mg、五水硫酸铜390mg、硫酸锰1水合物77mg、牛磺酸20g、葡萄糖酸钠10g、L-泛酸钠3g、2M葡萄糖酸溶液和2M乳酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的牛磺酸、葡萄糖酸钠、山梨醇、L-泛酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，将葡萄糖酸溶液酸化pH值至3.8；步骤2、将氯化铬6水合物、五水硫酸铜、硫酸锰1水合物分别用葡萄糖酸溶液酸化的适量的注射用水搅拌溶解，使溶液保持澄清；步骤3、葡萄糖酸锌3水合物用酸化新鲜适量的注射用水溶解；步骤4、将步骤3的溶液与步骤1的溶液混匀；步骤5、将步骤2的溶液依次和步骤4的溶液充分混合均匀然后用2M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液调节pH值至3.8，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜15min；然后，采用截留相对分子质量6000-20000的超滤膜过滤，滤液按10ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。

实施例3多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物11694.6mg、氯化铬6水合物4.36mg、葡萄糖酸铜1水合物742.5mg、硫酸锰1水合物77mg、牛磺酸30g、山梨醇20g、甘氨酸20g、葡萄糖酸钠12g、2M葡萄糖酸溶液和2M氢氧化钠溶液适量、5M氢氧化钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的牛磺酸、山梨醇、甘氨酸、葡萄糖酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液和氢氧化钠溶液共同调节溶液的pH值至3.9；步骤2、将氯化铬6水合物、葡萄糖酸铜1水合物、硫酸锰1水合物分别用葡萄糖酸溶液酸化的注射用水搅拌溶解(三种溶液pH值分别酸化至3.1、3.9、3.8)；步骤3、葡萄糖酸锌水合物用酸化新鲜适量的注射用水溶解；步骤4、将步骤3的溶液与步骤1的溶液混匀；步骤5、将步骤2的溶液依次和步骤4的溶液混合均匀，然后用2M葡萄糖酸溶液和2M氢氧化钠溶液调节pH值至3.9，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量8000-20000的超滤膜过滤，滤液分别按1ml/支、2ml/支和10ml/支灌封，将三种规格的注射剂分别于121℃15min灭菌，即得。取适量的上述样品避光置于30℃，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值为3.9。

实施例4多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌10455mg、氯化铬6水合物4.36mg、葡萄糖酸铜1水合物742.5mg、葡萄糖酸锰2水合物219.0mg、山梨醇20g、牛磺酸90g、葡萄糖酸钠10g、3M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠水溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、葡萄糖酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，将葡萄糖酸溶液酸化pH值至4.3；步骤2、将氯化铬6水合物、葡萄糖酸铜2水合物、葡萄糖酸锰2水合物、葡萄糖酸锌分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各溶液混合均匀，然后用3M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量8000-20000的超滤膜过滤，5ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。取适量的上述样品避光置于30℃，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值为4.5。

实施例5多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物11692.8mg、氯化铬6水合物4.36mg、葡萄糖酸铜1水合物742.5mg、葡萄糖酸锰2水合物219.0mg、山梨醇10g、牛磺酸60g、L-茶氨酸40g、海藻糖10g、2M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、牛磺酸、L-茶氨酸、海藻糖用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液酸化溶液的pH值至4.5；步骤2、葡萄糖酸锌3水合物、氯化铬6水合物、葡萄糖酸铜1水合物、葡萄糖酸锰2水合物分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各溶液充分混合均匀，然后用2M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量10000-20000的超滤膜过滤，可见异物和pH值检查后，10ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。取10支上述样品避光置于室温25℃左右，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值为4.5。

实施例6多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物11693mg、氯化铬6水合物4.36mg、葡萄糖酸铜1水合物743mg、葡萄糖酸锰2水合物219mg、山梨醇10g、甘氨酸50g、L-茶氨酸60g、葡萄糖酸钠5g、2M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、甘氨酸、L-茶氨酸、葡萄糖酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸溶液溶液共同调节溶液的pH值至4.5；步骤2、将葡萄糖酸锌3水合物、氯化铬6水合物、葡萄糖酸铜1水合物、葡萄糖酸锰2水合物分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各步骤溶液混匀，然后用2M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，用截留相对分子质量10000-30000的超滤膜过滤，经可见异物和pH值检查后，按10ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。取适量的上述样品避光置于30℃，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值为4.5。

实施例7多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物11692.8mg、氯化铬6水合物4.36mg、葡萄糖酸铜714.15mg、葡萄糖酸锰2水合物219mg、木糖醇10g、甘氨酸30g、葡萄糖酸钠10g、2M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的木糖醇、甘氨酸、葡萄糖酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液调节溶液的pH值至4.5；步骤2、将葡萄糖酸锌水合物、氯化铬水合物、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰水合物分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各步骤溶液混匀，然后用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.7，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，再经0.22μm微孔滤膜过滤，经可见异物和pH值检查后，按2ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。

实施例8多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物11692.8mg、葡萄糖酸铬水合物(以葡萄糖酸铬计重量)10.43mg、葡萄糖酸铜1水合物742.5mg、葡萄糖酸锰2水合物219mg、山梨醇20g、牛磺酸30g、L-门冬氨酸20g、吐温-80 2ml、4M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠适量、注射用水适量，加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、牛磺酸、L-门冬氨酸、吐温-80用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液将其酸化pH值至4.8；步骤2、将葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铬水合物、葡萄糖酸铜水合物、葡萄糖酸锰水合物分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各步骤溶液混匀，然后用4M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液调节pH值至5.2，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量5000-10000的超滤膜过滤，15ml/支灌封，即得。取适量的上述样品避光置于室温25℃左右，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值为5.2。

实施例9多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物116928mg、氯化铬6水合物43.6mg、L-门冬氨酸铜水合物5166mg(以门冬氨酸铜计重量)、葡萄糖酸锰2水合物2190mg、山梨醇100g、牛磺酸200g、甘氨酸100g、海藻糖20g、3M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的牛磺酸、甘氨酸、海藻糖和山梨醇用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液将其酸化pH值至4.5；步骤2、将葡萄糖酸锌、氯化铬、门冬氨酸铜、门冬氨酸锰分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各步骤溶液混匀，然后用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量5000-10000的超滤膜过滤，20ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。取适量的上述样品避光置于室温25℃左右，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值为4.5。

实施例10多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌104530mg、氯化铬6水合物43.6mg、葡萄糖酸铜1水合物7425mg、葡萄糖酸锰2水合物2190mg、山梨醇100g、甘氨酸200g、2M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液适量、1M氢氧化钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、甘氨酸用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液和氢氧化钠溶液溶液调节溶液的pH值至4.5；步骤2、将葡萄糖酸锌、氯化铬、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜适量的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各步骤溶液混匀，然后用3M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量5000-10000的超滤膜过滤，40ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。

实施例11多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌水合物(以葡萄糖酸锌无水物计)18818mg、氯化铬6水合物8.8mg、葡萄糖酸铜1水合物1486mg、硫酸锰1水合物154mg、山梨醇10g、牛磺酸80g、葡萄糖酸钠3g、2M葡萄糖酸溶液和1M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量1000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、牛磺酸、葡萄糖酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液酸化上述溶液pH值至4.4；步骤2、将葡萄糖酸锌、氯化铬、葡萄糖酸铜、硫酸锰分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜适量的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各步骤溶液混匀，然后用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.4，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量6000-20000的超滤膜过滤，按10ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。

实施例12多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物128640.6mg、氯化铬6水合物39.2mg、葡萄糖酸铜1水合物8169.8mg、谷氨酸锰847mg、山梨醇10g、甘氨酸50g、牛磺酸200g、L-茶氨酸80g、海藻糖20g、3M葡萄糖酸溶液和3M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、甘氨酸、牛磺酸、茶氨酸、海藻糖用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用葡萄糖酸溶液将溶液酸化pH值至4.4；步骤2、将氯化铬、葡萄糖酸铜、氯化锰分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜适量的注射用水搅拌溶解；步骤3、葡萄糖酸锌用酸化新鲜适量的注射用水溶解；步骤4、将各步骤溶液混匀，然后用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.4，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量5000-10000的超滤膜过滤，可见异物检查合格后，5ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。

实施例13多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物116928mg、氯化铬6水合物48mg、五水硫酸铜353.7mg、葡萄糖酸锰2028mg、山梨醇10g、牛磺酸30g、甘氨酸10g、葡萄糖酸钠10g、3M葡萄糖酸溶液适量、3M乳酸溶液和3M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、甘氨酸、牛磺酸用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，用3M葡萄糖酸溶液将溶液酸化pH值至4.0；步骤2、将氯化铬、五水硫酸铜、葡萄糖酸锰分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的适量注射用水搅拌溶解；步骤3、葡萄糖酸锌3水合物用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的适量注射用水溶解；步骤4、将各步骤溶液混匀，然后用乳酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.1，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量6000-20000的超滤膜过滤，分别按1ml/支、2ml/支、10ml/支、20ml/支灌封，分别按照同规格于121℃15min灭菌，即得。

实施例14多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：醋酸锌2水合物50279.1mg(重量以无水物计)、葡萄糖酸铬122.7mg(重量以无水物计)、葡萄糖酸铜7137.7mg、葡萄糖酸锰1973.4mg、山梨醇50g、甘氨酸800g、葡萄糖酸钠100g、3M葡萄糖酸溶液和1M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、甘氨酸、葡萄糖酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，将葡萄糖酸溶液酸化pH值至4.5；步骤2、将葡萄糖酸铬、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的注射用水搅拌溶解；步骤3、将醋酸锌2水合物用葡萄糖酸溶液酸化新鲜的适量注射用水溶解；步骤4、将各步骤溶液混匀，然后用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.7，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量10000-30000的超滤膜过滤，10ml/支灌封，121℃15min灭菌，即得。

实施例15多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物105252mg、氯化铬6水合物48mg、葡萄糖酸铜1水合物6684.4mg、葡萄糖酸锰2水合物2411.9mg、山梨醇80g、牛磺酸300g、瓜氨酸80g、3M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、牛磺酸、瓜氨酸用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，将葡萄糖酸溶液酸化pH值至4.0；步骤2、将葡萄糖酸锌3水合物、氯化铬、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锰分别用葡萄糖酸溶液酸化新鲜适量的注射用水搅拌溶解；步骤3、将各步骤溶液混匀，然后用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠溶液调节pH值至4.4，补加注射用水至全量，搅拌均匀并循环过滤0.22μm微孔滤膜20min；然后，采用截留相对分子质量8000-20000的超滤膜过滤，检验后按1ml/支、15ml/支灌封，包装，检验，即得。

实施例16多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物128641mg、氯化铬6水合物45mg、葡萄糖酸铜1水合物7222mg、葡萄糖酸锰2水合物2310mg、山梨醇80g、牛磺酸500g、3M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、牛磺酸用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，将葡萄糖酸溶液酸化pH值至4.5；步骤2、将葡萄糖酸锰、葡萄糖酸铜用适量的酸化的注射用水溶解；步骤3、将葡萄糖酸锌3水合物用适量的酸化的注射用水溶解；步骤4、将氯化铬分别用适量的酸化的注射用水溶解；步骤5、将各步骤溶液混匀，然后用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠调节pH值至4.5，补水定容；步骤6、将溶液用截留相对分子质量为5万至10万的滤膜过滤，再用截留相对分子质量8000～30000的超滤膜除热源，0.22μm微孔滤膜过滤，检验后按10ml/支灌封，封口，121℃15min灭菌，包装，检验，即得。取适量的上述样品避光置于30℃，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值为4.5。

实施例17多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：葡萄糖酸锌3水合物22223mg、葡萄糖酸铬水合物(以葡萄糖酸铬计重量)20.43mg、L-门冬氨酸铜水合物1016.6mg(以门冬氨酸铜计重量)、门冬氨酸锰水合物145.4mg(以门冬氨酸锰计重量)、山梨醇20g、甘氨酸40g、L-精氨酸10g、木糖醇50g、3M葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量2000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的山梨醇、甘氨酸、L-精氨酸、木糖醇用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，将葡萄糖酸溶液酸化pH值至4.8；步骤2、将门冬氨酸锰水合物、门冬氨酸铜用适量的注射用水溶解；步骤3、将葡萄糖酸锌3水合物用适量的注射用水溶解；步骤4、将葡萄糖酸铬用新鲜适量的注射用水溶解；步骤5、将步骤2的溶液依次分别和步骤1的溶液充分混合均匀；步骤6、将步骤3、步骤4的溶液混匀，然后与步骤5的溶液混匀，再用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠调节pH值至4.9，补水定容；步骤7、将溶液用用截留相对分子质量20000～40000的超滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤，检验后按1ml/支、5ml/支、10ml/支灌封，封口，分别于121℃15min灭菌，包装，即得。

实施例18多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方：L-门冬氨酸锌水合物75614.9mg(以门冬氨酸锌无水物计重量)、葡萄糖酸铬(以葡萄糖酸铬计重量)104.3mg、葡萄糖酸铜1水合物7427.15mg、葡萄糖酸锰2水合物2193mg、牛磺酸200g、乳糖醇10g、赤藓糖醇80g、甘氨酸300g、葡萄糖酸钠50g、海藻糖25g、2M葡萄糖酸溶液和2M葡萄糖酸钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的甘氨酸、乳糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖酸钠、海藻糖、用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，将葡萄糖酸溶液酸化pH值至4.5；步骤2、将葡萄糖酸锰2水合物、葡萄糖酸铜2水合物用适量的酸化的注射用水(pH＝4.6)溶解；步骤3、将L-门冬氨酸锌水合物用适量的酸化的注射用水溶解；步骤4、将葡萄糖酸铬用新鲜适量的注射用水溶解；步骤5、将步骤2的溶液依次分别和步骤1的溶液充分混合均匀；步骤6、将步骤3的溶液与步骤5的溶液混匀；步骤7、将步骤4的溶液与步骤6的溶液混匀，然后用葡萄糖酸溶液和葡萄糖酸钠调节pH值至5.1，补水定容；步骤8、将溶液用用截留相对分子质量10000～30000的超滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，按10ml/支灌封，封口，包装，检验，即得。

实施例19多种微量元素Ⅳ药物组合物注射剂的制备

处方葡萄糖酸锌104529.7mg、L-谷氨酸铬44.6mg(以谷氨酸铬无水物计)、醋酸铜一水合物3141.6mg、乳糖酸锰3141.6mg(以乳糖酸锰无水物计)、山梨醇60g、甘氨酸300g、葡萄糖酸钠50g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯5g、2M乳酸溶液和葡萄糖酸钠溶液适量、1M氢氧化钠溶液适量、注射用水适量，加注射用水至全量10000ml

制备工艺：按处方量称取或制备原辅料，步骤1、将处方量的甘氨酸、山梨醇、葡萄糖酸钠用适量新鲜的注射用水搅拌溶解，将乳酸溶液酸化pH值至4.5；步骤2、将乳糖酸锰、醋酸铜用适量的酸化的注射用水溶解，使保持澄清；步骤3、将葡萄糖酸锌用适量的酸化的注射用水溶解；步骤4、将谷氨酸铬用乳酸溶液化新鲜适量的注射用水溶解，使保持澄清；步骤5、将各步骤溶液混匀，然后用乳酸溶液溶液和葡萄糖酸钠调节pH值至5.2，补水定容；步骤6、将溶液用用截留相对分子质量10000～30000的超滤膜过滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤，检验后按10ml/支灌封，封口，121℃15min灭菌，包装，检验，即得。

实施例20、药物组合物血管注射刺激性试验

1、试验目的：观察动物在静脉滴注0.9％生理盐水、本发明的药物组合物注射液及对照药注射液后，产生的血管刺激反应情况。

2、试验材料：2.1.动物：成年健康新西兰大耳白雌性家兔，体重2.5～3.0kg。

2.2.受试物：本发明的药物组合物注射液及多种微量元素Ⅳ药物组合物注射液对照组，配制方法：分别取本发明的药物组合物各实施例(实施例6、实施例9、实施例18法制备)的注射液及多种微量元素Ⅳ药物组合物注射液对照组的注射液4ml加入到150ml的0.9％生理盐水中，混匀。

3、试验方法：雌性家兔5只，第1只未用任何药物，作空白平行对照观察；另外4只分别于右耳缘静脉滴注对照溶液(按照表1的组分配制的多种微量元素药物组合物注射液对照组[多种微量元素注射液(Neotrace-4)](参照实施例1法的程序制备，然后用生理盐水配制稀释)、以及分别由实施例6、实施例9、实施例18法制备，然后生理盐水配制稀释溶液；给药体积为20ml/kg，滴注速度为25～30滴/min；左耳缘静脉给予等容量生理盐水作对照，滴注速度与受试药相同。每天一次，连续滴注5天。滴注期间，每天肉眼定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第7天处死家兔，在双侧耳缘静脉近心端距注射部位1.0cm～1.5cm处取材，用甲醛固定，做常规组织切片，进行病理学检查。

4、试验结果

4.1.肉眼结果：

静脉滴注本实施例各组，给药的静脉较生理盐水对侧静脉轻度扩张，停药24h后，可见针刺处的渗血在静脉周围形成皮下硬结，给药侧与给静脉滴注生理盐水侧无明显差异，其它肉眼观察的结果与生理盐水侧无明显差异。

多种微量元素Ⅳ药物组合物注射液对照组在滴注过程中动物多次挣扎较剧烈，提示对照组对机体有一定的刺激性，能引起血管疼痛，并存在血管充血发红，血管内皮细胞轻度肿胀，周围组织水肿等炎症反应情况。

4.2.病理结果：

空白对照组：镜下见静脉血管腔完整，未见狭窄，其管壁未见炎性细胞浸润。

生理盐水侧：(左耳缘静脉，滴注生理盐水溶液)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。

本发明受试药物组：(右耳缘静脉，滴注本发明的药物组合物)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。

对照药物组(右耳缘静脉，滴注对照药物组溶液)镜下见静脉血管腔肿胀，管壁炎性细胞浸润明显。

5、试验结论

家兔耳缘静脉滴注本发明的本发明的药物组合物的稀释溶液5天后，注射部位无肉眼所见刺激性反应，而种微量元素组合物的对照组存在肉眼所见的刺激性反应。显微病理检查结果表明，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化，此结果与溶媒对照组一致；对照药物组则存在病理上的损伤。提示：本发明的药物组合物对血管无明显刺激性，而多种微量元素组合物的对照组则对血管有较明显的刺激性。

工业实用性等及其说明等：

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (9)

1.多种微量元素Ⅳ的药物组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含锌(Zn)1.35～1.65mg、铜(Cu)0.09～0.11mg、锰(Mn)22.5～27.5μg、铬(Cr)0.765～0.935μg；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；

其中，锌或锌盐选自葡萄糖酸锌、乳糖酸锌、柠檬酸锌,乳酸锌或L-乳酸锌，醋酸锌、门冬氨酸锌、甘氨酸锌、谷氨酸锌或其的水合物或其异构体、或锌离子药学上可接受的盐中的一种或多种；

铜或铜盐选自硫酸铜、葡萄糖酸铜、乳糖酸铜、柠檬酸铜、乳酸铜或L-乳酸铜、醋酸铜、D-或L-或DL-门冬氨酸铜、甘氨酸铜、谷氨酸铜或其异构体或其水合物或二价铜离子药学上可接受的盐中的一种或多种；

锰或锰盐选自硫酸锰、葡萄糖酸锰、乳糖酸锰、柠檬酸锰、乳酸锰或L-乳酸锰、醋酸锰、L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰、甘氨酸锰、谷氨酸锰或其的异构体或其水合物或二价锰离子药学上可接受的盐中的一种或多种；

铬或铬盐选自氯化铬、硫酸铬、葡萄糖酸铬、柠檬酸铬、乳酸铬、门冬氨酸铬、醋酸铬、甘氨酸铬、谷氨酸铬或其异构体或其水合物或三价铬离子药学上可接受的盐中的一种或多种。

2.多种微量元素Ⅳ的药物组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含锌(Zn)1.35～1.65mg、铜(Cu)0.09～0.11mg、锰(Mn)22.5～27.5μg、铬(Cr)0.765～0.935μg；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；

其中，锌或锌盐选自葡萄糖酸锌、乳糖酸锌、柠檬酸锌,乳酸锌或L-乳酸锌，醋酸锌、门冬氨酸锌、甘氨酸锌、谷氨酸锌或其异构体或其水合物、或锌离子药学上可接受的盐中的一种或多种；

铜或铜盐选自硫酸铜、葡萄糖酸铜、乳糖酸铜、柠檬酸铜、乳酸铜或L-乳酸铜、醋酸铜、D-或L-或DL-门冬氨酸铜、甘氨酸铜、谷氨酸铜或其异构体或其水合物或二价铜离子药学上可接受的盐中的一种或多种；

锰或锰盐选自硫酸锰、葡萄糖酸锰、乳糖酸锰、柠檬酸锰、乳酸锰或L-乳酸锰、醋酸锰、L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰、甘氨酸锰、谷氨酸锰或其异构体或其水合物或二价锰离子药学上可接受的盐中的一种或多种；

铬或铬盐选自氯化铬、硫酸铬、葡萄糖酸铬、柠檬酸铬、乳酸铬、门冬氨酸铬、醋酸铬、甘氨酸铬、谷氨酸铬或其异构体或其水合物或三价铬离子药学上可接受的盐中的一种或多种；

药学上可接受的辅料或赋形剂除注射用水之外，可包括药学可接受的酰胺类化合物、药学可接受的胺类化合物、氨基酸或其药用盐，譬如：D-或L-或DL-赖氨酸或醋酸赖氨酸或精氨酸或醋酸精氨酸或牛磺酸或甘氨酸或门冬氨酸或门冬氨酸钠、或D-或L-或DL-组氨酸或半胱氨酸或甲硫氨酸或其盐，药学可接受的有机酸或其盐，药学可接受的醇类化合物或其药学上可接受的盐等或其异构体或其溶剂化合物或其水合物中的一种或多种。

3.多种微量元素Ⅳ的药物组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含锌(Zn)1.35～1.65mg、铜(Cu)0.09～0.11mg、锰(Mn)22.5～27.5μg、铬(Cr)0.765～0.935μg；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；

其中，锌或锌盐选自葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物、葡萄糖酸锌(II)二水合物、葡萄糖酸锌3水合物、乳糖酸锌或乳糖酸锌水合物、柠檬酸锌或柠檬酸三锌或其柠檬酸锌水合物柠檬酸锌二水合物、乳酸锌、L-乳酸锌3水合物、L-乳酸锌、L-乳酸锌3水合物、醋酸锌、醋酸锌2水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸锌、甘氨酸锌、谷氨酸锌或其水合物中的一种或几种；

铜或铜盐选自硫酸铜、一水硫酸铜、三水硫酸铜、五水硫酸铜、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸铜1水合物、葡萄糖酸铜2水合物、乳糖酸铜或乳糖酸铜水合物、柠檬酸铜或柠檬酸三铜或其柠檬酸铜2.5水合物、乳酸铜或L-乳酸铜或其水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸铜或它们的水合物、醋酸铜或其醋酸铜1水合物、甘氨酸铜、谷氨酸铜中的一种或几种；

锰或锰盐选自硫酸锰或、硫酸锰1水合物、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锰水合物、乳糖酸锰、或乳糖酸锰水合物、柠檬酸锰或柠檬酸三锰或柠檬酸锰水合物、乳酸锰或L-乳酸锰或其水合物，醋酸锰或醋酸锰4水合物、L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰、甘氨酸锰、谷氨酸锰或其水合物中的一种或几种；

铬或铬盐选自氯化铬、氯化铬6水合物、硫酸铬、硫酸铬6水合物、葡萄糖酸铬或葡萄糖酸铬水合物、柠檬酸铬或柠檬酸铬水合物、乳酸铬或L-乳酸铬或其水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸铬或D-或L-或DL--门冬氨酸铬3水合物、醋酸铬、甘氨酸铬、谷氨酸铬或其水合物的一种或多种；

在上述组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂中，除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自0.0010～0.40g，较优选为0.010～0.30g，更优选为0.015～0.20g；

药学上可接受的辅料或赋形剂除注射用水之外，可包括药学可接受的酰胺类化合物、药学可接受的胺类化合物、氨基酸或其药用盐，譬如：D-或L-或DL-赖氨酸或醋酸赖氨酸或精氨酸或醋酸精氨酸或牛磺酸或甘氨酸或门冬氨酸或门冬氨酸钠、或D-或L-或DL-组氨酸或半胱氨酸或甲硫氨酸或其盐，药学可接受的有机酸或其盐，药学可接受的醇类化合物或其药学上可接受的盐等或它们的手性异构体或其溶剂化合物或其水合物中的一种或多种。

4.多种微量元素Ⅳ的药物组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：含锌(Zn)1.5mg、铜(Cu)0.1mg、锰(Mn)25μg、铬(Cr)0.85μg；或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)3.0mg、铜(Cu)0.2mg、锰(Mn)50μg、铬(Cr)1.7μg；；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)含锌(Zn)4.5mg、铜(Cu)0.3mg、锰(Mn)75μg、铬(Cr)2.55μg；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)6.0mg、铜(Cu)0.4mg、锰(Mn)100μg、铬(Cr)3.4μg；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)15.0mg、铜(Cu)1.0mg、锰(Mn)250μg、铬(Cr)8.5μg；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；

本发明的多种微量元素的药物组合物较优选，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比约为：含锌(Zn)30.0mg、铜(Cu)2mg、锰(Mn)500μg、铬(Cr)17μg；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；

其中，锌或锌盐选自葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物、葡萄糖酸锌(II)二水合物、葡萄糖酸锌3水合物、乳糖酸锌或乳糖酸锌水合物、柠檬酸锌或柠檬酸三锌或其柠檬酸锌水合物柠檬酸锌二水合物、乳酸锌、L-乳酸锌3水合物、L-乳酸锌、L-乳酸锌3水合物、醋酸锌、醋酸锌2水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸锌、甘氨酸锌、谷氨酸锌或其水合物中的一种或几种；

铜或铜盐选自硫酸铜、一水硫酸铜、三水硫酸铜、五水硫酸铜、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸铜1水合物、葡萄糖酸铜2水合物、乳糖酸铜或乳糖酸铜水合物、柠檬酸铜或柠檬酸三铜或其柠檬酸铜2.5水合物、乳酸铜或L-乳酸铜或其水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸铜或它们的水合物、醋酸铜或其醋酸铜1水合物、甘氨酸铜、谷氨酸铜中的一种或几种；

锰选自硫酸锰、或硫酸锰1水合物、葡萄糖酸锰、葡萄糖酸锰水合物、乳糖酸锰、或乳糖酸锰水合物、柠檬酸锰或柠檬酸三锰或柠檬酸锰水合物、乳酸锰或L-乳酸锰或其水合物，醋酸锰或醋酸锰4水合物、L-门冬氨酸锰、DL-门冬氨酸锰、甘氨酸锰、谷氨酸锰或其水合物中的一种或几种；

铬或铬盐选自氯化铬、氯化铬6水合物、硫酸铬、硫酸铬6水合物、葡萄糖酸铬或葡萄糖酸铬水合物、柠檬酸铬或柠檬酸铬水合物、乳酸铬或L-乳酸铬或其水合物、D-或L-或DL-门冬氨酸铬或D-或L-或DL--门冬氨酸铬3水合物、醋酸铬、甘氨酸铬、谷氨酸铬或其水合物的一种或多种；硒选自亚硒酸、亚硒酸钠、亚硒酸钠5水合物、亚硒酸氢钠或亚硒酸可接受的药用盐中的一种或几种；

在上述组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂中，除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自0.0010～0.40g，较优选为0.010～0.30g，更优选为0.020～0.20g；

药学上可接受的辅料或赋形剂除水外较优选：D-或L-或DL-的赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、醋酸精氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、缬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、4-羟基高精氨酸、2，4-二氨基丁酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、海藻糖、尿素、硫脲、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的手性异构体等中的一种或多种。

5.根据权利要求1-3所述的多种微量元素Ⅳ药物组合物，其特征在于：本发明的多种微量元素Ⅳ的药物组合物注射液，一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：

葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物、葡萄糖酸锌二水合物或葡萄糖酸锌3水合物9.41-11.50mg(以葡萄糖酸锌无水物计重量)或醋酸锌或醋酸锌2水合物4.525-5.531mg(以醋酸锌计重量)或L-或D-或DL-门冬氨酸锌或L-或D-或DL-门冬氨酸锌水合物6.805-8.318mg(以门冬氨酸锌无水物计重量)；

葡萄糖酸铜或葡萄糖酸铜1水合物或葡萄糖酸铜2水合物0.6424-0.78516mg(以葡萄糖酸铜无水物计重量)或硫酸铜或五水硫酸铜0.3537-0.4323mg(以五水硫酸铜计重量)或D-或L-或DL-门冬氨酸铜或D-或L-或DL-门冬氨酸铜水合物0.464-0.569mg(以门冬氨酸铜无水物计重量)或醋酸铜1水合物0.282-0.346mg，

氯化锰或氯化锰2水合物或氯化锰4水合物0.051-0.064mg(以氯化锰计重量)或葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物0.18-0.224mg(以葡萄糖酸锰无水物计重量)或硫酸锰1水合物0.069-0.085mg或D-或L-或DL-门冬氨酸锰或D-或L-或DL-门冬氨酸锰水合物0.13-0.16mg(以门冬氨酸锰无水物计重量)，

氯化铬6水合物3.924-4.796μg或葡萄糖酸铬或葡萄糖酸铬水合物(以葡萄糖酸铬无水物计重量)9.8-11.48μg或D-或L-或DL-门冬氨酸铬3水合物3.7-4.53μg或柠檬酸铬或柠檬酸铬水合物9.12–11.15μg(重量以柠檬酸铬C18H15O21Cr计)；

或者在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂；在上述药物组合物的注射剂中，除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自0.0010～0.40g，较优选为0.010～0.30g，更优选为0.010～0.20g；

药学上可接受的辅料或赋形剂除水外较优选：D-或L-或DL-的赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、醋酸精氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、缬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、4-羟基高精氨酸、2，4-二氨基丁酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、海藻糖、尿素、硫脲、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的手性异构体等中的一种或多种。

6.根据权利要求1-5所述的多种微量元素Ⅳ药物组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中主药组分的重量数或重量份数之比为：

葡萄糖酸锌3水合物11.6928429mg或11.692843mg11.69284mg或11.6928mg或11.693mg或11.69mg或11.7mg或葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌计重量)10.5mg或10.4546mg或10.455mg或10.45mg或10.5mg(以葡萄糖酸锌无水物计重量)或或D-或L-或DL-门冬氨酸锌7.56149mg或D-或L-或DL-门冬氨酸锌水合物7.5615mg或7.562mg或7.56mg或7.6mg(以门冬氨酸锌计重量)；葡萄糖酸铬10.432μg或10.43μg或10.4μg或氯化铬6水合物4.36μg或4.4μg或L-门冬氨酸铬3水合物4.118μg或4.12μg或柠檬酸铬(重量以柠檬酸铬C18H15O21Cr计)10.135μg或10.14μg或10.1μg；葡萄糖酸铜2水合物0.771078mg或葡萄糖酸铜1水合物0.74250197mg或0.742502mg或0.7425mg或0.743mg或0.74mg或葡萄糖酸铜0.714146mg 0.71415mg或0.7141mg或0.7142mg或0.714mg或0.71mg或0.72mg或五水硫酸铜0.393mg或0.39mg或D-或L-或DL-门冬氨酸铜或门冬氨酸铜或D-或L-或DL-门冬氨酸铜水合物0.516592mg或0.51659mg或0.5166mg或0.517mg或0.52mg(以门冬氨酸铜计重量)；氯化锰2水合物或氯化锰4水合物57.332μg或57.33μg或57.3μg(以氯化锰计重量)葡萄糖酸锰或葡萄糖酸锰2水合物202.85μg或202.9μg或203μg(以葡萄糖酸锰计重量)或硫酸锰1水合物77μg或L-或DL-门冬氨酸锰或D-或L-或DL-门冬氨酸锰水合物145.3938μg或145.394μg或145.39μg或145.4μg(以门冬氨酸锰计重量)；或在上述一个单位剂量或单位制剂或单位体积的该组合物中含有上述各主药组分的重量数或重量份数的0.25～50倍；该组合物可与药学上可接受的辅料或赋形剂制备成注射剂；在上述药物组合物的注射剂中，除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量选自0.0010～0.40g，较优选为0.010～0.30g，更优选为0.010～0.20g；

药学上可接受的辅料或赋形剂除水外较优选：D-或L-或DL-的赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、醋酸精氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、缬氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、4-羟基高精氨酸、2，4-二氨基丁酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、海藻糖、尿素、硫脲、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的异构体等中的一种或多种。

7.根据权利要求1-7所述的多种微量元素的药物组合物，其特征在于：其制备方法选自：方法一、步骤1、将药学可接受的盐或其它辅料或赋形剂用适量的注射用水溶解，用适量的注射用水溶解或用药学上可接受的pH调节剂将其酸化；步骤2、将锌离子可接受的药用盐、锰离子药学上可接受的盐、铜离子药学上可接受的盐、铬离子药学上可接受的盐一一用适量的注射用水溶解或用适量的酸化的注射用水溶解；步骤3、将各步骤溶液混合均匀，然后用药学上可接受的pH调节剂调节pH值在3.8～6.0之间，较优选pH值在4.0～5.5之间，或超滤膜除去热源，或加活性炭脱色，过滤脱碳，然后补水定容，精滤，检验，灌装，封口，灭菌，包装，检验。其中，酸化的注射用水系用药学上可接受的pH调节剂将其酸化，其pH通常在3.1-6.0之间。

或方法二、步骤1、将药学可接受的盐或其它辅料或赋形剂用适量的注射用水溶解，用药学上可接受的pH调节剂将其酸化；步骤2、将锰离子药学上可接受的盐、铜离子药学上可接受的盐分别用适量的注射用水溶解或用适量的酸化的注射用水溶解；步骤3、将锌离子可接受的药用盐用适量的酸化的注射用水溶解；步骤4、将铬离子药学上可接受的盐用适量的注射用水溶解或用适量的酸化的注射用水溶解；步骤5、将步骤2的溶液分别和步骤1的溶液混合均匀；步骤6、将步骤3的溶液与步骤5的溶液混匀；步骤7、将步骤4的溶液与步骤5的溶液混匀，然后与步骤6的溶液混匀，然后用药学上可接受的pH调节剂调节溶液的pH值在3.8～6.0之间，优选pH值在4.0～5.5之间；步骤8、在溶液加适量活性炭脱色，过滤脱碳，或微孔滤膜过滤，或采用截留相对分子质量为0.3万至30万的滤膜过滤，或上述过滤方法混合使用，优选采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，补水定容；0.20-0.45μm微孔滤膜或超滤等进行精滤，检验，灌装，封口，灭菌，包装，检验。其中，酸化的注射用水系用药学上可接受的pH调节剂将其酸化，其pH通常在3.1-6.0之间；

上述各方法中的步骤可采用不同方式、在不违反药学原则的情况下交叉或交互替换使用。

8.根据权利要求7所述的多种微量元素Ⅳ的药物组合物的制备方法，其特征在于：该组合物与药学上可接受的辅料或赋形剂组成注射剂pH值在3.8-6.0之间，pH值优选在4.0-5.5之间。

9.根据权利要求1～8所述的多种微量元素Ⅳ的药物组合物，其特征在于：其用途在于：在制备预防或治疗人与哺乳动物锌、锰、铜、铬缺乏及其综合症的药物中的应用。