JP2000178181A

JP2000178181A - 微量元素製剤

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Publication number: JP2000178181A
Application number: JP10361266A
Authority: JP
Inventors: Takamitsu Matsushita; 貴光松下; Seiji Nishida; 誠司西田; Takeo Kikuchi; 武夫菊地
Original assignee: Nissho Corp
Current assignee: Nissho Corp
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2000-06-27
Anticipated expiration: 2018-12-18
Also published as: JP3484689B2

Abstract

(57)【要約】【課題】高圧蒸気滅菌および経時変化に対する熱安定性
に優れ、かつ高カロリー輸液製剤のｐＨにおいて安定性
に優れ、臨床使用時に、簡便に一括混注可能である微量
元素製剤を提供する。【解決手段】コンドロイチン硫酸を保護コロイドとする
鉄コロイドおよびセレンイオンを含み、かつ、マンガン
イオン、亜鉛イオン、銅イオンおよびヨウ素イオンを含
む、ｐＨが５〜６の範囲にある水溶液からなる微量元素
製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトに対して高カ
ロリー輸液療法を施行する際に、必須微量元素が不足す
ることに由来する各種欠乏症状を防止する製剤に関し、
さらに詳しくは、該輸液療法の施行時に鉄イオン、銅イ
オン、亜鉛イオン、マンガンイオン、セレンイオンおよ
びヨウ素イオンを含む必須微量元素を補給し、さらに該
製剤の安定性を維持することが可能である微量元素製剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、経口または経腸管栄養補給が
不能または不適な患者には、通常、高カロリー輸液療法
が施行され、広く普及している。高カロリー輸液療法で
は一般的に、熱源として糖質等、蛋白源としてアミノ酸
等、その他、電解質およびビタミン類等が経静脈から投
与される。ここで、電解質としては、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸カルシウ
ム、硫酸マグネシウムおよびリン酸二水素カリウムなど
が使用されている。しかしながら、長期間、これらの成
分を含む高カロリー輸液療法を施行すると、ヒトに必須
な微量元素が不足する。現在、セレン、鉄、亜鉛、銅、
マンガン、ヨウ素、モリブデン及びクロムなどの微量元
素の欠乏症例が報告されている。

【０００３】上記微量元素のうち、セレンは細胞内過酸
化物分解酵素であるグルタチオンペルオキシターゼ（Ｇ
ＳＨ−Ｐｘ）の構成成分である。高カロリー輸液療法施
行中、このセレンが欠乏すると、筋肉痛や心筋症などの
欠乏症を発症することが報告されている（日外会誌Vol.
88,p483,1987等）。従来から、高カロリー輸液療法施行
時の必須微量元素補給剤は、日本において、鉄、亜鉛、
銅、マンガンおよびヨウ素の５元素を含む「エレメンミ
ック」(商標名、ヘキスト・マリオン・ルセル社製)及び
「ミネラリン」（商標名、日本製薬／武田薬品社製）が
上市されているものの、セレンを含有する製剤は、未だ
上市するに至っていない。セレンについては、高カロリ
ー輸液製剤とは別に、病院内で調製した製剤を投与する
ことが行われている。

【０００４】一方、欧州においては、セレンとともに、
鉄、亜鉛、銅、マンガン、クロム、モリブデン、ヨウ素
およびフッ素の９元素を含む微量元素製剤、「Addame
l」（商標名、Pharmacia&Upjohn製）または「Tracuti
l」（商標名、B.Braun製）が上市されており、これらの
製剤は通常、ｐＨが約２に調製されている。しかし、一
般に必須微量元素補給剤は、高カロリー輸液製剤のう
ち、糖・電解質液とアミノ酸液を混和してから、これら
の混和液に混合される。一方、糖・電解質液とアミノ酸
液を混和後のｐＨは通常、４〜６の範囲にある。例え
ば、高カロリー輸液製剤、「ピーエヌツイン」（商標
名、ヘキスト・マリオン・ルセル社製）の糖・電解質液
とアミノ酸液を混和した後のｐＨは約5であり、高カロ
リー輸液製剤、「アミノトリパ」（商標名、大塚製薬社
製）の糖・電解質液とアミノ酸液を混和した後のｐＨは
約5.6である。また「ユニカリック」（商標名、テルモ
／田辺製薬社製）の糖・電解質・アミノ酸液のｐＨは約
４．３である。したがって、必須微量元素補給剤のｐＨ
が低いと、糖・電解質液とアミノ酸液を混和した後、必
須微量元素補給剤を混注すると、微量元素が沈殿等を起
こし、これらの元素含量が低下したり、不溶性異物が発
生するおそれがあるなど、混注後の配合変化が危惧され
る。

【０００５】それゆえ、微量元素製剤のｐＨは、高カロ
リー輸液製剤のうち、糖・電解質液とアミノ酸液を混和
した後のｐＨ、すなわちｐＨ４〜６の範囲に調整されて
いることが望ましい。しかしながら、セレンイオンを含
有し、ｐＨが４〜６に調整された微量元素製剤は、今ま
で知られていない。

【０００６】ここで必須微量元素の安定性についてみる
と、まず、セレンイオンとして亜セレン酸を水へ溶解し
た時のｐＨは３．５であるが、水溶液中の安定なｐＨは
約２前後であり、具体的に米国薬局方（第二十三改正）
収載の亜セレン酸注射剤では、そのｐＨが１．８〜２．
４に設定されている。

【０００７】次に、一般的に鉄イオンは塩化第二鉄とし
て使用されているが、水溶液中では加水分解により水酸
化第二鉄として存在している。これは酸化第二鉄と水の
他に、オキシ塩化物ＦｅＯＣｌを含み、さらにオキシ塩
化物はＦｅＯ^＋とＣｌ⁻とに解離している。すなわち水
酸化第二鉄コロイドは粒子が正に帯電した疎水コロイド
であるため、凝集しやすく、そのｐＨが約３以上になる
と凝集により沈殿を生じる。よって、鉄イオンの安定な
ｐＨは、約３以下と予測される（「コロイド化学」B．J
irgensonsら著、玉虫文一監訳培風館東京 1967
年）。

【０００８】さらに銅イオンとして使用される硫酸銅
は、水溶液中のｐＨが５．４以上になると、水に不溶な
水酸化物を形成し、亜鉛イオンとして使用される硫酸亜
鉛も同様に、水溶液中のｐＨが６．５以上になると、水
に不溶な水酸化物を形成する。したがって、鉄イオンお
よびセレンイオンを含む必須微量元素製剤は、水溶液中
でのｐＨを高カロリー輸液製剤のｐＨとほぼ同じ４〜６
の範囲に設定することは困難である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、鉄イ
オンおよびセレンイオンを含む必須微量元素が、高圧蒸
気滅菌および経時変化に対する熱安定性に優れ、かつ高
カロリー輸液製剤のｐＨ領域において、安定である微量
元素製剤を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために、種々鋭意検討した結果、製剤に含有す
るセレン（IV）はコンドロイチン硫酸を保護コロイドと
する鉄コロイドと共に存在すると、加熱によりセレンの
含量が若干低下するが、前記２元素にマンガンイオン、
亜鉛イオン、銅イオンおよびヨウ素イオンを加えた場合
には、加熱によるセレン含量の減少が最も少なく、鉄コ
ロイド、セレンイオン、マンガンイオン、亜鉛イオン、
銅イオンおよびヨウ素イオンを同時に含む水溶液は、ｐ
Ｈ５〜６で最も安定であり、この場合、加熱による安定
性が最も高いことを見出し、本発明に到達した。

【００１１】すなわち、本発明は鉄コロイドおよびセレ
ンイオンを含み、かつ、マンガンイオン、亜鉛イオン、
銅イオンおよびヨウ素イオンを含む、ｐＨが５〜６の範
囲にある水溶液からなる微量元素製剤である。

【００１２】

【発明の実施態様】鉄コロイドとは、水溶液中に鉄微粒
子が疎水コロイド状として浮遊している物質を意味し、
本発明の鉄コロイドはコンドロイチン硫酸塩、例えばコ
ンドロイチン硫酸ナトリウムを保護コロイドとしたコロ
イド溶液であり、ｐＨを４〜８に調整されたものであっ
て、該コロイド自体の凝集を防止したものである。鉄は
３価の金属価を有し、例えば、塩化第二鉄・６水和物な
どが例示される。保護コロイドであるコンドロイチン硫
酸ナトリウムは、均一性、粘性の点から分子量が約１
５，０００〜２０，０００のものを用いるのが好まし
い。また、コンドロイチン硫酸ナトリウムは鉄（元素）
量に対して、少なくとも約５倍量を用いることが好まし
い。鉄コロイドの製法は、注射用水にコンドロイチン硫
酸ナトリウムを溶解し、次に例えば塩化第二鉄・６水和
物を注射用水に溶解した溶液を、水酸化ナトリウム溶液
適量と共に前記コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液に加
え、コンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液を調製する。

【００１３】本発明のセレンイオンとしては、亜セレン
酸、亜セレン酸ナトリウムおよびセレン酸ナトリウムな
どを好適に使用できる。

【００１４】本発明のマンガンイオンとしては、硫酸
塩、塩酸塩のいずれも用いることができる。例えば、塩
化マンガン・４水和物、硫酸マンガン・５水和物などが
例示される。

【００１５】本発明の亜鉛イオンとしては、硫酸塩、塩
酸塩のいずれも用いることができる。例えば、硫酸亜鉛
・７水和物、塩化亜鉛などが例示される。

【００１６】本発明の銅イオンとしては、硫酸塩、塩酸
塩のいずれも用いることができる。例えば、硫酸銅・５
水和物、塩化第一銅、塩化第二銅などが例示される。

【００１７】本発明のヨウ素イオンとしては、使用実績
の豊富なヨウ化カリウムを用いるのが好ましい。ヨウ化
カリウムの他には、ヨウ化ナトリウムなどが例示され
る。

【００１８】上記各微量元素を注射用水に溶解して、本
発明の微量元素製剤とする。一日量としての各元素量
は、鉄：０．９〜２２４μmol、銅：０．９〜５５μmo
l、亜鉛：３．８５〜２１０μmol、マンガン：０〜５１
μmol、セレン：０．０２５〜５．０μmol、ヨウ素：０
〜１１μmolであり、好ましくは鉄：９〜７０μmol、
銅：９．１〜２７．３μmol、亜鉛：３８．５〜６１．
５μmol、マンガン：１．０〜１４．５μmol、セレン：
０．２５〜２．５μmol、ヨウ素：０．６〜１．１μmol
であることが望ましく、微量元素製剤としてはこれらの
元素が２〜２０ｍｌの水溶液に含まれることが望まし
い。本発明の微量元素製剤は、その他、クロム、モリブ
デン、コバルトおよびフッ素を必要により含んでいても
よい。本発明の微量元素製剤は、ｐＨが５〜６であるこ
とが必要である。ｐＨが５未満であると、微量元素製剤
中の鉄含量が低下し、ｐＨが６を超えると不溶性沈殿物
が生じて混濁する。ｐＨを調整するには、ｐＨ調整剤、
例えば、水酸化ナトリウムなどを添加することが好まし
い。

【００１９】本発明の微量元素製剤を封入する容器とし
ては、例えば、ガラス容器、ポリプロピレン等のプラス
チック製容器などを用いることができる。本発明の微量
元素製剤は、高カロリー輸液製剤に混注して、常法に従
い、患者に投与される。投与量はヒト成人あたり、前記
記載の１日量としての各元素量の範囲にある微量元素製
剤である。

【００２０】

【実施例】以下、本発明の微量元素製剤を実施例により
具体的に説明する。実施例中、各イオンの測定は以下の
ようにして測定した。鉄イオン、マンガンイオン、亜鉛
イオンおよび銅イオンは原子吸光光度法（フレーム法）
により測定し、セレンイオンは蛍光光度法により測定し
た。また、ヨウ素イオンは液体クロマトグラフ法により
測定した。

【００２１】実施例１＜工程１＞コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液に、塩
化第二鉄溶液および水酸化ナトリウム溶液を、それぞれ
適量加え、鉄濃度４mg/mlになるように、鉄コロイド溶
液を調製した。＜工程２＞工程１で調製した鉄コロイド溶液1256mlを
注射用水に加えて約７Lとした。該溶液を攪拌しなが
ら、硫酸銅・５水和物6.24g、硫酸亜鉛・７水和物86.25
g、塩化マンガン・４水和物2.97g、亜セレン酸0.32gお
よびヨウ化カリウム0.83gを加えて溶解させ、次いで、
水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ6.0とした後、注
射用水をさらに加えて全量を10Lとした。また、同様に
して種々のｐＨを有する水溶液を得た。なお、ｐＨ7.0
の製剤は、調製時に鉄コロイドの沈殿が起き、調製不能
であった。＜工程３＞工程２で得られた水溶液をメンブランフィ
ルター（孔径が0.45μm）で濾過し、2mlパイレックス製
ガラスアンプルに無菌条件にて充填し熔閉した。熔閉
後、高圧蒸気滅菌を行った。

【００２２】試験例１実施例１における水溶液のｐＨをそれぞれ4.0、5.0およ
び6.0に変化させ、それぞれの製剤につき、110℃、30分
間の高圧蒸気滅菌を行い、製剤中の各成分の残存率を測
定した。その結果を表１に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】表１から明らかなように、これらの製剤の
うち、ｐＨ5.0および6.0の製剤が、滅菌後、各元素の残
存率が９０％以上を維持し、加熱滅菌などの製造工程を
経ても、該製剤が安定であることが明らかとなった。ｐ
Ｈ4.0の製剤は、鉄が滅菌後、90％以下であった。

【００２５】また、加熱滅菌で安定であったｐＨ5.0お
よび6.0の製剤につき、40℃、相対湿度75％の条件下
で、６箇月間の安定性試験を行った。その結果を表２に
示す。

【００２６】

【表２】

【００２７】表２から明らかなように、いずれの製剤も
90％以上の残存率を維持しており、これらの製剤は室温
３年間の安定性を得られることが推察される。

【００２８】試験例２上記鉄コロイドにセレンイオンを加えた製剤、該製剤に
銅イオン、亜鉛イオン、マンガンイオンおよびヨウ素イ
オンをそれぞれ加えた製剤ならびに鉄イオン、セレンイ
オン、銅イオン、亜鉛イオン、マンガンイオンおよびヨ
ウ素イオンの６元素を配合した製剤（実施例１）につ
き、110℃、2.5時間加熱後のセレン（IV）残存率を測定
し、その結果を表３に示す。

【００２９】

【表３】

【００３０】表３から明らかなように、実施例１の製剤
はセレン（IV）減少率が一番低く、加熱における熱安定
性に優れている。なお、実施例１以外の製剤は実施例１
と同様にして製造した。

【００３１】試験例３ 110℃、30分間の高圧蒸気滅菌を行った本発明（実施例
１）の製剤2mlを下記市販高カロリー輸液製剤に混注
し、室温で、24時間経過後、これらの輸液製剤のpHおよ
び性状を観察した。その結果を表４に示す。なお、使用
した市販高カロリー輸液製剤は、「ユニカリック」（商
標名、テルモ／田辺製薬社製）、「アミノトリパ」（商
標名、大塚製薬社製）、および「ピーエヌツイン」（商
標名、ヘキスト・マリオン・ルセル社製）である。

【００３２】

【表４】

【００３３】表４から明らかなように、本発明の製剤
（実施例１）は、市販高カロリー輸液製剤と混注した
後、24時間後も混合液中で沈殿などの配合変化を起こさ
なかった。

【００３４】

【発明の効果】本発明の微量元素製剤は、高圧蒸気滅菌
および経時変化に対する熱安定性に優れ、かつ高カロリ
ー輸液製剤のｐＨ領域において安定性に優れ、臨床使用
時に、簡便に一括混注可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 33/32 Ａ６１Ｋ 33/32 33/34 33/34 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB17 CC45 DD23 DD30 EE37 FF36 4C086 AA01 AA02 HA01 HA03 HA08 HA09 HA11 MA03 MA04 MA17 MA66 NA03 ZA51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】鉄コロイドおよびセレンイオンを含み、
かつ、マンガンイオン、亜鉛イオン、銅イオンおよびヨ
ウ素イオンを含む、ｐＨが５〜６の範囲にある水溶液か
らなる微量元素製剤。
【請求項２】鉄コロイドがコンドロイチン硫酸塩を保
護コロイドとする鉄コロイド溶液である請求項１記載の
微量元素製剤。
【請求項３】コンドロイチン硫酸塩がコンドロイチン
硫酸ナトリウムである請求項２記載の微量元素製剤。