CN104703486A - 富含柠檬酸根的钙-镁补充剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了按限定比例具有额外柠檬酸的钙与镁的泡腾制剂。还公开了这些组合物增加血清中心肌保护性柠檬酸根和镁以帮助预防由钙补充剂导致的心脏病发作的用途，并且提供生物可利用的钙和镁以预防由于使用质子泵抑制剂而导致的与骨质疏松有关的骨折和低血镁的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年9月4日提交的美国临时专利申请序列号61/696,662的优先权权益，其通过引用以其整体并入本文。
背景
I.技术领域
本发明公开了可溶的钙-镁制剂的组合物，其包含按限定比例具有额外柠檬酸的钙与镁的泡腾制剂(effervescent preparation)。除使产品快速溶解之外，富含柠檬酸根的组合物还保证了血清柠檬酸根的充分增加以减少离子化钙的浓度的上升，从而帮助预防心脏病发作。所述组合物还提供了可溶的钙和镁以预防由于使用质子泵抑制剂(proton pumpinhibitor，PPI)而导致的与骨质疏松有关的骨折和低血镁。
II.背景技术
钙补充剂广泛用于补充饮食以满足推荐的膳食容许量(recommended dietary allowance)，以及用作更特定的抗骨质疏松药物的伴随疗法。传统上认为钙补充剂应当是可溶的并且是生物可利用的，以有效地预防骨质疏松。
然而，最近已出现了这样的担心：钙补充剂可以通过引起血清钙小幅上升(高钙血症)而增加心脏疾病和心脏病发作的风险。因此，钙补充剂的生物利用率越高，其越可能引起此并发症。若干流行病学研究揭示出在服用钙补充剂的对象之中心脏病发作的风险增加(Bolland，2011；Reid，2011；Li，2012)。
类似地，镁是重要的饮食组分，被宣扬有多种用途，例如避免镁缺乏、缓解腿痉挛和控制便秘。镁还被宣扬对肌肉和心脏具有有益的效果(Kircelli，2012)。然而，已有的包含钙和镁两者的制剂是在水中溶解度不足或差的片剂或乳剂。
常见的钙盐和镁盐需要胃酸来完全溶解(Pak，1989)。当胃酸分泌被质子泵抑制剂(PPI)阻断时，所引起的对钙盐和镁盐的溶解度和吸收度的损害可能会增加与骨质疏松有关的骨折(Roux，2009)和低镁血症(Kuipers，2009)的风险，低镁血症可以引起肌肉无力、嗜睡、心律异常、恶心和呕吐。
在传统的钙补充剂中，为避免骨丢失(bone loss)而提供之钙的量和形式可能会不恰当地增加可能促使心脏病发作的血清钙。此外，很多常规的钙和镁补充剂在使用PPI降低胃酸分泌期间的溶解度差，造成了这些物质的低效吸收。因此，保持着对提供充足钙和镁的补充剂的需要，所述钙和镁的量和形式对于获得益处(在钙补充期间预防骨丢失；避免在使用PPI期间而导致的与骨质疏松有关的骨折和低镁血症)是有效的，而没有不利影响(由钙补充剂导致的心脏病发作)。
发明内容
目前在钙补充中的问题是调节两种相反的影响。为了避免骨丢失，钙的生物利用率必须是最佳的以抑制甲状旁腺的功能。然而，最佳的钙吸收可以增加可能引起心脏病发作的血清钙。在本发明的一些方面，此问题通过一种新的组合物来解决，所述组合物不仅保证了有效的溶解度和最佳的钙的生物利用率，而且还增加了血清柠檬酸根和镁以降低心血管风险。此外，该组合物提供了可溶的钙和镁，其对于预防由于PPI而导致的与骨质疏松有关的骨折和低镁血症是理想的。
在一些方面，本发明提供了包含混合物的组合物，所述混合物包含钙、镁和过量柠檬酸根，并且含高的总柠檬酸根。在一些实施方案中，所述钙是碳酸钙、氢氧化钙、柠檬酸钙或氧化钙。在一些实施方案中，所述钙是碳酸钙。在一些实施方案中，所述镁是柠檬酸镁或氢氧化镁。在一些实施方案中，所述镁是柠檬酸镁。在一些实施方案中，所述柠檬酸根是柠檬酸。
在一些实施方案中，本发明提供了包含混合物的组合物，所述混合物包含约250mg钙至约600mg钙、约70mg镁至约175mg镁、至少10meq(毫当量)过量的柠檬酸根和至少20meq的总可溶性柠檬酸根，其中Ca/柠檬酸根的摩尔比是0.4至0.7。在一些实施方案中，所述组合物包含400mg钙、122mg镁、20meq过量的柠檬酸根和50meq(16.7毫摩尔或mmol)的总可溶性柠檬酸根，其中Ca/柠檬酸根的摩尔比是约0.6。在一些实施方案中，所述组合物基本上由400mg(20meq)钙、122mg镁(10meq)、20meq过量的柠檬酸根和50meq的总可溶性柠檬酸根组成，其中Ca/柠檬酸根的摩尔比是0.6(400mg钙＝10mmol；50meq柠檬酸根＝16.7mmol；Ca/柠檬酸根的摩尔比＝10/16.6＝0.6)。
组合物可以呈任何适当的形式。在一些实施方案中，混合物呈片剂的形式。在一些实施方案中，混合物呈粉末的形式。
在另一个方面，本发明提供一种在有此治疗需要的动物中预防或治疗骨质疏松、骨软化或低血钙的方法，所述方法包括获得任何所公开的组合物的剂量并且向所述动物施用该剂量，其中在动物中治疗了骨质疏松、骨软化、佝偻病或低血钙。在一些实施方案中，所述动物是人。
在另一个方面，本发明提供一种在有此治疗需要的动物中预防脆性骨折和镁缺乏的方法，所述方法包括获得任何所公开的组合物的剂量并且向所述动物施用该剂量，其中在所述动物中治疗了与骨质疏松有关的骨折和低镁血症。在一些实施方案中，所述动物服用了胃酸分泌抑制剂。在一些实施方案中，所述动物是人。
在另一个方面，本发明提供了一种在有此需要的动物中降低由钙补充导致之心血管风险的方法，所述方法包括获得任何所公开的组合物的剂量并且向所述动物施用该剂量，其中在所述动物中降低了心血管风险。在一些实施方案中，所述动物是人。心血管风险的降低可以通过指示心脏病发作或心脏衰竭的症状(例如胸痛、呼吸短促、心律异常和腿部肿胀)的减少来证明。在一些实施方案中，心血管风险的降低通过遭受心脏病发作或心脏衰竭的可能性减小来证明。在一些实施方案中，所述组合物能够通过提供柠檬酸根和镁的负载(load)，增加血清柠檬酸根和镁以及阻碍可以引起血管钙化的钙蛋白颗粒(calciprotein particle，CPP)的形成来降低心血管风险。在一些实施方案中，所述组合物的快速溶解性提供了柠檬酸根和镁的可溶负载。
组合物可以以任何适合的方式施用。例如，可以静脉内、动脉内、损害部内(ntralesionally)、鼻内、阴道内、直肠内、表面、瘤内、全身、囊泡内、粘膜、经口、局部、通过吸入(例如气雾剂吸入)、通过注射、通过输注、通过持续输注、通过直接局部灌注浸浴靶细胞(localizedperfusion bathing target cell)、通过导管、通过灌洗、在乳膏中、在脂质组合物(例如脂质体)中，或通过如本领域普通技术人员所知的其他方法或者上述任何组合来施用(参见，例如Remington's PharmaceuticalSciences，1990)。在一些实施方案中，施用包括经口施用。
在一些实施方案中，将所述组合物进一步限定为水溶液。在一些实施方案中，方法还可以包括通过将包含混合物的剂量溶解在水中来制备所述水溶液。在一些实施方案中，在溶解时所述溶液产生二氧化碳。
所述组合物可以施用于患者(或由患者服用)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多次，或任何从中产生的范围，并且它们可以如下来施用：每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时，或者1、2、3、4、5、6、7天，或者1、2、3、4、5周，或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月，或者1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年，或者更长，或者任何从中产生的范围。特别预期的是所述组合物可以被每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次(或任何从中产生的范围)和/或如患者所需进行施用。或者，所述组合物可以向患者或由患者每2、4、6、8、12或24小时(或任何从中产生的范围)施用。尤特别预期的是所述组合物可以在多年的过程中每天施用。
“可药用的”意指对制备药物组合物是有用的，所述药物组合物通常是安全、无毒并且在生物学上或在其他方面都是合乎期望的，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途是可接受的。
“有效量”或“治疗有效量”或“药物有效量”意指当施用于对象或患者以治疗疾病时，该量足以使此类对疾病的治疗起效。在一些实施方案中，向对象施用至少约5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg或mg/kg/剂或更多或者任何从中产生的范围。
在权利要求中使用术语“或”用于表示“和/或”，除非清楚地表明其仅指替代方案或替代方案互相排斥，即使本公开内容支持仅指替代方案以及“和/或”的定义。
贯穿本申请，术语“约”用于表明数值包括用于测定所述数值的装置或方法的误差的标准偏差。
遵循长期存在的专利法，在权利要求或说明书中，当词语“一个/种”与词语“包含”结合使用时表示一个/种或更多个/种，除非特别指出。
如在本说明书和权利要求中所使用的，词语“包含(comprising)”(以及任何形式的包含，例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(以及任何形式的具有，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及任何形式的包括，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及任何形式的含有，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包容性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的要素或方法步骤。此外，词语“基本上由...组成”涵盖特定的材料或步骤，以及不会实质上影响本要求保护发明之基本和新颖特征的那些额外的组成部分。
省略了对公知的处理技术、组成部分和设备的描述，以免以不必要的细节不必要地模糊本发明的方法和装置。本发明的其他目的、特征和优点将由以下的详细描述而变得明显。然而应当理解，详细描述和具体实施例在表明本发明的一些具体实施方案时仅以说明的方式给出，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改由于本详细描述而对于本领域技术人员将变得明显。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括以进一步证明本发明的某些方面。本发明可以通过参考这些附图中的一个或更多个，结合本文中提供的一些具体实施方案的详细描述而得到更好的理解。
图1示出了在12个健康女性中于泡腾钙镁柠檬酸(EffCaMgCit)(空心圆)、奶(milk)(倒三角)或安慰剂(实心圆)的单次经口负载之后6小时期间的血清柠檬酸根浓度。EffCaMgCit负载包含400mg(20meq)钙、122mg(10meq)镁和50meq柠檬酸根。奶(约400ml 2％的有机奶)包含400mg钙、40mg(3.3meq)镁和8.4meq柠檬酸根。该图描绘了在经口测试负载之后6小时期间血清柠檬酸根由基线(时间零，Δ血清柠檬酸根)的变化。
图2示出了在10个健康女性中于EffCaMgCit(空心圆)、奶(倒三角)或安慰剂(实心圆)的单次经口负载之后钙蛋白颗粒(CPP，之前称为磷酸钙纳米颗粒(CP-NP))的血清浓度(目前为止可获自与图1相同的研究)。呈现了在测试负载之后6小时期间血清CPP由基线的变化(Δ血清CPP)。将CPP表示为μg羟基磷灰石当量/mi。
图3示出了在12个健康女性中于EffCaMgCit(空心圆)、奶(倒三角)或安慰剂(实心圆)的单次经口负载之后6小时期间的血清甲状旁腺素(PTH)浓度由基线的百分比变化(Δ血清PTH)(与图1相同的研究)。负值表示甲状旁腺抑制。
图4示出了在11个成年男性或女性中用奥美拉唑(omeprazole，OMP)或安慰剂治疗的第7天时由于EffCaMgCit或碳酸钙(CaCO3)的单次经口负载的肠的钙吸收。EffCaMgCit负载包含400mg钙、122mg镁和50meq柠檬酸根。碳酸钙负载包含400mg钙，但不含镁或柠檬酸根。对象按随机交叉设计经历四个阶段的研究，包括安慰剂之后EffCaMgCit(设计为负或-OMP)、OMP之后EffCaMgCit(设计为+OMP)、安慰剂之后碳酸钙(-OMP)和OMP之后碳酸钙(+OMP)。在OMP阶段期间，通过用奥美拉唑(常用的PPI)治疗来产生低胃酸分泌状态。在阶段之间有至少两周的“恢复”。在通过公知技术(Heller，2000)的测试负载之后由在6小时期间血清钙自基线的累积增量(曲线下的Δ面积或血清钙的ΔAUC)来测量肠的钙吸收。
图5示出了在11个成年男性或女性中用OMP(+OMP)或安慰剂(-OMP)治疗的第7天时由于EffCaMgCit或碳酸钙的单次负载的肠的镁吸收(来自与图4相同的研究)。在测试负载之后由在6小时期间血清镁自基线的累积增量(血清镁的ΔAUC)来测量肠的镁吸收。
图6示出了用OMP(+OMP)或安慰剂(-OMP)治疗的第7天时由于EffCaMgCit或碳酸钙的单次负载的甲状旁腺抑制(来自与图4相同的研究)。EffCaMgCit或碳酸钙的负载之后在6小时期间血清PTH的曲线上面积变化(ΔAOC)定义为血清PTH自基线至实验值的百分比减量(Heller，2000)。ΔAOC的负值表示血清PTH的下降或甲状旁腺的抑制。
具体实施方式
本文公开了可溶性钙-镁制剂的新的组合物，其包含按限定比例具有额外柠檬酸的钙和镁的泡腾制剂，所述组合物设计以用于三个目的。第一，所述独特的组合物保证了钙、镁和柠檬酸根的快速溶解性和钙、镁和柠檬酸根由肠的吸收度。第二，通过提供经最佳吸收的柠檬酸根和镁，所述组合物提高了血清柠檬酸根和镁以帮助预防与钙补充有关的心脏病发作。第三，所述组合物在使用质子泵抑制剂(PPI，常用的非处方药)期间提供了即使在胃酸分泌有缺陷的状态下也可被吸收的钙和镁，以帮助预防与骨质疏松有关的骨折和低血镁(低镁血症)。
A.泡腾钙镁柠檬酸
在一个方面，本发明涉及泡腾钙镁柠檬酸(EffCaMgCit)，其为碳酸钙、柠檬酸镁和柠檬酸按明确限定的比例的粉末混合物。在一些实施方案中，组合物旨在于经口摄取之前在水中溶解。为了获得常用的、临床有效的钙(250mg至600mg每单位剂量)和镁(70mg至175mg每单位剂量)的剂量，EffCaMgCit包含每单位剂量至少10meq过量柠檬酸根和至少20meq总可溶柠檬酸根，以得到等于或小于0.7的Ca/柠檬酸根的摩尔比。该柠檬酸根的量保证了期望的血清柠檬酸根的上升以降低由钙补充导致的心脏病发作的风险。除额外的柠檬酸根之外，该摩尔比保证了所述组合物在水中的快速和完全的溶解性以提供可溶的柠檬酸根和镁(可用于预防心脏病发作)，以及钙和镁(可用于预防由于PPI而导致的与骨质疏松有关的骨折和低镁血症)。在一些特定实施方案中，EffCaMgCit包含每单位剂量400mg钙、每单位剂量122mg镁、每单位剂量20meq过量柠檬酸根和50meq总柠檬酸根，以及为0.6的Ca/柠檬酸根摩尔比。
为了制造EffCaMgCit，将难溶的碳酸钙的固体粉末制剂与柠檬酸镁和柠檬酸一起添加至水。随着其快速溶解该混合物产生二氧化碳气体；从而使难溶的碳酸钙变得易于溶解。使用钙、镁和柠檬酸根的粉末混合物是有益的，所述混合物快速且完全地溶解，允许作为液体摄取。例如，一些患者优选饮用液体制剂而不是吞咽片剂。所述粉末制剂溶解的快速性解决了片剂之溶解度稍差的问题。
EffCaMgCit包含额外的柠檬酸以产生0.6的钙/柠檬酸根的摩尔比。市场上的钙补充剂具有高得多的Ca/柠檬酸根摩尔比，对于碳酸钙和磷酸钙是无穷的值，而对于柠檬酸钙是1.5。这在表1中示出。EffCaMgCit还具有比传统制剂更多的过量柠檬酸根(20meq每单位剂量)。这些性质提供了所述组合物的快速和完全的溶解性。
此外，EffCaMgCit具有每单位剂量20meq柠檬酸根的过量柠檬酸根或游离柠檬酸根(总柠檬酸根减去总钙+镁；50-20-10＝20)。来自EffCaMgCit单个剂量的总可溶柠檬酸根是50meq(＝来自柠檬酸钙的20meq、来自柠檬酸镁的10meq以及来自柠檬酸的20meq)。因为EffCaMgCit于摄取之前在水中完全溶解，所以所有其柠檬酸根的含量对于总可溶柠檬酸根有贡献。部分溶解的柠檬酸钙片剂的情况则不是这样。而且，因为EffCaMgCit包含每单位剂量50meq的总可溶柠檬酸根和20meq的游离柠檬酸根，所以其可以引起与40meq柠檬酸相当或多于40meq柠檬酸的血清柠檬酸根的增加。
EffCaMgCit的组合物不仅具有低Ca/柠檬酸根比，而且包含充足的游离柠檬酸根和总游离柠檬酸根。单独的低Ca/柠檬酸根摩尔比不保证有效的溶解性或令人满意的柠檬酸根响应(citratemic response)(血清柠檬酸根增加)，除非其伴随有足够的过量柠檬酸根(参见乳剂，表1)。因此，即使当0.5至1oz的推荐剂量单位用水稀释至240ml时，所有6种邮购的钙镁柠檬酸制剂(含低过量柠檬酸根)仍保持为乳剂。EffCaMgCit中包含的游离和总可溶柠檬酸根的量设计为减少预期的来自400mg钙之单位剂量的血清离子化钙的增加。当将使用更高单位剂量的钙时，必须调节游离柠檬酸根和总可溶柠檬酸根的量以保持低的Ca/柠檬酸根摩尔比。
基于平均健康个体的需要，认为每单位剂量的EffCaMgCit的最佳量为：每单位剂量(a)钙400mg，以提供最佳的钙的生物利用率而不引起高钙血症，(b)镁122mg，以提供生物可利用的镁而不引起腹泻，(c)为0.6的Ca/柠檬酸根摩尔比，(d)20meq过量柠檬酸根和(e)50meq的总可溶柠檬酸根。然而，其他剂量可以是有效的。例如，对于肠的钙吸收有缺陷的人，可能期望更高量的钙。这将需要游离柠檬酸根和总可溶柠檬酸根的适当变化。或者，对于由于高肠钙吸收有吸收性高钙尿症、患有肾结石的患者，可以优选更低单位剂量的钙，同时保持相同的过量柠檬酸根和总可溶柠檬酸根。取决于环境、个体需要和病症，本领域技术人员可以修改组合物的各种组分的量。
B.通过EffCaMgCit的心脏保护
进行钙补充的患者很少保持血清钙浓度的增加接近正常上限(Heller，2000)。然而，可能在数月或数年补充期间足够频繁地间歇地发生暂时的轻微高钙血症而潜在地损伤冠状动脉(Reid，2011)。高钙血症可以提高血清中磷酸钙的饱和度，引起无机磷酸钙的形成。然后无机磷酸钙与胎球蛋白聚集以形成钙蛋白颗粒(CPP)，其之前被称为磷酸钙纳米颗粒(CP-NP)(Heiss，2010)。在慢性肾病(其中常遇到高血清磷酸盐以提高磷酸钙的饱和度)中，在血清中已经检测到CPP并且发现其与冠状动脉钙化相关(Hamano，2010)。CPP可以损伤血管内皮细胞，并且引起凋亡(细胞死亡)、成骨转化(转变为成骨细胞)和血管平滑肌细胞(如在冠状动脉中)的钙化(类似于骨形成)(Pasch，2012；Sage，2011；Ewence，2008)。
EffCaMgCit通过提供心脏保护性的可溶柠檬酸根和镁来赋予针对心脏病发作的保护。首先转向柠檬酸根的作用，EffCaMgCit具有独特的设计为除提供镁之外保护心脏的特征：为0.6的Ca/柠檬酸根摩尔比，每单位剂量20meq额外的柠檬酸(柠檬酸根减去钙和镁，也称为“过量柠檬酸根”或“游离柠檬酸根”)和50meq可溶的总柠檬酸根。因此，即使钙由此制剂被最佳吸收，所公开的制剂独特地提供了足量的游离和总柠檬酸根来增加血清柠檬酸根以络合钙。此作用减小了血清的离子化钙的增加，所述增加可以损伤心脏(Reid，2011)。作为一种方式，减小的血清离子化钙的增加有助于防止血清对于磷酸钙变得过度过饱和，避免可以引起血管钙化的CPP的形成(Reynolds，2009；Hamano，2010；Sage，2011)。可以有其他方式，可溶性柠檬酸根的经口递送可以阻碍血液中CPP的出现。第二，通过其作为钙化和聚集之“抑制剂”的物理化学作用(Kok，1986)，柠檬酸根可以直接抑制CPP的形成。第三，通过柠檬酸根的抗氧化作用，血清柠檬酸根的增加可以是心脏保护性的(Byer，2005)。
现在转向镁的心脏保护作用，EffCaMgCit递送每单位剂量10meq(122mg)的镁。在血管平滑肌细胞中，镁已示出抑制钙的沉积以及避免细胞死亡(Kircelli，2012)，并且提高抑制钙化之因子的表达(Montezuno，2010)。对于人类，已报道低血清镁与较高的血压和血管功能异常有关(Cunha，2013)。
镁还被认为是磷酸钙沉淀/结晶的抑制剂。体外CPP的形成已示出被镁抑制(Pasch，2012)。在肠中，镁可以减弱磷酸盐的吸收，从而减小血清磷酸盐的增加，所述增加可促进CPP形成并且对心脏有害。因此，由EffCaMgCit提供的镁赋予了心血管保护。
下文提供的实施例证明了EffCaMgCit增加了血清柠檬酸根(图1)和可溶的钙柠檬酸根络合物(表5)、增加了血清镁(图5)并且抑制了血清中CPP的出现(图2)。
C.预防在质子泵抑制剂疗法期间的骨折和低镁血症
质子泵抑制剂(PPI)被怀疑引起骨折(Roux，2009)和严重的低镁血症(Kuipers，2009)。PPI引起胃酸过少(降低)或胃酸缺乏(缺乏胃酸分泌)。常见的钙盐和镁盐需要胃酸以完全溶解(Pak，1989)。因此，对于以上PPI并发症的似乎合理的解释是胃酸过少或胃酸缺乏的诱导减弱了钙盐(O’Connell，2005)和镁盐(Kuipers，2009)的溶解度和因此的生物利用率。减弱的钙吸收将引起甲状旁腺的刺激和骨丢失。差的镁吸收将引起低镁血症。
PPI对于来自给定补充剂的钙(和镁)的生物利用率的影响被认为取决于该补充剂的溶解度的初始状态。因此，在难溶的钙盐(例如碳酸钙)的情况下，PPI对胃酸分泌的抑制可以妨碍足够的溶解度和钙吸收度。另一方面，已增溶的钙制剂(例如EffCaMgCit)的钙的生物利用率应当不会如被由于PPI而减弱的胃酸分泌所影响的那么多(Pak，1987)。同样情况适用于镁的生物利用率。由于其递送了可溶的镁，因此EffCaMgCit是有利的。EffCaMgCit的一个特别的优点是其在单个制剂中提供了可溶的钙和可溶的镁两者；因此其钙和镁的生物利用率不那么依赖于胃酸分泌。
下文的实施例证明了即使在通过奥美拉唑(常用的PPI)抑制胃酸分泌之后，EffCaMgCit赋予了钙(图4)和镁(图5)的最佳生物利用率，并且提供了足够的甲状旁腺抑制(图6)。
D.实施例
包括了以下实施例以证明本发明的一些优选实施方案。本领域技术人员应当理解在以下实施例中公开的技术代表由本发明人发现的在本发明的实践中运行良好的技术，并因而可以认为构成其实践的一些优选模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应当理解可以在所公开的一些特定实施方案中做出很多变化而仍然获得相同或相似的结果，并且不偏离本发明的精神和范围。具体而言，实施例1和2是示出EffCaMgCit的独特组成和溶解度的实验室研究。实施例3、4和5涉及由EffCaMgCit赋予的针对钙补充的心脏保护，以及实施例6、7和8涉及EffCaMgCit在PPI治疗期间的价值。
实施例1
通过使用柠檬酸镁代替氢氧化镁以及通过额外的柠檬酸之EffCaMgCit增强的溶解度
单位剂量在一份8盎司(0z)的水中于2分钟内完全溶解。测试了在单位剂量下递送400mg钙的三种泡腾钙镁柠檬酸制剂。所有制剂均包含含有400mg(20meq)钙的碳酸钙。制剂A利用氢氧化镁递送122mg(10meq)镁。其包含40meq柠檬酸，递送10meq的少量的过量柠檬酸根(＝40meq柠檬酸根减去20meq Ca+10meq Mg)和40meq的总可溶柠檬酸根(表2)。
表2.制剂A：单位剂量的内含物
溶解度和品尝试验由主要发明人和他的四个同事用盲法完成。当被添加至8oz水时，制剂A成为泡腾悬液。在20分钟内，所述制剂仍然是混浊的，尽管有很少的剩余起泡。变清澈用了30分钟。味道是平淡的，尽管没有余味。
制剂B也含有氢氧化镁，但包含更大量的柠檬酸以产生每单位剂量20meq的过量柠檬酸根(＝50meq柠檬酸根减去20meq钙+10meq镁)，和50meq的总可溶柠檬酸根(表3)。当被添加至8oz水时，此制剂具有比制剂A更多的起泡。其在10分钟内仍是混浊的。其在约25分钟内变清澈。其是微酸的。相比制剂A，5个人中的3个优选此制剂的味道。因此，更大量的柠檬酸(更多的过量柠檬酸根)缩短了溶解时间并且改善了味道。
表3.制剂B：单位剂量的内含物
在制剂C(EffCaMgCit的一个实施方案)中，用柠檬酸镁取代了氢氧化镁(表4)。如制剂B使用每单位剂量20meq的更高的过量柠檬酸根(有相同的50meq总可溶柠檬酸根)。该制剂成为活跃起泡的溶液。在1分钟内，其仅轻微混浊。在2分钟内，其完全变清澈。其味道与制剂B的味道相似。
表4.制剂B：单位剂量的内含物
总而言之，钙镁柠檬酸的溶解度通过使用柠檬酸镁而不是氢氧化镁以及通过中等程度的过量柠檬酸根而增强。
EffCaMgCit(制剂C)的独特组成特征为：为0.6的Ca/柠檬酸根摩尔比、20meq的过量柠檬酸根或游离柠檬酸根和50meq的总可溶柠檬酸根。该混合物还递送了有效和安全量的每单位剂量的钙(400mg)和镁(122mg)。充足的过量柠檬酸根和总可溶柠檬酸根，结合使用柠檬酸镁代替氢氧化镁，允许组合物的快速溶解以及令人满意的味道。
实施例2
EffCaMgCit和另一些代表性钙制剂之间的Ca/柠檬酸根摩尔比和过量柠檬酸根的比较
另一些代表性钙制剂的分析示出其Ca/柠檬酸根摩尔比高于EffCaMgCit(制剂C)并且过量柠檬酸根低于EffCaMgCit(制剂C)。表1(上文)比较了EffCaMgCit与钙强化橙汁(calcium-fortified orange)和泡腾钙柠檬酸(CaCit，购自法国)的组成和性质。含有400mg钙的单位剂量还递送来自EffCaMgCit之中等量的镁(122mg)，来自钙强化橙汁的少(亚临床有效)量的镁(34mg)，而没有来自CaCit的镁。因此，仅EffCaMgCit符合真正的Ca-Mg制剂。钙强化橙汁是预溶解的(pre-solubilized)，而其他两者是泡腾制剂。当置于水中时，EffCaMgCit快速溶解(于两分钟之内)，但CaCit溶解得更慢。EffCaMgCit具有最低的0.6的Ca/柠檬酸根摩尔比以及最高的每单位剂量20meq的过量柠檬酸根。虽然钙强化橙汁具有略高的为0.85的Ca/柠檬酸根摩尔比，但其具有低得多的1meq的过量柠檬酸根。Cacit具有高得多的为1.25的Ca/柠檬酸根摩尔比，以及低得多的4meq的过量柠檬酸根。钙强化橙汁具有中度高的每单个负载15meq的钾含量，其用于钙补充剂将需要的FDA批准来作为处方药。
作为“液体”钙镁柠檬酸列出的六种制剂通过邮购购得，并且其组成经分析(表1)。将组成校正为递送400mg钙的单位剂量。镁含量自140mg至334mg变化。一种制剂(Integrated Therapeutics)不含柠檬酸根，产生了无穷的Ca/柠檬酸根摩尔比和为零的过量柠檬酸根。其余的五种制剂具有中等的柠檬酸根含量，给出了略高于EffCaMgCit的Ca/柠檬酸根摩尔比(0.70至0.79相对于0.6)。然而，这些制剂的过量柠檬酸根远低于EffCaMgCit(5meq至9meq相对于20meq)。所有六种制剂是具有不完全或差的溶解度且没有泡腾的乳剂。
5种(片剂)市售钙补充剂的组成在表1中比较，其中单位剂量递送400mg钙。除Citracal+Mg外，没有钙补充剂包含镁。两种Citracal制剂包含柠檬酸根，产生为1.5的Ca/柠檬酸根摩尔比，但过量柠檬酸根为零。碳酸钙、磷酸钙和乙醇酸钙片剂不包含任何柠檬酸根，给出无穷的Ca/柠檬酸根比以及为零的过量柠檬酸根。没有钙补充剂是泡腾制剂。在水中柠檬酸钙和乙酸钙具有中等的溶解度，但碳酸钙和磷酸钙具有差的溶解度(Pak，1989)。
总而言之，EffCaMgCit(制剂C)在代表性钙制剂中是独特的，这是由于其具有较低的Ca/柠檬酸根摩尔比(0.6)和较多的过量柠檬酸根(20meq)两者。这些性质保证了EffCaMgCit与传统制剂相比优越的溶解度。EffCaMgCit是独特的，在于其在单个制剂中提供最佳量的可溶钙、镁和柠檬酸根。
实施例3
EffCaMgCit的单次经口负载之后提高的血清柠檬酸根浓度
在此心脏保护方案中，将EffCaMgCit对血清柠檬酸根浓度的影响与奶和安慰剂进行比较，以检验EffCaMgCit赋予比奶或安慰剂更大之柠檬酸根响应的假设。12个健康成年女性完成了交叉单剂量生物利用率研究，其中在EffCaMgCit、奶或安慰剂的单次经口剂量之前和之后的6小时期间测量血清柠檬酸根。EffCaMgCit包含400mg(20meq)钙、122(10meq)mg镁和50meq柠檬酸根。奶包含400mg钙、40mg(3.3meq)镁和8.4meq柠檬酸根。安慰剂不含钙、镁或柠檬酸根。在测试负载之间有至少一周的“停药期(withdrawal period)”。
在各生物利用率研究中，于过夜禁食之后在上午8时与标准早餐一起给予测试负载。在测试负载之前和经口测试剂量之后的6小时期间以每小时的间隔获得静脉血样品。测量血清样品的柠檬酸根。血清柠檬酸根自基线的上升提供了肠的柠檬酸根吸收的量度。
图1示出在经口测试负载之后血清柠檬酸根的变化。在EffCaMgCit负载之后的第一个小时期间，血清柠檬酸根快速上升，达到峰；其在剩余的5小时期间保持在基线之上。在摄取奶之后的前三个小时期间，血清柠檬酸根在摄取奶之后小幅上升(约为在EffCaMgCit之后上升的一半)。血清柠檬酸根仅在安慰剂之后的第一个小时期间提高。血清柠檬酸根自基线之曲线下面积的变化(ΔAUC，柠檬酸根吸收的定量量度)通过ANOVA在三个阶段之间显著不同(p＝0.05)。EffCaMgCit的ΔAUC显著高于奶(p＝0.05)或安慰剂(p＝0.02)。因此，EffCaMgCit比奶(标准的富含钙的食品)赋予更大的柠檬酸根生物利用率和柠檬酸根响应。
柠檬酸根在血清中与钙形成可溶的络合物，主要的络合物为CaCit-和CaCitPO4 4-(磷酸柠檬酸钙(calcium phosphocitrate))。由图1中所述的EffCaMgCit的单次经口负载之后的血清柠檬酸根，JESS程序通过使用已知的结合常数计算钙柠檬酸根络合物(calcium citrate complexe)。表5示出在EffCaMgCit的单次经口剂量之前和之后的6小时期间的每小时间隔在血清中所有钙柠檬酸根络合物(CaCit络合物)的总和。还示出自基线的变化(ΔCaCit络合物)。
表5.Ca-柠檬酸根络合物
如表5和图1所示，血清柠檬酸根在EffCaMgCit的单次经口剂量之后的第一个小时期间显著上升，并且在剩余的5个小时期间保持高于基线。与此上升相对应，总可溶钙柠檬酸根络合物同时提高。
血清超滤钙是络合钙和离子化钙的总和。因此，来自对EffCaMgCit负载之柠檬酸根响应的总钙柠檬酸根络合物的上述提高降低了离子化钙部分。因此，来自EffCaMgCit的血清柠檬酸根的上升减弱了来自钙负载的离子化钙部分的增加。由于是离子化血清钙而不是总钙被认为是心脏毒性的原因，因此血清柠檬酸根的上升可能是心脏保护性的。
EffCaMgCit还提高了血清镁浓度。将在来自PPI方案的实施例7和图5中描述，EffCaMgCit提供了生物可利用的镁，其由在单次经口负载之后的血清镁浓度自基线的累积增量而测量。
实施例4
通过EffCaMgCit的血清中降低的CPP形成
在与实施例3相同的心脏保护方案中，分析了血清样品的钙蛋白颗粒(在M.Kuro-o的实验室中)。在目前为止分析的来自10个对象的样品中，血清CPP浓度在奶的经口负载之后的6小时期间自基线小幅上升(图2)。然而，在EffCaMgCit负载之后，血清CPP在2和3小时轻微更高但在4至6小时并非如此。对于奶血清CPP自基线的增量(曲线下的Δ面积或ΔAUC)是安慰剂的约5倍，但EffCaMgCit的ΔAUC仅是安慰剂的1.5倍。尽管功效低(n＝10)，但奶和安慰剂之间(p＝0.12)以及EffCaMgCit和奶之间(p＝0.17)的ΔCPP的差异是略微显著的。摄取奶的10个对象中的七个至少一次地具有高于20μg/mi的血清CPP值，而仅2个服用EffCaMgCit的对象是如此的。因此，CPP(可以引发血管钙化的因子)在EffCaMgCit之后比在奶之后在血清中形成的可能性更低。
实施例5
通过EffCaMgCit的甲状旁腺抑制
在与实施例3相同的心脏保护方案中，在经口测试负载之前和之后的6小时期间测量了血清样品的PTH。血清PTH自基线的下降提供了甲状旁腺抑制的量度。图3描绘了血清PTH自基线的百分比变化(Δ血清PTH)，其中负值表示甲状旁腺抑制。在EffCaMgCit负载之后，血清PTH在1小时时降低并且保持抑制5小时。在奶的负载之后，血清PTH在负载之后的1小时时降低至与EffCaMgCit负载相似的程度；相比EffCaMgCit，该降低在随后的5个小时期间对于奶更不明显。在安慰剂之后Δ血清PTH基本上没有变化。将曲线上面积的百分比变化(ΔAOC)定义为在测试负载之后的6小时期间自基线值至实验值的累积百分比减量(Heller，2000)，其中ΔAOC的负值代表总体甲状旁腺的抑制。血清PTH的ΔAOC对于EffCaMgCit是-118％，对于奶是-82％，以及对于安慰剂是+7％。ΔAOC在EffCaMgCit和安慰剂之间(p＝0.001)以及奶和安慰剂之间(p＝0.02)显著不同。通过ANOVA，ΔAOC的差异在阶段之间显著不同(p＝0.0001)。因此，EffCaMgCit产生了相比于奶更大的甲状旁腺抑制。
实施例6
在质子泵抑制剂疗法之前和之后与碳酸钙相比，EffCaMgCit优异的钙生物利用率
在此PPI方案中，比较在EffCaMgCit和碳酸钙之间的钙和镁的生物利用率以检验以下假设：即使当胃酸分泌被奥美拉唑(常见的PPI药物)疗法抑制时，EffCaMgCit仍赋予足够的钙和镁的生物利用率，而碳酸钙并非如此。该假设基于以下发现：碳酸钙的溶解度取决于胃液的pH(Pak，1989)，而EffCaMgCit在摄取之前预溶解，以及EffCaMgCit包含镁而碳酸钙则不包含。
十一个成年男性或女性按随机交叉设计完成了四个阶段的研究。在每天两次地服用奥美拉唑(20mg)或安慰剂一周之后，各对象经历了EffCaMgCit或碳酸钙的单剂量生物利用率研究。四个阶段为：服用奥美拉唑的EffCaMgCit、服用奥美拉唑的碳酸钙、服用安慰剂的EffCaMgCit和服用安慰剂的碳酸钙。EffCaMgCit负载递送400mg(20meq)钙、122mg(10meq)镁和50meq柠檬酸根。碳酸钙负载给出400mg钙但没有镁或柠檬酸根。在测试负载之前和之后的6小时期间每小时地获得静脉血样品的钙、镁和PTH。有限的对象数目排除了明确的统计差异的描述。然而，公开了可识别的趋势，如图4至6所示。
由在测试负载之后的6小时期间血清钙自基线的变化，计算曲线上面积的变化(ΔAUC)作为肠的钙吸收的量度(Heller，2000)。在服用安慰剂(代替奥美拉唑)一周之后，在EffCaMgCit负载之后的血清钙的ΔAUC轻微地高于来自碳酸钙的ΔAUC(图4)。采用奥美拉唑疗法时，在EffCaMgCit负载之后的血清钙的ΔAUC比在安慰剂负载(无奥美拉唑)之后获得的值不显著地降低了16％。然而，来自碳酸钙负载的血清钙的ΔAUC在服用奥美拉唑时与服用安慰剂时相比大幅降低了64％。
因此，来自EffCaMgCit的钙生物利用率不受胃酸分泌之抑制的影响，这可能是由于递送了可溶的钙。相比之下，来自碳酸钙的钙生物利用率受PPI治疗损害，证实了碳酸钙的溶解度对胃酸分泌的依赖性。
实施例7
在PPI疗法期间通过EffCaMgCit提供生物可利用的镁
由与实施例6相同的PPI方案，由在EffCaMgCit或碳酸钙的单次经口负载之后的6小时期间血清镁浓度自基线的变化计算血清镁的ΔAUC(生物可利用的镁的量度)。服用安慰剂(无奥美拉唑)时，在EffCaMgCit之后的血清镁的ΔAUC是很大的，累积增加0.38mg/dL且峰值增加0.13mg/dL(图5)。服用奥美拉唑时，EffCaMgCit之后的血清镁的ΔAUC没有由于安慰剂发生很大变化。然而，在碳酸钙之后的血清镁的ΔAUC在服用安慰剂和奥美拉唑两者时都是可忽略的。在采用奥美拉唑治疗时，ΔAUC在两种盐之间的差异是显著的(p＝0.03)。
因此，由于递送了可溶性的镁，即使当胃酸分泌受抑制时，EffCaMgCit仍提供生物可利用的镁。相比之下，碳酸钙由于其不含镁而不提供生物可利用的镁。
实施例8
在PPI疗法期间通过EffCaMgCit的甲状旁腺抑制
在与实施例6相同的PPI方案中，当采用安慰剂(无奥美拉唑)或奥美拉唑疗法时，比较了EffCaMgCit和碳酸钙之间的甲状旁腺抑制。曲线上面积的变化(ΔAOC)由在EffCaMgCit或碳酸钙的单次经口剂量之后6小时期间血清PTH自基线至实验值的累积百分比减量获得(Heller，2000)。ΔAOC的负值表示血清PTH自基线的累积降低，或甲状旁腺抑制。
在EffCaMgCit负载之后，血清PTH的ΔAOC在安慰剂(-105％)和奥美拉唑(-146％)两者之后均为负值；差异不显著(图6)。在碳酸钙负载之后，血清PTH的ΔAOC在安慰剂和奥美拉唑两者的治疗期间也均为负值。在服用安慰剂和奥美拉唑两者时，在EffCaMgCit之后的ΔAOC比在碳酸钙之后的负值更大；在奥美拉唑治疗期间两种盐之间的ΔAOC的差异是显著的(p＝0.003)。通过ANOVA，在阶段之间的ΔAOC的差异是显著的(p＝0.02)。血清PTH的变化一般与血清钙的变化方向相反。
因此，EffCaMgCit即使在胃酸分泌抑制之后仍抑制甲状旁腺的功能；EffCaMgCit的该效果大于碳酸钙的效果。
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本文中所公开和要求保护的所有组合物和/或方法可以在根据本公开内容而不需过度实验的情况下做出或实施。虽然本发明的组合物和方法已经依据一些实施方案进行了描述，但显然对于本领域技术人员可以对本文描述的组合物和方法以及方法的步骤或步骤顺序施加改变，而不偏离本发明的概念、精神和范围。更具体而言，显然可以用化学上和生理上两者均相关的某些试剂来代替本文中描述的试剂，同时得到相同或相似的结果。所有这些相似的替代物或修改(其对本领域技术人员是显然的)被认为在如所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念内。
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Claims (24)
1.一种包含混合物的组合物，所述混合物包含：
约250mg钙至约600mg钙，
约70mg镁至约175mg镁，
至少10meq的过量柠檬酸根，和
至少20meq的总可溶柠檬酸根，
其中Ca/柠檬酸根摩尔比是0.4至0.7。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述钙是碳酸钙、柠檬酸钙、氢氧化钙或氧化钙。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述钙是碳酸钙。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述镁是柠檬酸镁或氢氧化镁。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述镁是柠檬酸镁。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述柠檬酸根是柠檬酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含400mg钙、122mg镁、20meq过量柠檬酸根和50meq总可溶柠檬酸根，其中Ca/柠檬酸根摩尔比是约0.6。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物基本上由400mg钙、122mg镁、20meq过量柠檬酸根和50meq总可溶柠檬酸根组成，其中Ca/柠檬酸根摩尔比是0.6。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物由400mg钙、122mg镁、20meq过量柠檬酸根和50meq总可溶柠檬酸根组成，其中Ca/柠檬酸根摩尔比是0.6。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述混合物呈片剂的形式。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述混合物呈粉末的形式。
12.一种在有此治疗需要的动物中预防或治疗骨质疏松、骨软化、佝偻病或低血钙的方法，所述方法包括：
获得根据权利要求1至11中任一项所述的组合物的剂量，以及
向所述动物施用所述剂量，
其中在所述动物中治疗了骨质疏松、骨软化、佝偻病或低血钙。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述动物是人。
14.根据权利要求12至13中任一项所述的方法，其中所述施用包括经口施用。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中将所述组合物进一步限定为水溶液。
16.根据权利要求15所述的方法，其还包括通过将包含所述混合物的所述剂量在水中溶解来制备所述水溶液。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在溶解时所述溶液产生二氧化碳。
18.一种在有此治疗需要的动物中预防脆性骨折和镁缺乏的方法，所述方法包括：
获得根据权利要求1至11中任一项所述的组合物的剂量，以及
向所述动物施用所述剂量，
其中在所述动物中治疗了与骨质疏松有关的骨折和低镁血症。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述动物是人。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述人服用胃酸分泌抑制剂。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述施用包括经口施用。
22.一种在有此需要的动物中降低由钙补充导致之心血管风险的方法，所述方法包括：
获得根据权利要求1至11中任一项所述的组合物的剂量，以及
向所述动物施用所述剂量，
其中在所述动物中降低了心血管风险。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述动物是人。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述心血管风险是对于心脏病发作和/或心脏衰竭的倾向性，由包括胸痛、呼吸短促、心律异常和腿部肿胀的症状来指示。
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