JP6348495B2 - シトレートに富むカルシウム・マグネシウム補助剤およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2012年9月4日に出願された米国特許仮出願第61/696,662号の優先権の恩典を主張する。
定義した比率でクエン酸を追加したカルシウムおよびマグネシウムの発泡性調製物から構成される、可溶性カルシウム・マグネシウム調製物のための組成物を開示する。シトレートに富む組成物は、製造物を急速に溶解させる上に、イオン化カルシウム濃度の増加を減弱して心臓発作を予防するのを助けるために血清シトレートの適切な増加を確実にする。組成物はまた、可溶性のカルシウムおよびマグネシウムを提供し、プロトンポンプ阻害物質(PPI)の使用に由来する骨粗鬆症関連骨折および血中マグネシウム低下を予防する。
推奨栄養所要量を満たすように食事を補うために、およびより特定の抗骨粗鬆症薬物との併用療法として、カルシウム補助剤は広く用いられる。カルシウム補助剤は骨粗鬆症を有効に予防するためには可溶性かつ生体利用可能であるべきであると従来から考えられている。
[1]
約250 mgのカルシウム〜約600 mgのカルシウム、
約70 mgのマグネシウム〜約175 mgのマグネシウム、
少なくとも10 meqの過剰シトレート、および
少なくとも20 meqの総可溶性シトレート
を含む混合物を含む、組成物であって、
Ca/シトレートモル比が0.4〜0.7である、組成物。
[2]
前記カルシウムが、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、水酸化カルシウム、または酸化カルシウムである、[1]に記載の組成物。
[3]
前記カルシウムが炭酸カルシウムである、[2]に記載の組成物。
[4]
前記マグネシウムがクエン酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の組成物。
[5]
前記マグネシウムがクエン酸マグネシウムである、[4]に記載の組成物。
[6]
前記シトレートがクエン酸である、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の組成物。
[7]
400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートを含み、前記Ca/シトレートモル比が約0.6である、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の組成物。
[8]
400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートから本質的になり、前記Ca/シトレートモル比が0.6である、[7]に記載の組成物。
[9]
400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートからなり、前記Ca/シトレートモル比が0.6である、[8]に記載の組成物。
[10]
前記混合物が、錠剤の形態である、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の組成物。
[11]
前記混合物が、粉末の形態である、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の組成物。
[12]
そのような処置を必要とする動物において骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、または血中カルシウム低下を予防または治療する方法であって、
[1]〜[11]のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
該動物に該用量を投与する段階
を含み、該動物において該骨粗鬆症、該骨軟化症、該くる病、または該血中カルシウム低下を治療する、方法。
[13]
前記動物がヒトである、[12]に記載の方法。
[14]
前記投与が経口投与を含む、[12]または[13]に記載の方法。
[15]
前記組成物が水溶液としてさらに定義される、[12]〜[14]のいずれか一項に記載の方法。
[16]
前記混合物を含む前記用量を水に溶解することにより前記水溶液を調製する段階をさらに含む、[15]に記載の方法。
[17]
前記溶液が溶解されると二酸化炭素を産生する、[16]に記載の方法。
[18]
そのような処置を必要とする動物において脆弱性骨折およびマグネシウム欠乏症を予防する方法であって、
[1]〜[11]のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
該動物に該用量を投与する段階
を含み、該動物において骨粗鬆症関連骨折および低マグネシウム血症を治療する、方法。
[19]
前記動物がヒトである、[18]に記載の方法。
[20]
前記ヒトが胃酸分泌の阻害物質を服用する、[19]に記載の方法。
[21]
前記投与が経口投与を含む、[18]〜[20]のいずれか一項に記載の方法。
[22]
それを必要とする動物においてカルシウム補充に由来する心血管リスクを減少させる方法であって、
[1]〜[11]のいずれか一項に記載の組成物の一用量を得る段階、および
該用量を該動物に投与する段階
を含み、該動物において該心血管リスクを減少させる、方法。
[23]
前記動物がヒトである、[22]に記載の方法。
[24]
前記心血管リスクが、胸痛、息切れ、心拍異常、および下肢の腫脹を含む症状により示される心臓発作および/または心不全の傾向である、[22]に記載の方法。
周知の加工技術、構成要素、または機器の説明は、本方法およびデバイスを不必要にわかりにくくすることがないように不必要な詳細は省略される。本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本発明の精神および範囲内にある様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、詳細な説明および特定の例は、本発明の特定の態様を示しているが、例示のみを目的として与えられていることが理解されるべきである。
3つの目的にかなうように設計された、定義した比率でクエン酸を追加したカルシウムおよびマグネシウムの発泡性調製物から構成される、可溶性カルシウム・マグネシウム調製物の新規組成物を、本明細書において開示する。第一に、独特の組成物は、カルシウム、マグネシウム、およびシトレートの速溶解性ならびに腸からの吸収性を確実なものにする。第二に、シトレートおよびマグネシウムの最適な吸収をもたらすことにより、組成物は、血清シトレートおよびマグネシウムを増加させて、カルシウム補充に付随する心臓発作を予防するのを助ける。第三に、組成物は、胃酸分泌不良状態であっても吸収可能なカルシウムおよびマグネシウムを提供して、一般的に用いられる市販薬であるプロトンポンプ阻害物質(PPI)の使用中の骨粗鬆症関連骨折および血中マグネシウム低下(低マグネシウム血症)を予防するのを助ける。
1つの局面において、本発明は、炭酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、およびクエン酸の明確に定義された比率の粉末混合物である、発泡性クエン酸カルシウムマグネシウム(EffCaMgCit)に関する。いくつかの態様において、組成物は、経口摂取前に水に溶解されることが意図される。通常の臨床上有効な一用量のカルシウム(単位用量あたり250 mgから600 mg)およびマグネシウム(単位用量あたり70 mgから175 mg)を得るためには、EffCaMgCitは、単位用量あたり少なくとも10 meqの過剰シトレートおよび少なくとも20 meqの総可溶性シトレートを含有し、0.7であるまたはそれ未満のCa/シトレートモル比を生じさせる。この量のシトレートは、血清シトレートの望ましい増加を確実にし、カルシウム補充に由来する心臓発作のリスクを減少させる。追加のシトレートに加えてこのモル比は、水への組成物の迅速かつ完全な溶解性を確実なものにし、可溶性のシトレートおよびマグネシウム(心臓発作の予防に有用)、ならびにカルシウムおよびマグネシウム(PPIに由来する骨粗鬆症関連骨折および低マグネシウム血症の予防に有用)をもたらす。特定の態様において、EffCaMgCitは、単位用量あたり400 mgのカルシウム、単位用量あたり122 mgのマグネシウム、単位用量あたり20 meqの過剰シトレートおよび50 meqの総シトレート、ならびにCa/シトレートモル比 0.6を含有する。
カルシウム補充時に患者は、正常上限値に近い血清カルシウム濃度の増加を持続することはほとんどない(Heller, 2000)。しかしながら、一過性の軽度の高カルシウム血症が、数ヶ月または数年の補充にわたって頻繁に断続的に起こり、冠動脈に損傷を与える可能性がありうる(Reid, 2011)。高カルシウム血症は、血清におけるリン酸カルシウムの飽和度を増加させ、無機リン酸カルシウムの形成を引き起こしうる。次に、無機リン酸カルシウムは、フェチュインにより凝集し、以前はリン酸カルシウムナノ粒子(CP-NP)と呼ばれていたカルシプロテイン粒子(CPP)を形成する(Heiss, 2010)。リン酸カルシウムの飽和度を増大させる高血清リン酸塩が通常見られる慢性腎臓病では、CPPが血清中で検出されていて、冠動脈石灰化と関連することが判明している(Hamano, 2010)。CPPは、血管内皮細胞に損傷を与え、アポトーシス(細胞死)、骨形成形質転換(骨形成細胞への転換)、および(冠動脈と同様の)血管平滑筋細胞の石灰化(骨形成に類似)を引き起こしうる(Pasch, 2012; Sage, 2011; Ewence, 2008)。
プロトンポンプ阻害物質(PPI)は、骨折(Roux, 2009)および重篤な低マグネシウム血症(Kuipers, 2009)の原因として疑われている。PPIは、低酸症(低下)または無酸症(胃酸分泌の欠如)を生じる。通常のカルシウム塩およびマグネシウム塩は、完全な溶解のためには胃酸を必要とする(Pak, 1989)。よって、上記のPPI合併症の妥当な説明は、カルシウム塩(O'Connell, 2005)およびマグネシウム塩(Kuipers, 2009)の溶解性を低下させそれゆえにそれらの生体利用率を低下させる、低酸症または無酸症の誘発である。カルシウム吸収不全は、副甲状腺刺激および骨量減少を引き起こす。マグネシウム吸収不良は、低マグネシウム血症を生じさせる。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を明らかにするために含まれる。以下の実施例で開示される技術は、本発明の実施において十分に機能するために発明者により発見された技術であり、よって、その実施の好ましい形態を構成すると考えられることが、当業者に理解されるはずである。しかしながら、当業者は本開示に照らし合わせて、多くの変更が、開示された特定の態様において行われ、発明の精神および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をさらに得ることができることを理解するはずである。具体的には、実施例1および2は、EffCaMgCitの独特の組成および溶解性を示す実験室的研究である。実施例3、4、および5は、EffCaMgCitにより与えられるカルシウム補助剤による心保護に関し、実施例6、7、および8は、PPI処置中のEffCaMgCitの値に関する。
水酸化マグネシウムの代わりのクエン酸マグネシウムの使用による、およびクエン酸の追加によるEffCaMgCitの溶解性の増強
単位用量を2分以内に8オンス(oz)分量の水に完全に溶解した。3種類の発泡性クエン酸カルシウムマグネシウムの調製物を、400 mgのカルシウムを送達する単位用量で試験した。調製物は全て、400 mg(20 meq)のカルシウムを含有する炭酸カルシウムを含有した。調製物Aは122 mg(10 meq)のマグネシウムを送達する水酸化マグネシウムを使用した。それは、40 meqのクエン酸を含有し、10 meqのわずかな過剰シトレート(=40 meqシトレートから20 meq Ca+10 meq Mgを引く)および40 meqの総可溶性シトレートを送達する(表2)。
EffCaMgCitと他の代表的なカルシウム調製物との、Ca/シトレートモル比および過剰シトレートの比較
他の代表的なカルシウム調製物の分析によって、それらのCa/シトレートモル比はEffCaMgCit(調製物C)より高く、かつ過剰シトレートはそれより低いことが明らかになった。表1(上記)は、EffCaMgCitの組成および特性をカルシウム強化オレンジジュースおよび発泡性クエン酸カルシウム(CaCit、フランスで販売)のものと比較する。400 mgのカルシウムを含有する単位用量はまた、EffCaMgCitからは適度な量のマグネシウム(122 mg)、およびCa強化オレンジジュースからは(亜臨床的に有効な)少量(34 mg)のマグネシウムも送達し、CaCitからはマグネシウムは全く送達されない。よって、EffCaMgCitのみが、真のCa-Mg調製物としての資格を有する。Ca強化オレンジジュースは予め可溶化され、一方、他の2つは発泡性調製物である。水中に置かれると、EffCaMgCitは急速に(2分以内に)溶解されるが、CaCitはよりゆっくりと溶解される。EffCaMgCitは、0.6という最も低いCa/シトレートモル比および単位用量あたり20 meqという最も高い過剰シトレートを有する。Ca強化オレンジジュースは、0.85というわずかに高いCa/シトレートモル比を有しているが、1 meqというはるかに低い過剰シトレートを有する。CaCitは、1.25というはるかに高いCa/シトレートモル比および4 meqというはるかに低い過剰シトレートを有する。Ca強化オレンジジュースは、1回の負荷あたり15 meqという中程度に高いカリウム含有量を有し、そのためにカルシウム補助剤は処方薬としてFDAからの認可を必要とする。
EffCaMgCitの単回経口負荷後の血清シトレート濃度の増加
この心保護プロトコールでは、血清シトレート濃度に対するEffCaMgCitの作用をミルクおよびプラセボのものと比較し、EffCaMgCitがミルクまたはプラセボよりも優れたクエン酸反応を付与するという仮説を試験した。12人の健常な成人女性は、EffCaMgCit、ミルク、またはプラセボの単回経口投与前におよび該投与後6時間に血清シトレートを測定する、クロスオーバー単回投与生体利用率試験を完了した。EffCaMgCitは、400 mg(20 meq)のカルシウム、122(10 meq)mgのマグネシウム、および50 meqのシトレートを含有した。ミルクは、400 mgのカルシウム、40 mg(3.3 meq)のマグネシウム、および8.4 meqのシトレートを含有した。プラセボは、カルシウム、マグネシウム、またはシトレートを欠いた。試験負荷と試験負荷との間に少なくとも1週間の「休薬期間」があった。
EffCaMgCitによる血清中のCPP形成の低下
実施例3と同じ心保護プロトコールにおいて、血清試料をカルシプロテイン粒子について分析した(M. Kuro-oの研究室において)。これまでに分析した10人の対象由来の試料では、血清CPP濃度は、ミルクの経口負荷後6時間にわたってベースラインから中程度に上昇した(図2)。しかしながら、EffCaMgCit負荷後、血清CPPは、2および3時間でベースラインよりわずかに高かったが、4〜6時間ではそうではなかった。ミルクのベースラインからの血清CPPの増加(Δ曲線下面積またはΔAUC)はプラセボのものの約5倍であったが、EffCaMgCitのΔAUCはプラセボのもののたった1.5倍であった。少ない集合数(n=10)にも関わらず、ΔCPPの差異は、ミルクとプラセボの間(p=0.12)およびEffCaMgCitとミルクの間(p=0.17)でわずかに有意差が認められた。ミルクを摂取した10人の対象のうち7人は、少なくとも1回20 μg/mlを超える血清CPP値を有し、一方、EffCaMgCitを服用した2人の対象のみがそうであった。よって、血管石灰化を惹起しうる因子であるCPPは、ミルク後よりEffCaMgCit後の血清で形成される可能性が低い。
EffCaMgCitによる副甲状腺抑制
実施例3と同じ心保護プロトコールにおいて、血清試料を経口試験負荷前におよび該負荷後6時間にわたってPTHを測定した。ベースラインからの血清PTHの減少は副甲状腺抑制の評価基準を与えた。図3は、ベースラインからの血清PTHの変化率(Δ血清PTH)を示し、ここで、負の値は副甲状腺抑制を示した。EffCaMgCit負荷後、血清PTHは1時間で低下し、5時間抑制されたままだった。ミルク負荷後、血清PTHは負荷後1時間でEffCaMgCit負荷によるものと同程度に低下し;ミルクによるこの低下は、その後5時間 はEffCaMgCitによるものほど著しくはなかった。プラセボ後のΔ血清PTHには実質的な変化はなかった。曲線上面積(ΔAOC)の変化率は、試験負荷後6時間にわたるベースライン値から実験値への累積減少率として定義され(Heller, 2000)、ここで、ΔAOCの負の値は全体的な副甲状腺抑制を表す。血清PTHのΔAOCは、EffCaMgCitで−118%、ミルクで−82%、プラセボで+7%であった。ΔAOCは、EffCaMgCitとプラセボの間(p=0.001)およびミルクとプラセボの間(p=0.02)で有意に異なっていた。ΔAOCの差異は、ANOVAによりフェーズ間で有意に異なっていた(p=0.0001)。よって、EffCaMgCitは、ミルクより相対的に優れた副甲状腺抑制を生じた。
プロトンポンプ阻害物質療法の前および後の、炭酸カルシウムよりも優れたEffCaMgCitのカルシウム生体利用率
このPPIプロトコールでは、カルシウムおよびマグネシウムの生体利用率をEffCaMgCitと炭酸カルシウムの間で比較し、胃酸分泌がオメプラゾール(一般的なPPI薬物)療法により阻害されている場合であっても、EffCaMgCitは適切なカルシウムおよびマグネシウム生体利用率を付与し、一方で炭酸カルシウムではそうではないという仮説を試験した。この仮説は、炭酸カルシウムの溶解性が胃液のpHに依存する(Pak, 1989)一方で、EffCaMgCitが摂取前に予め可溶化されるという知見、およびEffCaMgCitがマグネシウムを含有するが炭酸カルシウムはそうではないという知見に基づいている。
PPI療法中のEffCaMgCitによる生体利用可能なマグネシウムの提供
実施例6と同じPPIプロトコールにより、生体利用可能なマグネシウムの評価基準である血清マグネシウムのΔAUCを、EffCaMgCitまたは炭酸カルシウムの単回経口負荷後6時間にわたるベースラインからの血清マグネシウム濃度の変化により算出した。プラセボ(オメプラゾール無し)時に、EffCaMgCit後の血清マグネシウムのΔAUCは大幅なものであり、0.38 mg/dLの累積増加および0.13 mg/dLのピーク増加であった(図5)。オメプラゾール時に、EffCaMgCit後の血清マグネシウムのΔAUCは、プラセボより大きく変化しなかった。しかしながら、炭酸カルシウム後の血清マグネシウムのΔAUCは、プラセボとオメプラゾールの両方で無視できるほどわずかであった。オメプラゾール処置時の2つの塩の間のΔAUCの差異は有意差が認められた(p=0.03)。
PPI療法中のEffCaMgCitによる副甲状腺抑制
実施例6と同じPPIプロトコールにおいて、プラセボ(オメプラゾール無し)またはオメプラゾール療法中のEffCaMgCitと炭酸カルシウムの間で副甲状腺抑制を比較した。曲線上面積の変化(ΔAOC)を、EffCaMgCitまたは炭酸カルシウムの単回経口投与後6時間にわたるベースラインから実験値への血清PTHの累積減少率から得た(Heller, 2000)。負の値のΔAOCは、ベースラインからの血清PTHの累積低下、または副甲状腺抑制を示した。
Claims (17)
- 約250 mgのカルシウム〜約600 mgのカルシウム、
約70 mgのマグネシウム〜約175 mgのマグネシウム、
少なくとも10 meqの過剰シトレート、および
少なくとも20 meqの総可溶性シトレート
を含む混合物を含む、組成物であって、
Ca/シトレートモル比が0.4〜0.7であり、
前記マグネシウムがクエン酸マグネシウムであり、かつ、
前記混合物が、投与前に水に溶解される粉末の形態であり、該粉末が、水の添加の2分以内に水に完全に溶解する、組成物。 - 前記カルシウムが、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、水酸化カルシウム、または酸化カルシウムである、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルシウムが炭酸カルシウムである、請求項2に記載の組成物。
- 前記シトレートがクエン酸である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートを含み、前記Ca/シトレートモル比が約0.6である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートから本質的になり、前記Ca/シトレートモル比が0.6である、請求項5に記載の組成物。
- 400 mgのカルシウム、122 mgのマグネシウム、20 meqの過剰シトレート、および50 meqの総可溶性シトレートからなり、前記Ca/シトレートモル比が0.6である、請求項6に記載の組成物。
- 動物において骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、または血中カルシウム低下を予防または治療するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記動物がヒトである、請求項8に記載の組成物。
- 経口投与用である、請求項8または9に記載の組成物。
- 動物において脆弱性骨折およびマグネシウム欠乏症を予防するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記動物がヒトである、請求項11に記載の組成物。
- 前記ヒトが胃酸分泌の阻害物質を服用する、請求項12に記載の組成物。
- 経口投与用である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 動物においてカルシウム補充に由来する心血管リスクを減少させるための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記動物がヒトである、請求項15に記載の組成物。
- 前記心血管リスクが、胸痛、息切れ、心拍異常、および下肢の腫脹を含む症状により示される心臓発作および/または心不全の傾向である、請求項15に記載の組成物。
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