JPWO2004019928A1 - 肝疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
血中アルブミン値の維持、向上を介して肝炎、肝硬変、肝臓癌などの肝疾患の治療が可能である新規な医薬用組成物、つまりイソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とし、イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比は１：１．９〜２．２：１．１〜１．３で、イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量比が１：０．０５〜１０である、一人一日当たりの投与量がイソロイシン０．２〜３０．０ｇ、ロイシン０．２〜３０．０ｇ、バリン０．２〜３０．０ｇ及びアラニン０．２〜５０．０ｇである肝疾患治療剤を提供する。
Description
本発明は、肝疾患を治療するための医薬組成物ならびに肝疾患の治療方法に関する。肝疾患には、肝炎、肝硬変、肝臓癌などの疾患が包含される。
肝硬変患者においては、血中のフィッシャー比〔分岐鎖アミノ酸 ｍｏｌ（イソロイシン＋ロイシン＋バリン）／芳香族アミノ酸 ｍｏｌ（フェニルアラニン＋チロシン）〕、血清アルブミン濃度が低下し、血清アルブミン濃度とフィッシャー比は正の相関を示し〔日本医事新報（１９８３）３１０１：３〕、血清アルブミン濃度が低くなると病状が増悪することが知られている〔ＪＪＰＥＮ（１９９５）１７：２０８〕。
分岐鎖アミノ酸製剤は、イソロイシン、ロイシン、バリン３種の分岐鎖アミノ酸を適切な比率で経口補充することにより、フィッシャー比を是正し、血清アルブミン濃度を上昇し、肝硬変の諸症状を改善することを目的に開発された薬剤である。
分岐鎖アミノ酸は、肝障害等、糖質がエネルギー基質として利用しにくい条件下においてもエネルギー基質として利用可能であることが知られている〔Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ（１９９３）４：４１１〕。従って、肝硬変時の血清アルブミン濃度改善のために経口補充された分岐鎖アミノ酸の一部がエネルギー基質として消費されていると考えられ、血清アルブミン濃度改善効果が必ずしも充分な治療効果が得られていない可能性がある。
分岐鎖アミノ酸製剤は、イソロイシン、ロイシン、バリン３種の分岐鎖アミノ酸を適切な比率で経口補充することにより、フィッシャー比を是正し、血清アルブミン濃度を上昇し、肝硬変の諸症状を改善することを目的に開発された薬剤である。
分岐鎖アミノ酸は、肝障害等、糖質がエネルギー基質として利用しにくい条件下においてもエネルギー基質として利用可能であることが知られている〔Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ（１９９３）４：４１１〕。従って、肝硬変時の血清アルブミン濃度改善のために経口補充された分岐鎖アミノ酸の一部がエネルギー基質として消費されていると考えられ、血清アルブミン濃度改善効果が必ずしも充分な治療効果が得られていない可能性がある。
本発明は、肝疾患治療に有効な新規な医薬組成物を提供することを目的とするものである。さらに本発明の別の目的は新規な肝疾患治療方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンの４種のアミノ酸を有効成分とする組成物にフィッシャー比の増強効果があることを見出し、それによって血中アルブミン値の維持、向上を介して肝炎、肝硬変、肝臓癌などの肝疾患の治療が可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、以下の項目を包含する。
（１）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤。
（２）イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする上記（１）記載の肝疾患治療剤。
（３）イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の肝疾患治療剤。
（４）一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（５）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで含有する、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤及び注射剤から選ばれる少なくとも１種の製剤からなる上記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（６）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのすべてを、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤及び注射剤から選ばれる１種の製剤中に含有する上記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（７）イソロイシン、ロイシン及びバリンを含有する製剤と、アラニンを含有する製剤を組み合わせてなる上記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（８）肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである上記（１）〜（７）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（９）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とするフィッシャー比是正の為の医薬組成物。
（１０）アラニンを有効成分とする、分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果の増強剤であって、当該分岐鎖アミノ酸製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とするものである増強剤。
（１１）分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量と、増強剤中のアラニンの１日投与量の比が１：０．０５〜１０となるように投与されることを特徴とする上記（１０）記載の増強剤。
（１２）分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（１０）又は（１１）記載の増強剤。
（１３）有効成分として、イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンの有効量を患者に投与することを含む肝疾患の治療方法。
（１４）イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量とアラニンの１日投与量が１：０．０５〜１０であることを特徴とする上記（１３）記載の肝疾患の治療方法。
（１５）イソロイシン、ロイシン、及びバリンのそれぞれの１回投与量の比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（１３）又は（１４）に記載の肝疾患の治療方法。
（１６）一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする上記（１３）〜（１５）のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
（１７）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで投与する上記（１３）〜（１６）のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
（１８）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを同時に投与することを特徴とする上記（１７）に記載の肝疾患の治療方法。
（１９）肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである上記（１３）〜（１８）のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
（２０）有効成分としてアラニンの有効量を患者に投与することを含む、分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果を増強する方法であって、当該分岐鎖アミノ酸製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリシを有効成分とするものである方法。
（２１）分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量と、アラニンの１日投与量の比が１：０．０５〜１０となるように投与されることを特徴とする上記（２０）記載の方法。
（２２）分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（２０）又は（２１）記載の方法。
（２３）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤を製造する為のイソロイシン、ロイシン、バリン及び／又はアラニンの使用。
（２４）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤において、イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする上記（２３）記載の使用。
（２５）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤において、イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（２３）又は（２４）に記載の使用。
（２６）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤における一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする上記（２３）〜（２５）のいずれか１項に記載の使用。
（２７）肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである上記（２３）〜（２６）のいずれか１項に記載の使用。
（２８）分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果の増強剤を製造するためのアラニンの使用であって、当該分岐鎖アミノ酸製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とするものである使用。
（２９）分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量と、増強剤中のアラニンの質量の比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする上記（２８）記載の使用。
（３０）分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（２８）又は（２９）記載の増強剤。
（３１）上記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤、及び当該治療剤を肝疾患の治療に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３２）上記（９）記載の医薬組成物、当該組成物をフィッシャー比是正の為に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３３）上記（１０）〜（１２）のいずれか１項に記載の増強剤、当該増強剤を分岐鎖アミノ酸が有するフィッシャー比是正効果の増強の為に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンの４種のアミノ酸を有効成分とする組成物にフィッシャー比の増強効果があることを見出し、それによって血中アルブミン値の維持、向上を介して肝炎、肝硬変、肝臓癌などの肝疾患の治療が可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、以下の項目を包含する。
（１）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤。
（２）イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする上記（１）記載の肝疾患治療剤。
（３）イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の肝疾患治療剤。
（４）一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（５）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで含有する、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤及び注射剤から選ばれる少なくとも１種の製剤からなる上記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（６）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのすべてを、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤及び注射剤から選ばれる１種の製剤中に含有する上記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（７）イソロイシン、ロイシン及びバリンを含有する製剤と、アラニンを含有する製剤を組み合わせてなる上記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（８）肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである上記（１）〜（７）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
（９）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とするフィッシャー比是正の為の医薬組成物。
（１０）アラニンを有効成分とする、分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果の増強剤であって、当該分岐鎖アミノ酸製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とするものである増強剤。
（１１）分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量と、増強剤中のアラニンの１日投与量の比が１：０．０５〜１０となるように投与されることを特徴とする上記（１０）記載の増強剤。
（１２）分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（１０）又は（１１）記載の増強剤。
（１３）有効成分として、イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンの有効量を患者に投与することを含む肝疾患の治療方法。
（１４）イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量とアラニンの１日投与量が１：０．０５〜１０であることを特徴とする上記（１３）記載の肝疾患の治療方法。
（１５）イソロイシン、ロイシン、及びバリンのそれぞれの１回投与量の比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（１３）又は（１４）に記載の肝疾患の治療方法。
（１６）一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする上記（１３）〜（１５）のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
（１７）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで投与する上記（１３）〜（１６）のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
（１８）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを同時に投与することを特徴とする上記（１７）に記載の肝疾患の治療方法。
（１９）肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである上記（１３）〜（１８）のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
（２０）有効成分としてアラニンの有効量を患者に投与することを含む、分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果を増強する方法であって、当該分岐鎖アミノ酸製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリシを有効成分とするものである方法。
（２１）分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量と、アラニンの１日投与量の比が１：０．０５〜１０となるように投与されることを特徴とする上記（２０）記載の方法。
（２２）分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（２０）又は（２１）記載の方法。
（２３）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤を製造する為のイソロイシン、ロイシン、バリン及び／又はアラニンの使用。
（２４）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤において、イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする上記（２３）記載の使用。
（２５）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤において、イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（２３）又は（２４）に記載の使用。
（２６）イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤における一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする上記（２３）〜（２５）のいずれか１項に記載の使用。
（２７）肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである上記（２３）〜（２６）のいずれか１項に記載の使用。
（２８）分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果の増強剤を製造するためのアラニンの使用であって、当該分岐鎖アミノ酸製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とするものである使用。
（２９）分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量と、増強剤中のアラニンの質量の比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする上記（２８）記載の使用。
（３０）分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする上記（２８）又は（２９）記載の増強剤。
（３１）上記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤、及び当該治療剤を肝疾患の治療に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３２）上記（９）記載の医薬組成物、当該組成物をフィッシャー比是正の為に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
（３３）上記（１０）〜（１２）のいずれか１項に記載の増強剤、当該増強剤を分岐鎖アミノ酸が有するフィッシャー比是正効果の増強の為に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
図１は、四塩化炭素誘発慢性肝障害ラットにおける実験食開始１週間後の血漿中フィッシャー比を示す図である。
以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明の薬剤は、特に医薬品（医薬組成物、肝疾患薬、栄養剤等を含む）の形態で、又は飲食品（健康食品、食品補助剤等を含む）に使用した形態で使用することができる。
本発明の肝疾患治療剤は、肝炎、肝硬変、肝臓癌等の肝疾患に適用される。特に、フィッシャー比が低下した肝疾患において効果的であり、フィッシャー比が低下し、かつ糖質がエネルギー基質として利用しにくい肝疾患において極めて効果的である。
本発明において用いられるアラニンは、ラット初代培養肝実質細胞において、Ｄ−ガラクトサミン負荷による乳酸脱水素酵素細胞外逸脱量の上昇を抑制するが、他のアミノ酸にはその効果が認められないことが知られている〔Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９６）２４：１８５〕。さらに、アラニンは、Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害モデルラットにおいて、肝障害を改善し、肝障害時低下するＡＴＰを上昇するが、グルコースにはその効果が認められず、アラニンが肝障害時の肝のエネルギー基質として有効であることが示されている〔Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９６）２４：１２１１〕。また、アラニンがウイルス性肝炎、薬剤性肝炎及び劇症肝炎等の肝炎治療に有効であることも報告されている（特開平５−２２１８５８号公報）。
肝硬変を含む肝障害時には、肝でのエネルギー基質としてアラニンが利用されること、分岐鎖アミノ酸はアラニン合成のためのアミノ基の主供与体であると考えられていることから、肝硬変時のフィッシャー比を大きくし、血清アルブミン濃度改善のために経口補充された分岐鎖アミノ酸の一部からアラニンを合成すると推測され、血清アルブミン濃度改善効果によって必ずしも充分な治療効果が得られていない可能性がある。
しかし、血清アルブミン濃度改善のために分岐鎖アミノ酸の投与量を増量することは、特定のアミノ酸を過度に投与することとなり、アミノ酸インバランスを生じかねない。しかし、分岐鎖アミノ酸とアラニンの配合による血清アルブミン改善効果は明らかでなかった。
本発明において、分岐鎖アミノ酸とアラニンを配合することによってフィッシャー比が顕著に改善しうることを初めて確認したものであり、すなわち血清アルブミン濃度改善効果が期待できる。
本発明の肝疾患治療剤は、従来の分岐鎖アミノ酸製剤では、フィッシャー比の増大、すなわち、血清アルブミン濃度改善効果が不充分な肝疾患患者の治療、改善及び／又は予防に特に有効である。また、後述の実施例に示すように、有効成分として、イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを使用することにより、その目的とする効果を奏することができる。また、有効成分がアミノ酸ということで、安全性に優れており、飲食品（健康食品等）の形態でも簡便に使用することができる。
本発明の医薬組成物又は食品を肝疾患患者の治療又は予防に使用する場合、経口投与することができる。投与量は、投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常、一日当たりとして、イソロイシン０．２〜３０．０ｇ、ロイシン０．２ｇ〜３０．０ｇ、バリン０．２〜３０．０ｇ、アラニン０．２〜５０．０ｇである。一般の成人の場合、好ましくは、一日当たりとして、イソロイシン１．０〜１０．０ｇ、ロイシン１．０〜１０．０ｇ、バリン１．０〜１０．０ｇ、アラニン１．０〜３０．０ｇ、より好ましくは、イソロイシン２．５〜３．０ｇ、ロイシン５．０〜６．０ｇ、バリン３．０〜４．０ｇ、アラニン３．０〜２０．０ｇである。
また、一日当たりの有効成分の投与量は１．０ｇ〜５０．０ｇである。より好ましくは３．０ｇ〜３０．０ｇである。
好ましい配合組成を例示すると、イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量の比が１：０．０５〜１０、好ましくは１：０．２〜５である。
また、イソロイシン：ロイシン：バリンの質量比は１：１．９〜２．２：１．１〜１．３である。
本発明の、アラニンを有効成分とする、分岐鎖アミノ酸が有するフィッシャー比是正効果の増強剤は、イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とする分岐鎖アミノ酸製剤と併用するが、その場合の有効成分であるアラニンの一日当たりの投与量は上述の通りである。また、分岐鎖アミノ酸製剤に含まれるイソロイシン、ロイシン、及びバリンと、アラニンとの合計量が一日当たり１．０ｇ〜５０．０ｇ、好ましくは３．０ｇ〜３０．０ｇとなるように、本発明の増強剤を投与する。この場合のイソロイシン、ロイシン及びバリンの一日当たりの投与量は上述の通りである。
本発明において、「質量比」とは製剤中のそれぞれの成分の質量の比を示す。例えばイソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンの各有効成分を１つの製剤中に含めた場合には、個々の含有量の比であり、各有効成分のそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで複数製剤中に含めた場合には、各製剤中に含められる各有効成分の質量の比である。また本発明において、「投与量比」とは、投与対象（即ち患者）あたりの各有効成分１回投与量あるいは１日投与量の比を示す。例えば、イソロイシン、ロイシン、バリン、及びアラニンの各有効成分を１つの製剤中に含め、それを投与対象に投与する場合には、質量比が投与量比に相当する。各有効成分のそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで複数の製剤中に含めて投与する場合には、１回あるいは１日に投与した各製剤中の各有効成分の合計量の比である。
本発明の肝疾患治療剤において、有効成分に使用する前記アミノ酸の光学異性体については特に制限はないが、Ｌ−体を使用することが望ましい。
本発明の有効成分であるイソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンは、それぞれ単独で、若しくは任意の組み合わせで製剤に含有されていてもよく、又はすべてが１種の製剤中に含有されていてもよい。別途製剤化して投与する場合、それらの投与経路、投与剤形は同一であっても、異なっていてもよく、また各々を投与するタイミングも、同時であっても別々であってもよい。併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。例えば、イソロイシン、ロイシン、及びバリンを有効成分として含有する分岐鎖アミノ酸製剤が入手可能であるが、この分岐鎖アミノ酸製剤とアラニンとを併用する態様も本発明の範囲内である。
本発明において増強剤とは、アラニンを有効成分とし、イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とする分岐鎖アミノ酸製剤と併用することによって当該分岐鎖アミノ酸製剤の有するフィッシャー比是正効果を増強するものである。
本発明のアラニンを有効成分とするフィッシャー比是正効果増強剤は、分岐鎖アミノ酸製剤と併用できる形態であれば、その投与方法はいずれでもよく、例えば増強剤を含有する分岐鎖アミノ酸製剤として投与されてもよく、あるいは別個に投与され得る製剤として異なる投与方法あるいは同一の投与方法により投与されてもよい。また投与のタイミングも適宜決定される。
本発明の医薬組成物又は食品は常法により製剤化することができる。製剤の形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤などが挙げられる。製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、ゼラチン等があり、製剤の形に応じて混合して使用される。
これらの製剤は、経口、注射、あるいは局所投与等の任意の投与方法によって投与することができる。
本発明の薬剤は、特に医薬品（医薬組成物、肝疾患薬、栄養剤等を含む）の形態で、又は飲食品（健康食品、食品補助剤等を含む）に使用した形態で使用することができる。
本発明の肝疾患治療剤は、肝炎、肝硬変、肝臓癌等の肝疾患に適用される。特に、フィッシャー比が低下した肝疾患において効果的であり、フィッシャー比が低下し、かつ糖質がエネルギー基質として利用しにくい肝疾患において極めて効果的である。
本発明において用いられるアラニンは、ラット初代培養肝実質細胞において、Ｄ−ガラクトサミン負荷による乳酸脱水素酵素細胞外逸脱量の上昇を抑制するが、他のアミノ酸にはその効果が認められないことが知られている〔Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９６）２４：１８５〕。さらに、アラニンは、Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害モデルラットにおいて、肝障害を改善し、肝障害時低下するＡＴＰを上昇するが、グルコースにはその効果が認められず、アラニンが肝障害時の肝のエネルギー基質として有効であることが示されている〔Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（１９９６）２４：１２１１〕。また、アラニンがウイルス性肝炎、薬剤性肝炎及び劇症肝炎等の肝炎治療に有効であることも報告されている（特開平５−２２１８５８号公報）。
肝硬変を含む肝障害時には、肝でのエネルギー基質としてアラニンが利用されること、分岐鎖アミノ酸はアラニン合成のためのアミノ基の主供与体であると考えられていることから、肝硬変時のフィッシャー比を大きくし、血清アルブミン濃度改善のために経口補充された分岐鎖アミノ酸の一部からアラニンを合成すると推測され、血清アルブミン濃度改善効果によって必ずしも充分な治療効果が得られていない可能性がある。
しかし、血清アルブミン濃度改善のために分岐鎖アミノ酸の投与量を増量することは、特定のアミノ酸を過度に投与することとなり、アミノ酸インバランスを生じかねない。しかし、分岐鎖アミノ酸とアラニンの配合による血清アルブミン改善効果は明らかでなかった。
本発明において、分岐鎖アミノ酸とアラニンを配合することによってフィッシャー比が顕著に改善しうることを初めて確認したものであり、すなわち血清アルブミン濃度改善効果が期待できる。
本発明の肝疾患治療剤は、従来の分岐鎖アミノ酸製剤では、フィッシャー比の増大、すなわち、血清アルブミン濃度改善効果が不充分な肝疾患患者の治療、改善及び／又は予防に特に有効である。また、後述の実施例に示すように、有効成分として、イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを使用することにより、その目的とする効果を奏することができる。また、有効成分がアミノ酸ということで、安全性に優れており、飲食品（健康食品等）の形態でも簡便に使用することができる。
本発明の医薬組成物又は食品を肝疾患患者の治療又は予防に使用する場合、経口投与することができる。投与量は、投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常、一日当たりとして、イソロイシン０．２〜３０．０ｇ、ロイシン０．２ｇ〜３０．０ｇ、バリン０．２〜３０．０ｇ、アラニン０．２〜５０．０ｇである。一般の成人の場合、好ましくは、一日当たりとして、イソロイシン１．０〜１０．０ｇ、ロイシン１．０〜１０．０ｇ、バリン１．０〜１０．０ｇ、アラニン１．０〜３０．０ｇ、より好ましくは、イソロイシン２．５〜３．０ｇ、ロイシン５．０〜６．０ｇ、バリン３．０〜４．０ｇ、アラニン３．０〜２０．０ｇである。
また、一日当たりの有効成分の投与量は１．０ｇ〜５０．０ｇである。より好ましくは３．０ｇ〜３０．０ｇである。
好ましい配合組成を例示すると、イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量の比が１：０．０５〜１０、好ましくは１：０．２〜５である。
また、イソロイシン：ロイシン：バリンの質量比は１：１．９〜２．２：１．１〜１．３である。
本発明の、アラニンを有効成分とする、分岐鎖アミノ酸が有するフィッシャー比是正効果の増強剤は、イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とする分岐鎖アミノ酸製剤と併用するが、その場合の有効成分であるアラニンの一日当たりの投与量は上述の通りである。また、分岐鎖アミノ酸製剤に含まれるイソロイシン、ロイシン、及びバリンと、アラニンとの合計量が一日当たり１．０ｇ〜５０．０ｇ、好ましくは３．０ｇ〜３０．０ｇとなるように、本発明の増強剤を投与する。この場合のイソロイシン、ロイシン及びバリンの一日当たりの投与量は上述の通りである。
本発明において、「質量比」とは製剤中のそれぞれの成分の質量の比を示す。例えばイソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンの各有効成分を１つの製剤中に含めた場合には、個々の含有量の比であり、各有効成分のそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで複数製剤中に含めた場合には、各製剤中に含められる各有効成分の質量の比である。また本発明において、「投与量比」とは、投与対象（即ち患者）あたりの各有効成分１回投与量あるいは１日投与量の比を示す。例えば、イソロイシン、ロイシン、バリン、及びアラニンの各有効成分を１つの製剤中に含め、それを投与対象に投与する場合には、質量比が投与量比に相当する。各有効成分のそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで複数の製剤中に含めて投与する場合には、１回あるいは１日に投与した各製剤中の各有効成分の合計量の比である。
本発明の肝疾患治療剤において、有効成分に使用する前記アミノ酸の光学異性体については特に制限はないが、Ｌ−体を使用することが望ましい。
本発明の有効成分であるイソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンは、それぞれ単独で、若しくは任意の組み合わせで製剤に含有されていてもよく、又はすべてが１種の製剤中に含有されていてもよい。別途製剤化して投与する場合、それらの投与経路、投与剤形は同一であっても、異なっていてもよく、また各々を投与するタイミングも、同時であっても別々であってもよい。併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。例えば、イソロイシン、ロイシン、及びバリンを有効成分として含有する分岐鎖アミノ酸製剤が入手可能であるが、この分岐鎖アミノ酸製剤とアラニンとを併用する態様も本発明の範囲内である。
本発明において増強剤とは、アラニンを有効成分とし、イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とする分岐鎖アミノ酸製剤と併用することによって当該分岐鎖アミノ酸製剤の有するフィッシャー比是正効果を増強するものである。
本発明のアラニンを有効成分とするフィッシャー比是正効果増強剤は、分岐鎖アミノ酸製剤と併用できる形態であれば、その投与方法はいずれでもよく、例えば増強剤を含有する分岐鎖アミノ酸製剤として投与されてもよく、あるいは別個に投与され得る製剤として異なる投与方法あるいは同一の投与方法により投与されてもよい。また投与のタイミングも適宜決定される。
本発明の医薬組成物又は食品は常法により製剤化することができる。製剤の形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤などが挙げられる。製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、ゼラチン等があり、製剤の形に応じて混合して使用される。
これらの製剤は、経口、注射、あるいは局所投与等の任意の投与方法によって投与することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、下記の実施例は本発明についての具体的認識を得る一助とみなすべきものであり、本発明の範囲は下記の実施例により何ら限定されるものではない。
７週齢のＳＤ系雄性ラットに０．０５％Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ・Ｎａ水を供与し、０．５ｍｌ／ｋｇの四塩化炭素を５０％オリーブ油溶液として背部皮下に、週２回、２５週投与して慢性肝障害ラットを作製した。０．０５％Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ・Ｎａ水を供与し、四塩化炭素を慢性肝障害ラット作製時と同様に、投与継続し、実験食（下記、表参照）を自由摂取させた。実験食開始後１週後に鎖骨下静脈から採血し、除タンパク後、自動アミノ酸分析にて血漿中アミノ酸を分析し、血漿フィッシャー比を求めた。その結果を図１に示す。
なお、図中のフィッシャー比は、分岐鎖アミノ酸（イソロイシン＋ロイシン＋バリン）／芳香族アミノ酸（フェニルアラニン＋チロシン）比を示し、それぞれの塗りつぶした棒は正常群、対照群、ＢＣＡＡ（分岐鎖アミノ酸食群）、及びＢＣＡＡ＋Ａｌａ（分岐鎖アミノ酸＋アラニン食群）を示している。
図１に示すように、ＢＣＡＡ＋アラニン群はＢＣＡＡ群よりも血漿フィッシャー比が改善した。これは肝障害時の肝臓において、エネルギー基質として有効に使用されるアラニンを配合したことにより、実験食から摂取された分岐鎖アミノ酸が肝臓のエネルギー基質として、利用されることを防いだことから血中分岐鎖アミノ酸が上昇し、血漿フィッシャー比が改善したと推定され、単にアミノ酸・エネルギー基質を増量した作用ではないと考えられる。
なお、図中のフィッシャー比は、分岐鎖アミノ酸（イソロイシン＋ロイシン＋バリン）／芳香族アミノ酸（フェニルアラニン＋チロシン）比を示し、それぞれの塗りつぶした棒は正常群、対照群、ＢＣＡＡ（分岐鎖アミノ酸食群）、及びＢＣＡＡ＋Ａｌａ（分岐鎖アミノ酸＋アラニン食群）を示している。
以上に述べたことから、本発明により提供される、イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤は、肝炎、肝硬変、肝癌などの肝疾患一般に効果を奏することは明らかである。また、本治療剤は、アミノ酸を有効成分とすることから、安全性が高く、副作用がほとんどないので、医薬品として有利である。
本出願は、日本で出願された特願２００２−２５３２２７を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００２−２５３２２７を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (33)
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤。
- イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする請求の範囲１記載の肝疾患治療剤。
- イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする請求の範囲１又は２に記載の肝疾患治療剤。
- 一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする請求の範囲１〜３のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで含有する、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤及び注射剤から選ばれる少なくとも１種の製剤からなる請求の範囲１〜４のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのすべてを、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤及び注射剤から選ばれる１種の製剤中に含有する請求の範囲１〜５のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
- イソロイシン、ロイシン及びバリンを含有する製剤と、アラニンを含有する製剤を組み合わせてなる請求の範囲１〜５のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
- 肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである請求の範囲１〜７のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とするフィッシャー比是正の為の医薬組成物。
- アラニンを有効成分とする、分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果の増強剤であって、当該分岐鎖アミノ粒製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とするものである増強剤。
- 分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量と、増強剤中のアラニンの１日投与量の比が１：０．０５〜１０となるように投与されることを特徴とする請求の範囲１０記載の増強剤。
- 分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする請求の範囲１０又は１１記載の増強剤。
- 有効成分として、イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンの有効量を患者に投与することを含む肝疾患の治療方法。
- イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量とアラニンの１日投与量が１：０．０５〜１０であることを特徴とする請求の範囲１３記載の肝疾患の治療方法。
- イソロイシン、ロイシン、バリンのそれぞれの１回投与量の比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする請求の範囲１３又は１４に記載の肝疾患の治療方法。
- 一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする請求の範囲１３〜１５のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンのそれぞれを単独で、又は任意の組み合わせで投与する請求の範囲１３〜１６のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを同時に投与することを特徴とする請求の範囲１７に記載の肝疾患の治療方法。
- 肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである請求の範囲１３〜１８のいずれか１項に記載の肝疾患の治療方法。
- 有効成分としてアラニンの有効量を患者に投与することを含む、分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果を増強する方法であって、当該分岐鎖アミノ酸製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とするものである方法。
- 分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計１日投与量と、アラニンの１日投与量の比が１：０．０５〜１０となるように投与されることを特徴とする請求の範囲２０記載の方法。
- 分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする請求の範囲２０又は２１記載の方法。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤を製造する為のイソロイシン、ロイシン、バリン及び／又はアラニンの使用。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤において、イソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量とアラニンの質量比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする請求の範囲２３記載の使用。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤において、イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする請求の範囲２３又は２４に記載の使用。
- イソロイシン、ロイシン、バリン及びアラニンを有効成分とする肝疾患治療剤における一日当たりの有効成分の投与量が、１．０ｇ〜５０．０ｇであることを特徴とする請求の範囲２３〜２５のいずれか１項に記載の使用。
- 肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝臓癌のいずれかである請求の範囲２３〜２６のいずれか１項に記載の使用。
- 分岐鎖アミノ酸製剤が有するフィッシャー比是正効果の増強剤を製造するためのアラニンの使用であって、当該分岐鎖アミノ酸製剤がイソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分とするものである使用。
- 分岐鎖アミノ酸製剤中のイソロイシン、ロイシン及びバリンの合計質量と、増強剤中のアラニンの質量の比が１：０．０５〜１０であることを特徴とする請求の範囲２８記載の使用。
- 分岐鎖アミノ酸製剤中イソロイシン、ロイシン、バリンの質量比が１：１．９〜２．２：１．１〜１．３であることを特徴とする請求の範囲２８又は２９記載の増強剤。
- 請求の範囲１〜８のいずれか１項に記載の肝疾患治療剤、及び当該治療剤を肝疾患の治療に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
- 請求の範囲９記載の医薬組成物、当該組成物をフィッシャー比是正の為に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
- 請求の範囲１０〜１２のいずれか１項に記載の増強剤、当該増強剤を分岐鎖アミノ酸が有するフィッシャー比是正効果の増強の為に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
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