JP2012214485A - 肝癌発生・進展抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩を有効成分とするものであり、それら3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩の重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.7であり、一日当たりの投与量が2g〜50gである肝癌発生・進展抑制剤。
【選択図】なし
Description
ウイルス性関連の肝硬変においては、HCVとHBVは同時に感染している場合もある(HBV・HCV混合型)。これらの成因のうち、C型肝炎ウイルスによる肝硬変患者(以下、C型肝炎ウイルス陽性肝硬変患者ともいう)が最も多い。
ケイ・イケダら(非特許文献1:K.Ikeda et al,「ヘパトロジー(Hepatology)」(1993)18:47−53)は、C型肝硬変患者の肝癌発生率は、B型肝硬変患者の場合と異なり、時間の経過に従って着実に増加していることを報告している。また、肝癌発生のうち約70〜80%はC型肝炎ウイルス感染が原因とも言われている。
また、ウイルス性関連の肝硬変以外の成因としては、アルコールや肥満による脂肪肝によって慢性的な肝機能障害を起こし、肝硬変に移行する場合などがある。さらに、肝硬変によって肝機能が低下することにより、ブドウ糖の処理機能が低下して糖代謝の異常をきたす場合があるため、肝硬変の患者には糖尿病を合併している患者も多い。
そして、肝炎、肝硬変から肝癌への移行の機序については未だその全ては明確になっていないが、いったん肝硬変になると高い確率で肝癌が発生することが知られている。
糖尿病を併発している肝硬変の治療においては、肝硬変も糖尿病もそれぞれ種々の合併症を引き起こす深刻な病態であるため、種々の病状を慎重に考慮しつつ、有意な効果を有する方法が模索されている。現在、肝硬変と糖尿病の合併症に対しては、血糖値をコントロールする内服治療薬、および食事療法や運動療法などの療法が用いられているが、いまだ有効な治療法が確立されていないのが現状である。
肝硬変患者においては蛋白・アミノ酸の代謝異常による血中のフィッシャー比(分岐鎖アミノ酸(イソロイシン+ロイシン+バリン)(mol)/芳香族アミノ酸(フェニルアラニン+チロシン)(mol))の低下、血清アルブミン濃度の低下を伴うことがあり、このような症例における血清アルブミン濃度とフィッシャー比は正の相関を示すものとされ(非特許文献10:武藤泰敏ら、日本医事新報(1983)3101:3)、血清アルブミン濃度が低くなると生命予後が増悪することが知られている(非特許文献11:武藤泰敏ら、「ザ ジャパニーズ ジャーナル オブ パーレンタル アンド エンテラル ニュートリション(JJPEN)」(1995)17:208)。そのため、肝硬変患者におけるこのようなアミノ酸代謝の異常に伴う低アルブミン血症を改善するために、リーバクト(登録商標)という分岐鎖アミノ酸配合剤の投与が行われている。
さらには、当該製剤が、BMI値(Body mass index)で表される肥満度の高い肝硬変患者において、その肝癌の発生および進展を抑制するということについても、いまだ何の報告もなされていない。
[1]イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩を有効成分とする、糖尿病を併発している肝硬変患者用肝癌発生・進展抑制剤。
[2]イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩を有効成分とする、BMI値が25以上である肝硬変患者用肝癌発生・進展抑制剤。
[3]肝硬変患者がC型肝炎ウイルス陽性の患者であることを特徴とする、[1]または[2]に記載の肝癌発生・進展抑制剤。
[4]肝硬変が非代償性肝硬変である、[1]〜[3]のいずれかに記載の肝癌発生・進展抑制剤。
[5]イソロイシン、ロイシン、およびバリンまたはそれらの塩の重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.7であることを特徴とする、[1]〜[4]のいずれかに記載の肝癌発生・進展抑制剤。
[6]一日当たりの投与量が2g〜50gであることを特徴とする、[1]〜[5]のいずれかに記載の肝癌発生・進展抑制剤。
[7]糖尿病を併発している肝硬変患者用肝癌発生・進展抑制剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩の使用。
[8]BMI値が25以上である肝硬変患者用肝癌発生・進展抑制剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩の使用。
[9]肝硬変患者がC型肝炎ウイルス陽性の患者であることを特徴とする、[7]または[8]に記載の使用。
[10]肝硬変が非代償性肝硬変である、[7]〜[9]のいずれかに記載の使用。
[11]イソロイシン、ロイシン、およびバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.7であることを特徴とする、[7]〜[10]のいずれかに記載の使用。
[12]有効量の、イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩を投与することを含む、糖尿病を併発している肝硬変患者の肝癌発生・進展を抑制する方法。
[13]有効量の、イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩を投与することを含む、BMI値が25以上である肝硬変患者の肝癌発生・進展を抑制する方法。
[14]肝硬変患者がC型肝炎ウイルス陽性の患者であることを特徴とする、[12]または[13]に記載の方法。
[15]肝硬変が非代償性肝硬変である、[12]〜[14]のいずれかに記載の方法。
[16]イソロイシン、ロイシン、およびバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.7であることを特徴とする、[12]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17]一日当たりの投与量が2g〜50gであることを特徴とする、[12]〜[16]のいずれかに記載の方法。
[18]有効量の、イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩、および製薬上許容される担体を含有してなる、糖尿病を併発している肝硬変患者のための肝癌発生・進展抑制用医薬組成物。
[19]有効量の、イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩、および製薬上許容される担体を含有してなる、BMI値が25以上である肝硬変患者のための肝癌発生・進展抑制用医薬組成物。
[20]肝硬変患者がC型肝炎ウイルス陽性の患者であることを特徴とする、[18]または[19]に記載の医薬組成物。
[21]肝硬変が非代償性肝硬変である、[18]〜[20]のいずれかに記載の医薬組成物。
[22]イソロイシン、ロイシン、およびバリンの重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.7であることを特徴とする、[18]〜[21]のいずれかに記載の医薬組成物。
[23]イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩の一日当たりの投与量が2g〜50gであることを特徴とする、[18]〜[22]のいずれかに記載の医薬組成物。
[24][1]〜[6]のいずれかに記載の肝癌発生・進展抑制剤、および当該剤が肝癌の発生、進展を抑制するのに使用することができることまたは使用すべきことを記載した当該剤に関する説明を記載した記載物を含む、商業用パッケージ。
本発明は、イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩を有効成分とする、糖尿病を併発した肝硬変患者用の肝癌発生・進展抑制剤および/またはBMI値の高い肝硬変患者用の肝癌発生・進展抑制剤(以下、これらの製剤を本発明の薬剤とも称する)を提供する。
また、本発明は、有効量の、上記分岐鎖アミノ酸またはそれらの塩、および製薬上許容される担体を含有してなる、糖尿病を併発した肝硬変患者のための肝癌発生・進展抑制用医薬組成物および/またはBMI値の高い肝硬変患者のための肝癌発生・進展抑制用医薬組成物(以下、これらの製剤を本発明の組成物とも称する)を提供する。
さらに、本発明は、上記本発明の薬剤、および当該剤が肝癌の発生、進展を抑制するのに使用することができることまたは使用すべきことを記載した当該剤に関する説明を記載した記載物を含む、商業用パッケージをも提供する。
なお、イソロイシン、ロイシン、バリンの3種のアミノ酸を有効成分とする組成物が肝硬変患者における低アルブミン血症を改善することが知られているが、本発明の薬剤における肝癌の発生や進展の抑制などに対する適用において、血清アルブミン値の低下は適用条件ではない。
C型肝硬変、B型肝硬変または混在型の患者の特定は、肝硬変患者においてHCVおよびHBVの感染を検査すればよい。HCVおよびHBVの感染は、それぞれHCV抗体の測定(市販HCV抗体測定キット)やHBs抗原の測定(RIA法、EIA法など)をすることで判断することができる。HCV抗体陰性でもPCR法によるHCV−RNAの測定が陽性である肝硬変患者もいるため、HCV抗体陰性患者に対しては更にPCR法によるHCV−RNAの測定が有用である。上記の方法およびその他のHCVまたはHBVの感染を確認できる方法により、陽性であることが確認された肝硬変患者は、HCV型・HBV型・混合型のいずれかの肝硬変患者であることが特定される。即ち、本発明において、C型肝炎ウイルス陽性肝硬変患者とは、HCVの感染が確認された肝硬変患者であり、C型肝炎に由来(関連)する肝硬変の患者である。
本発明において、「糖尿病を併発している」とは、肝硬変によって耐糖能異常となった状態を指す。より詳細には、空腹時血糖が140mg/dl以上、随時血糖値が2回以上200mg/dl以上、またはOGTT(経口ブドウ糖負荷試験)にて静脈血漿グルコース濃度が空腹時110mg/dl以上、1時間値160mg/dl以上および2時間値120mg/dl以上である状態をいう。
投与量は、対象患者の年齢・体重・病態、投与方法などによっても異なるが、通常1日量として、イソロイシン0.5〜30g、ロイシン1.0〜60g、バリン0.5〜30gを目安とする。一般の成人の場合、好ましくは、一日量として、イソロイシン2.0〜10g、ロイシン3〜20g、バリン2〜10g、より好ましくは、イソロイシン2.5〜3.5g、ロイシン5〜7g、バリン3〜4gであり、3種の分岐鎖アミノ酸の全体量としては1日当たり2g〜50g程度が好ましく、これを1〜6回、好ましくは1〜3回に分割して投与する。
例えば、通常の食生活から摂取される一日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を前記本発明における有効成分の一日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
本発明の薬剤および組成物には、他の肝臓疾患治療薬、例えば、インターフェロン、グリチルリチン、ウルソデオキシコール酸、リバビリン、漢方薬小柴胡湯などを配合することができる。
C型肝炎ウイルス陽性肝硬変患者における糖尿病合併の有無による肝癌の発生について調べた。
糖尿病を併発し、かつアルブミン製剤非投与時の血清アルブミン値がいずれも3.5g/dl以下であり、腹水、浮腫または肝性脳症を現有するかその既往のある年齢20才以上75才以下の非代償性肝硬変患者について、食事治療に対するリーバクト投与の効果を検討した。非代償性肝硬変患者の感染ウイルスの特定には、通常用いられる検査方法、例えばHCV抗体測定キットやHCV−RNA測定などを用いた。
食事治療群は食事療法のみを施行し、蛋白量の不足が生じないように食事指導を行った。リーバクト投与群は、食事療法を基本に、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が、1:2:1.2(イソロイシン:0.952g、ロイシン:1.904g、バリン:1.144g)である分岐鎖アミノ酸製剤リーバクト(登録商標)顆粒(味の素株式会社)1回1包を1日3回食後経口投与した。
HCV陽性かつ糖尿病を合併している肝硬変患者の食事治療群(D群)52例、リーバクト投与群(L群)48例について肝癌の発現状況(画像解析、細胞診などによる)について検討した結果(図1)、試験期間中に食事治療群では15例において肝癌発現が認められたのに対しリーバクト投与群では7例と有意に発現が抑制された(ログランク p=0.0483)。図中、点線はリーバクト投与群を、直線は食事治療群(リーバクト非投与群)を表す。
BMI≧25の肝硬変患者における肝癌の抑制について調べた。
BMI≧25であり、かつアルブミン製剤非投与時の血清アルブミン値がいずれも3.5g/dl以下であり、腹水がなく、浮腫が軽度(スコア2以下)で、肝性脳症を現有するかその既往のある年齢20才以上75才以下の非代償性肝硬変患者について、食事治療に対するリーバクト投与の効果を検討した。非代償性肝硬変患者の成因は問わない。BMIはアルブミン製剤投与開始時の身長、体重より、計算式BMI=体重(Kg)/{身長(m)}2により計算した。リーバクト投与群は、食事療法を基本に、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が、1:2:1.2(イソロイシン:0.952g、ロイシン:1.904g、バリン:1.144g)である分岐鎖アミノ酸製剤リーバクト(登録商標)顆粒(味の素株式会社)1回1包を1日3回食後経口投与した。
BMI≧25の肝硬変患者の食事治療群(D群)55例、リーバクト投与群(L群)60例について肝癌の発現状況(画像解析、細胞診などによる)について検討した結果(図2)、試験期間中に食事治療群では15例において肝癌発現が認められたのに対しリーバクト投与群では7例と有意に発現が抑制された(ログランク p=0.0174)。図中、点線はリーバクト投与群を、直線は食事治療群(リーバクト非投与群)を表す。
本出願は、日本で出願された特願2005−227454(出願日:2005年8月5日)を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (6)
- イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする、糖尿病を併発している肝硬変患者用肝癌発生・進展抑制剤。
- 肝硬変患者がC型肝炎ウイルス陽性の患者であることを特徴とする、請求項1に記載の肝癌発生・進展抑制剤。
- 肝硬変が非代償性肝硬変である、請求項1または2に記載の肝癌発生・進展抑制剤。
- イソロイシン、ロイシン、およびバリンまたはそれらの塩の重量比が1:1.5〜2.5:0.8〜1.7であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の肝癌発生・進展抑制剤。
- 一日当たりの投与量が2g〜50gであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の肝癌発生・進展抑制剤。
- 有効量の、イソロイシン、ロイシン、およびバリンの3種の分岐鎖アミノ酸、および製薬上許容される担体を含有してなる、糖尿病を併発している肝硬変患者のための肝癌発生・進展抑制用医薬組成物。
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