ES2891773T3 - Composición inyectable que comprende un complejo de dextrano de hierro y vitaminas para prevenir y tratar la anemia - Google Patents

Composición inyectable que comprende un complejo de dextrano de hierro y vitaminas para prevenir y tratar la anemia Download PDF

Info

Publication number
ES2891773T3
ES2891773T3 ES16902550T ES16902550T ES2891773T3 ES 2891773 T3 ES2891773 T3 ES 2891773T3 ES 16902550 T ES16902550 T ES 16902550T ES 16902550 T ES16902550 T ES 16902550T ES 2891773 T3 ES2891773 T3 ES 2891773T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
iron
complex
composition
dextran
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16902550T
Other languages
English (en)
Inventor
Marina Pavlovna Chernyshova
Sergej Vjacheslavovich Semenov
Dmitrij Vladimirovich Pristenskij
Aleksandr Andreevich Aniskov
Boris Viktorovich Violin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Obshestvo S Ogranichennoj Otvetstvennostju Vikzdorove Zhivotnyh
Original Assignee
Obshestvo S Ogranichennoj Otvetstvennostju Vikzdorove Zhivotnyh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Obshestvo S Ogranichennoj Otvetstvennostju Vikzdorove Zhivotnyh filed Critical Obshestvo S Ogranichennoj Otvetstvennostju Vikzdorove Zhivotnyh
Application granted granted Critical
Publication of ES2891773T3 publication Critical patent/ES2891773T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición inyectable para su uso en la prevención y el tratamiento de la anemia ferropénica, que contiene un complejo de óxido/hidróxido de hierro con dextrano como ingrediente activo, y un disolvente, en la que la composición contiene adicionalmente ácido fólico con los siguientes contenidos de los componentes, en % en peso: - complejo de óxido/hidróxido de hierro con dextrano - 0,5-20,0; - ácido fólico - 0,1-4,0; y - disolvente - el resto; caracterizada por que el complejo de óxido/hidróxido de hierro con dextrano comprende un complejo de hierro (III) y ácido dextranheptónico o un complejo de oligoisomaltósido de hierro (III) como ingrediente activo, en la que la composición contiene adicionalmente un ajustador de pH a pH en 6,0-8,0, y en la que el complejo de hierro con dextrano contiene iones de hierro libres menores o iguales a un 0,05 %.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición inyectable que comprende un complejo de dextrano de hierro y vitaminas para prevenir y tratar la anemia
Campo técnico
La invención se refiere al campo de la medicina y la medicina veterinaria y puede usarse para prevenir y tratar la anemia ferropénica y promover la hematopoyesis.
Antecedentes técnicos
La anemia ferropénica (AFP) es una patología causada por la falta de hierro en el organismo humano y en los mamíferos. La AFP se trata y previene con preparaciones de compuestos de hierro orgánicos o complejos. Las dosificaciones y método de administración dependen del diagnóstico y el grado de la AFP. Se usan preparaciones para administración oral principalmente para prevenir la AFP (Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter "Comparison of Oral Iron Supplements" agosto de 2008, vol. 24, número 240811). Para la AFPAFP grave, se han desarrollado y usado preparaciones de hierro que son complejos de dextrano de hierro (ID) (Farmacopea británica 2009 V.3 Inyección de dextrano de hierro), complejos de hierro con poliisomaltosato, así como sales orgánicas de hierro (sacarato, gluconato y fumarato) (European J. Pharm. & Biopharm 78 (2011) 480-491. Markus R. Jahn et al. A comparative study of the physicochemical properties of ¡ron...). Todos estos fármacos se administran por vía intravenosa o intramuscular.
De acuerdo con datos recientes, cuando se administran formulaciones parenterales, forman depósitos de hierro en el lugar de la inyección y en el hígado. Las proteínas de transporte que se unen al hierro llevan el hierro a la médula ósea y a otros órganos hematopoyéticos (Biochim Biophys Acta. Septiembre de 2012; 1823 (9): 1468-1483. Cole P. Anderson et al. Mammalian iron metabolism and its control by iron regulatory proteins).
La alta biodisponibilidad de las formulaciones parenterales puede conseguir rápidamente altas concentraciones de hierro en la sangre, pero esto es precisamente lo que provoca sus efectos tóxicos, que se manifiestan como un estado antioxidante sanguíneo reducido, disfunciones de los órganos sanguíneos y del hígado, y otros efectos adversos (Drug Res. 1992, 42 (II), 12, 1439-1452. P. Geisser et al. Structure/Histotoxicity relationship of parenteral ¡ron preparations; H J Anim Sci 1999, 77:1762-1768. G.M. Hill etal. Effect of vitamin E and selenium on ¡ron utilization in neonatal pigs).
Actualmente, no se conocen complementos de hierro inyectables comerciales que contengan otras sustancias biológicamente activas en cantidades que proporcionen su efecto terapéutico. Algunos fabricantes producen productos inyectables de dextrano de hierro con vitaminas incluidas (como se indica). Sin embargo, la cantidad y la estabilidad fisicoquímica de estas vitaminas son insuficientes para mostrar algún efecto terapéutico.
Por ejemplo, Suiferrovit-A® (A BIO Ltd., Federación de Rusia) contiene vitaminas B como adyuvantes sin concentración indicada, Ferrand® (Nita-Farm, Federación de Rusia) contiene ácido fólico en una concentración de 0,2 mg/ml, lo que es mucho más bajo que el necesario terapéuticamente eficaz.
A diferencia de las preparaciones de hierro inyectables, las de administración oral, producidas en forma de polvos, comprimidos o cápsulas, contienen vitaminas y otras sustancias biológicamente activas que afectan al metabolismo del hierro y el estado antioxidante del organismo.
Se conoce una composición para la prevención y el tratamiento de la AFP: patente de Estados Unidos. 8.080.520 "Composition and method for treating iron deficiency anemia ". Esta patente divulga formas de dosificación de esta preparación para tratar la AFP de la siguiente composición:
- Hemo que contiene hierro (hierro hemo) o polipéptido de hierro - de 2 a 12 mg;
- Sales de hierro o quelatos de hierro - de 15 a 100 mg;
- Ácido fólico - de 0,1 a 5 mg;
- Vitamina B12 - de 1 a 900 gg.
La preparación se usa en forma de comprimidos y cápsulas para el tratamiento de AFP por administración oral. La patente no divulga ni las cantidades de adyuvantes ni las dosis y frecuencias de administración. Sin embargo, los autores reivindican una alta eficacia de su producto debido a sinergia de sus componentes, pero no proporcionan datos específicos sobre el tratamiento de AFP en pacientes reales.
Se sabe que las composiciones previenen la AFP como polvos y comprimidos que contienen sales de hierro con ácidos orgánicos, vitaminas y otras sustancias biológicamente activas.
Estas patentes ofrecen tanto medicamentos como complementos nutritivos en forma de polvos (incluyendo los solubles en agua), comprimidos y cápsulas para administración oral. Típicamente, estas preparaciones se usan para profilácticos de AFP, por ejemplo - patente de Estados Unidos 4.752.479 "Multivitamin and mineral dietary supplement with controlled release bioavailable iron", documento EP2330924 "Iron-containing nutritional supplement", y documento EP0947199 "Composition comprising micro-encapsulated iron".
Otras patentes reivindican acción terapéutica, por ejemplo - documento WO/2014/135170 "Novel formula of iron based nanocomposites for rapid and efficient trearment of iron deficiency anemia", patente de Estados Unidos 6.214.373 "Nutritional composition for treating inflammatory bowel diseases" y documento CN103719661 "Oral liquid health product with function of replenish blood". Pero la recuperación se produce solamente con la administración prolongada (más de 5 días), lo que es inadmisible en caso de anemia progresiva.
La patente WO/2014/135170 "Novel formula of iron based nanocomposites for rapid and efficient treatment of iron deficiency anemia" ofrece una nueva forma de nanocompuesto de hierro como polvo y líquido para administración oral. Los autores afirman que su fármaco normaliza los recuentos sanguíneos en 3-4 semanas después de la administración de una sola dosis equivalente a 25 mg de hierro elemental, lo que es contrario a los datos actuales: "A.I. Vorobyov. Guide on hematology. Moscú, Meditsina, 1985" y "L.I. Dvoretski. Iron deficiency anemia. Moscú, Newdiamed, 1998"; además, en la versión modificada de su patente, los autores han eliminado la reivindicación que indica un líquido para administración oral.
Además, se sabe que la administración oral de complementos de hierro es ineficaz en algunas enfermedades que transgreden la absorción de hierro en el tubo digestivo. Esto disminuye drásticamente la biodisponibilidad del hierro y aumenta el tiempo de tratamiento y las dosis (Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter "Comparision of Oral Iron Supplements" agosto de 2008, vol. 24, número 240811).
Se conocen preparaciones inyectables comerciales para el tratamiento de AFP basadas en un complejo de hierrodextrano (ID) - Dexferrum® (Vifor Inc., Suiza); CosmoFer® (Pharmacosmos, Dinamarca) con un contenido de hierro (Fe3+) de 50 y 100 mg/ml; Uniferon 200® para animales con un contenido de hierro (Fe3+) de 200 mg/ml (Pharmacosmos, Dinamarca); Ursoferran 200® para animales con un contenido de hierro (Fe3+) de 200 mg/ml (Serumwerk AG, Alemania), y productos similares de otras empresas.
Se conocen fármacos inyectables comerciales basados en complejos de hierro de otro poli/oligosacárido - Monofer 1000®, isooligomaltósido de hierro, un contenido de hierro (Fe3+) de 100 mg/ml (Pharmacosmos, Dinamarca); y Ferinject®, carboximaltósido de hierro, un contenido de hierro (Fe3+) de 50 mg/ml (Vifor, Munich, Alemania).
Los complejos de hierro con dextrano y sus derivados se desarrollaron activamente y se patentaron en la década de 1950-80, por ejemplo, patente de Estados Unidos 3.093.545 "Therapeutic iron dextran preparations", patente de Estados Unidos RE24642 "Therapeutic preparations of iron", y patente de Estados Unidos 3.536.696 "Ferric hydroxide dextran and dextrin heptonic acid", excepto la empresa Pharmacosmos, que patentó sus fármacos en 1998-2005 (patente de Estados Unidos 6.977.249 “Process for producing an iron-dextran compoud, iron-dextran compound produced according to said process, pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency and use of said compound for the preparation of parenterally administrable pharmaceutical composition").
Todas estas preparaciones representan soluciones acuosas de complejos de hierro-polisacárido, sin sustancias biológicamente activas (vitaminas y coenzimas) para promover la asimilación del hierro desde su complejo y para reducir la toxicidad.
Por tanto, nuestro análisis de los datos de la bibliografía y las bases de datos de patentes no ha mostrado ningún desarrollo de formas de dosificación líquidas inyectables de hierro con vitaminas en cantidades que proporcionen su efecto terapéutico destinado al tratamiento de la anemia y el fomento de la hematopoyesis.
La preparación Ursoferran 100 y 200® para animales, el contenido de hierro (Fe3+) de 100 y 200 mg/ml (Serumwerk AG, Alemania) es el más cercano a nuestra solución propuesta. Esta composición inyectable para prevenir y tratar la anemia ferropénica tiene un compuesto complejo de hierro con dextrano como principio activo, un conservante y agua.
Su desventaja es la falta de sustancias biológicamente activas (vitaminas), lo que conlleva una toxicidad aumentada y un menor grado de asimilación de hierro desde el complejo (precisamente por esto, los fabricantes ofrecen productos con altas concentraciones de hierro).
Divulgación de la invención
El objeto de la presente invención es diseñar una preparación medicinal inyectable para prevenir y tratar la anemia ferropénica a base de un complejo molecular de óxido/hidróxido de hierro con dextrano (hierro-dextrano, ID) que contiene sustancias biológicamente activas (vitaminas), que conservarían su actividad y estabilidad fisicoquímica durante mucho tiempo (al menos 12 meses de almacenamiento a temperatura ambiente) y proporcionan fomento de la asimilación del hierro y hematopoyesis, así como la protección antioxidante del organismo.
El resultado técnico es la alta eficacia de este fármaco en el tratamiento de la AFP, debido a la compleja acción terapéutica de sus ingredientes y la baja toxicidad en comparación con los productos conocidos para el tratamiento de la AFP, aumentando la asimilación de hierro desde el complejo y el fomento de la hematopoyesis.
Evidentemente, la adición de sustancias biológicamente activas (vitaminas) dará lugar a una mejora significativa de las propiedades farmacológicas de la preparación inyectable a base de un complejo de hierro mediante la activación de la hematopoyesis.
Todos los intentos de introducir sustancias biológicamente activas en productos que contienen algún complejo de hierro con derivados de dextrano, fueron infructuosos debido a la rápida destrucción de las moléculas de sustancias biológicamente activas en presencia de un complejo de hierro-polisacárido.
Hipotetizamos que la degradación de sustancias bioactivas se produce debido a un alto contenido residual de iones Fe3+ libres en la disolución de complejo.
Nuestra solución al problema para conseguir el resultado técnico se basa en un hecho establecido experimentalmente de que, en combinación de una vitamina, tal como ácido fólico, con complejos de ID que contienen iones de hierro libres menores o iguales de un 0,05 %, la forma inyectable permanece fisicoquímicamente estable y la concentración de vitamina en la misma no se reduce. Los datos sobre la estabilidad fisicoquímica de las vitaminas (ácido fólico) en formulaciones de ID comerciales se muestran en la tabla 1. Las preparaciones se purificaron a partir de iones Fe3+ libres por ultrafiltración a través de un filtro con un límite de 1.000-2.000 Da (purificación UF), seguido de ajuste de la concentración del complejo de ID a 100 mg de Fe por ml.
Como principio activo, se elige hierro (III) - ácido dextranheptónico o hierro (III) - oligomaltósido. Por ejemplo, isomaltósido 1000 es un oligosacárido con un peso molecular medio de 1000 Da, que consiste predominantemente en cadenas correspondientes a 3-5 unidades de glucosa.
La composición contiene un disolvente, que es agua, o un disolvente orgánico, preferiblemente propilenglicol o su mezcla.
La composición comprende además, en % en peso: un conservante - 0,1-2,0; un ajustador de pH a pH 6-8.
La composición contiene adicionalmente vitamina B12 - cianocobalamina o hidroxicobalamina, en una cantidad de un 0,001 a un 0,1 % en peso.
La composición comprende adicionalmente vitamina E - acetato de tocoferilo o a-tocoferol en una cantidad de un 0,1 a un 5,0 % en peso, junto con un solubilizante, por ejemplo, PEG-660-12-hidroxiestearato en una cantidad de un 5,0 a un 25 % en peso.
La composición se puede complementar con nicotinamida o niacina en una cantidad de un 0,1 a un 10 % en peso..
Tabla 1. Dependencia de la degradación de las vitaminas (con ácido fólico como ejemplo) en algunas preparaciones de ID comerciales de la concentración de iones Fe3+ libres a una exposición de 30, 60, 180 y 360 días en 20-25 °C. La concentración inicial de ácido fólico es de 5 mg/ml*.
Figure imgf000004_0001
*antes de añadirlo a la preparación, se neutralizó el ácido fólico con una disolución de NaOH 0,1 M a pH 6,8-7,2. **la concentración de iones Fe3+ libres se midió de acuerdo con la técnica de J. Anal. Chem. (1997) 357: 44 - 49, M.L. Fernandez-de Cordovanius et al. "Solid-phase spectrophotometric microdetermination of iron with ascobic acid and ferrozine" con cambios.
***la concentración residual de ácido fólico se midió mediante la técnica de EPharm. 6.0 con cambios.
Los datos presentados en la tabla 1 muestran claramente una concentración disminuida de ácido fólico cuando el contenido de iones de hierro libres es superior a un 0,05 %, también se observan procesos similares cuando se añaden otras vitaminas, tal como B12.
Basándonos en estos datos, hemos desarrollado una forma de dosificación, que es una disolución estéril, estable (fisicoquímicamente estable) de complejo de ID con sustancias biológicamente activas para mejorar la asimilación del hierro, concretamente, ácido fólico (vitamina B9), cianocobalamina o hidroxocobalamina (vitamina B12) y niacina o niacinamida (vitamina B3), y para reducir la toxicidad debido a la neutralización de la acción oxidativa de los iones de hierro-vitamina E (acetato de tocoferol o a-tocoferol). Se puede usar hidróxido de sodio/potasio o monoetanolamina u otras aminas que presenten propiedades alcalinas como un ajustador de acidez (pH). Esta composición es adecuada para administración intravenosa o intramuscular.
A continuación se dan parámetros farmacológicos (la toxicidad y eficacia en el tratamiento de la AFP) de algunas composiciones de fármaco. Se tomaron lechones de 1 a 10 días como objeto para estimar la eficiencia de las composiciones presentadas, porque se sabe que estos animales a menudo padecen AFP. Se tomaron preferiblemente unas pocas realizaciones de la preparación con contenidos de complejo de ID reducidos y aumentados y la composición de base con ácido fólico.
Tabla 2. Composiciones de varias formas de dosificación de la preparación de ID con vitaminas para estudiar parámetros farmacológicos.
Figure imgf000005_0001
*Se usó Ursoferran 100® (fabricado por Serum-Werk) como producto comercial de referencia.
Para estudiar la eficacia y seguridad de FD I-FD V en comparación con el producto de ID disponible en el mercado, se formaron 6 grupos de lechones con 6 animas en cada uno. En el 3.° día de vida, a cada lechón se le inyectó por vía intramuscular 1,5 ml de una de las formas de dosificación de complejo de hierro (IlI)-ácido dextrangeptónico.
Grupo 1 - FD I; grupo 2 - FD II; grupo 3 - FD III; grupo 4 - FD IV; grupo 5 - FD V; grupo 6 - control (el producto comercial Ursoferran 100®).
El aumento de peso promedio diario más alto se observó en los grupos 3 y 4 (510 g), en los grupos 1 y 2 el aumento de peso adicional varió de 300 a 400 g, mientras que en el grupo 5 y el grupo de control el aumento de peso fue de 280-310 g. No se revelaron reacciones tóxicas en los animales de los grupos experimentales.
El análisis de los datos de la tabla 3 muestra que los parámetros bioquímicos de la sangre de lechones en los grupos IV y VI (la preparación comercial), con el mismo contenido de ID en las preparaciones de un 10 %, en el caso de adición adicional de ácido fólico, vitamina B12 y nicotinamida en la forma farmacéutica, se produce un aumento significativo (p < 0,05) de hemoglobina, hematocrito, el contenido promedio de hemoglobina en glóbulos rojos, la concentración promedio de hemoglobina en un glóbulo rojo, hierro, ferritina en la sangre de los lechones, y hay una tendencia (p > 0,05) de un recuento de glóbulos rojos y el volumen promedio de una célula aumentados. FD I y FD II tienen casi los mismos indicadores. Los parámetros y los números de glóbulos rojos mejoran significativamente tras la administración de FD III, mientras que los indicadores bioquímicos en el grupo 5 fueron significativamente más bajos que en el grupo de control debido a la cantidad insuficiente de DI en FD V.
Tabla 3. Resultados de los análisis de sangre y la dinámica del contenido de diversas formas de hierro en lechones después de la administración de diversos productos de ID.
Figure imgf000006_0001
Cabe destacar que FD III es más ventajosa desde un punto de vista económico, ya que tiene menos ID, lo que lo hace más barato.
La presente invención proporciona además una tecnología de preparación de las composiciones y los ejemplos más significativos de formas de dosificación (FD).
La tecnología de preparación de las composiciones es como sigue:
Se coloca una cantidad calculada de agua para inyectables en un recipiente de vidrio adecuado, se añade una muestra pesada de ácido fólico y la disolución se valora con disolución alcalina de sodio al 10 % hasta un pH de 6,0 a 8,0 con agitación constante. Después de preparar esta disolución de ácido fólico, se añaden muestras pesadas de los componentes restantes y una mezcla de vitamina E con un solubilizante con agitación constante. La disolución resultante se filtra a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 gm y se llena en viales estériles. La ultrafiltración preliminar de la disolución del complejo de ID se lleva a cabo a través de un filtro con un límite de peso molecular de 1.000 a 2.000 Da, lo que reduce el contenido de iones de hierro libres hasta un 0,05 % o menor. Cuando se mezclan los componentes directamente antes de usarlos, la ultrafiltración es opcional.
Tabla 4. Composición básica de las formas de dosificación de la preparación y los contenidos óptimos de otros componentes.
Figure imgf000007_0001
La tabla 5 contiene ejemplos que justifican los límites de estabilidad fisicoquímica de varias FD de la preparación. En todas las composiciones, con la excepción de la composición n.° 3, se usó un complejo de hierro (IlI)-ácido dextranheptónico.
Tabla 5. Ejemplos de formulaciones (formas de dosificación) de la preparación reivindicada.
Figure imgf000007_0002
*IM - oligomaltósido de hierro (III).
Composiciones I y II. Ejemplos con los niveles más altos de ácido fólico (folacina) y diversos contenidos de otras vitaminas. Las FD basadas en estos ingredientes activos no difieren en su estabilidad fisicoquímica y propiedades farmacológicas de la FD óptima.
Composición III. El complejo de ID se remplaza por oligomaltósido de hierro (III). Esta sustitución da lugar a una degradación más rápida de las vitaminas debido a la alta constante de disociación del hierro en el complejo en comparación con el complejo de ID. No obstante, la estabilidad de las vitaminas se mantiene durante bastante tiempo a 4 °C.
Composiciones IV y V. Los ejemplos con el contenido máximo del complejo de ID. En este caso, el contenido de las otras sustancias bioactivas es mínimo debido a la inestabilidad de la disolución de ID coloidal. Un aumento adicional de la concentración de hierro daría lugar a la deslaminación de la disolución y a la degradación de las vitaminas.
Composiciones VI y VII. Los ejemplos con el contenido mínimo del complejo de ID. En estas composiciones, el clorobutanol es el mejor conservante. Para mejorar la asimilación del hierro, se añaden las cantidades máximas de vitaminas y, aunque esta composición posee efecto terapéutico, una reducción adicional del contenido de hierro es inaceptable, ya que los parámetros farmacológicos de la FD se reducen drásticamente.
Composiciones VIII y IX. Los ejemplos con contenidos medios de ID y vitaminas con fenol como conservante. La estabilidad fisicoquímica y las propiedades farmacológicas de estas FD coinciden con la FD óptima por parámetros básicos.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición inyectable para su uso en la prevención y el tratamiento de la anemia ferropénica, que contiene un complejo de óxido/hidróxido de hierro con dextrano como ingrediente activo, y un disolvente, en la que la composición contiene adicionalmente ácido fólico con los siguientes contenidos de los componentes, en % en peso: - complejo de óxido/hidróxido de hierro con dextrano - 0,5-20,0;
- ácido fólico - 0,1-4,0; y
- disolvente - el resto;
caracterizada por que
el complejo de óxido/hidróxido de hierro con dextrano comprende un complejo de hierro (III) y ácido dextranheptónico o un complejo de oligoisomaltósido de hierro (III) como ingrediente activo,
en la que la composición contiene adicionalmente un ajustador de pH a pH en 6,0-8,0, y
en la que el complejo de hierro con dextrano contiene iones de hierro libres menores o iguales a un 0,05 %.
2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se añade vitamina B12 - cianocobalamina o hidroxocobalamina en una cantidad de un 0,001 a un 0,1 % en peso.
3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se añade vitamina E - acetato de tocoferol o a-tocoferol en una cantidad de un 0,1 a un 5,0 % en peso, junto con un solubilizante, por ejemplo, PEG-660-12-hidroxiestearato en una cantidad de un 5,0 a un 25 % en peso.
4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se añade nicotinamida o niacina en una cantidad de un 0,1 a un 10 % en peso.
5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente (% en peso): un conservante - 0,1-2,0.
6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se selecciona como disolvente agua o un disolvente orgánico, preferiblemente propilenglicol, o una mezcla de los mismos.
ES16902550T 2016-05-20 2016-05-20 Composición inyectable que comprende un complejo de dextrano de hierro y vitaminas para prevenir y tratar la anemia Active ES2891773T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2016/000301 WO2017200415A1 (ru) 2016-05-20 2016-05-20 Инъекционная композиция комплекса железо декстрана с витаминами для профилактики и лечения анемий

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2891773T3 true ES2891773T3 (es) 2022-01-31

Family

ID=60326066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16902550T Active ES2891773T3 (es) 2016-05-20 2016-05-20 Composición inyectable que comprende un complejo de dextrano de hierro y vitaminas para prevenir y tratar la anemia

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20190282613A1 (es)
EP (1) EP3459550B1 (es)
KR (1) KR102190963B1 (es)
CN (1) CN109689068A (es)
DK (1) DK3459550T3 (es)
ES (1) ES2891773T3 (es)
RU (1) RU2720512C1 (es)
WO (1) WO2017200415A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3681539A1 (en) * 2017-09-11 2020-07-22 Pharmacosmos Holding A/S Iron complex compounds for therapeutic use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639588A (en) * 1966-10-22 1972-02-01 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions containing ferric hydroxide complexed with dextran or dextrin heptonic acids
GB1183940A (en) * 1966-10-22 1970-03-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Ferric Hydroxide Complexes
US20060134227A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Compositions including iron
US7585527B2 (en) * 2005-09-19 2009-09-08 Bala Venkataraman Composition and method for treating iron deficiency anemia
EP2913054A1 (en) * 2015-03-19 2015-09-02 Pharmacosmos Holding A/s Iron carbohydrate complex for treatment of restless leg syndrome (rls)

Also Published As

Publication number Publication date
DK3459550T3 (da) 2021-10-04
EP3459550B1 (en) 2021-07-07
KR102190963B1 (ko) 2020-12-15
CN109689068A (zh) 2019-04-26
KR20190008291A (ko) 2019-01-23
RU2720512C1 (ru) 2020-04-30
EP3459550A1 (en) 2019-03-27
US20190282613A1 (en) 2019-09-19
WO2017200415A1 (ru) 2017-11-23
EP3459550A4 (en) 2020-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lu et al. FDA report: Ferumoxytol for intravenous iron therapy in adult patients with chronic kidney disease
ES2911207T3 (es) Composiciones de insulina de acción rápida
ES2941460T3 (es) Composición y método para mejorar la curación de heridas
HUE029521T2 (en) Oligonucleotide chelate complexes
ES2965521T3 (es) Preparación duradera de un producto inyectable de melatonina que presenta estabilidad a largo plazo
ES2891773T3 (es) Composición inyectable que comprende un complejo de dextrano de hierro y vitaminas para prevenir y tratar la anemia
RU2521369C1 (ru) Препарат для стимуляции обменных процессов, профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний телят в ранний постнатальный период
JP2010260864A (ja) 血液殺寄生虫薬
RU2438666C1 (ru) Селенсодержащий препарат для профилактики и лечения микроэлементоза у сельскохозяйственных животных и птиц
US11517555B2 (en) Solid soluble ferric pyrophosphate formulations, kits, and methods using the same
DK2262493T3 (en) METHODS OF TREATMENT WITH prolonged continuous infusion of Belinostat
JP2019501184A (ja) 鉄化合物及びシトレート化合物を用いる併用療法
WO2015040223A1 (en) Cocoa polyphenols and their use in the treatment or prevention of eosinophilic esophagitis
US20220226371A1 (en) Synthetic Cellular Membrane Chemical Ionophore Delivery System Comprising Hexa-Aqua Ligand Compositions
Falkenberg et al. Iodine loaded nanoparticles with commercial applicability increase survival in mice cancer models with low degree of side effects
US20150313939A1 (en) Oral iron (iii) based phosphate adsorbent for treating iron-deficiency anemia in cats with chronic kidney disease
CN115919896B (zh) 一种微量元素组合物、其制备方法和用途
WO2012156502A2 (en) Two component mouth rinse preparation
JP2004315470A (ja) ヨウ化ナトリウム含有製剤
ES2864541T3 (es) Kit mejorado para la preparación de soluciones inyectables de carmustina
EP2764873B1 (en) Medicinal agent responsive to metal salen complex compound, and system for controlling in vivo behavior of metal salen complex compound
AU2022291691A1 (en) Synthetic cellular membrane chemical ionophore delivery system comprising hexa-aqua ligand compositions
Mudge et al. Oral iron therapies in development for iron deficiency in chronic kidney disease
RU2405554C1 (ru) Средство для лечения туберкулеза
RU2274456C2 (ru) Ранозаживляющее средство