ES2864541T3 - Kit mejorado para la preparación de soluciones inyectables de carmustina - Google Patents

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Hiren Pravinbhai Patel
Haresh Ishwarbhai Patel
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Abstract

Un procedimiento de preparación de una solución de carmustina administrable para su administración por infusión intravenosa, comprendiendo dicho procedimiento: (a) disolver 50 mg a 200 mg de carmustina liofilizada en 2 ml a 6 ml de propilenglicol estéril para formar una solución reconstituida, y (b) diluir la solución reconstituida con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable.

Description

DESCRIPCIÓN
Kit mejorado para la preparación de soluciones inyectables de carmustina
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente de India No. 201821037526, 4 de octubre de 2018.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un kit mejorado para la preparación de soluciones inyectables de carmustina y procedimientos de preparación de tales soluciones.
Antecedentes de la invención
La carmustina (biscloroetilnitrosurea que se conoce también como BCNU) es un medicamento de nitrosurea para el tratamiento de cánceres cerebrales debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y su excelente actividad contra los tumores cerebrales.
La carmustina que se conoce químicamente como 1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea (se muestra a continuación) alquila ADN, ARN e interfiere con su síntesis y funciones. Además, se une y modifica (carbamoilatos) la glutatión reductasa, lo que conduce, por consiguiente, a la muerte celular.
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La carmustina es poco soluble en agua y es inestable en muchas formulaciones. Por ejemplo, la carmustina se hidroliza de manera fácil en agua a pH >6. Los problemas de solubilidad y estabilidad de la carmustina se han analizado con anterioridad. Véase, por ejemplo, Levin et al., Selective Cancer Therapeutics, 1989, 5 (1), 33-35.
La carmustina se encuentra disponible comercialmente como un polvo liofilizado de 100 mg para inyección con el nombre comercial BiCNU® en viales de una sola dosis. Véase la información de prescripción de marzo de 2017 para BiCNU®, que se incorpora en la presente memoria como referencia. El etanol (alcohol deshidratado) (3 ml) se empaqueta conjuntamente con el medicamento como diluyente estéril para su reconstitución. Con el fin de preparar el medicamento para su administración, se deben realizar tres pasos de preparación. Primero, la carmustina liofilizada se disuelve con el diluyente de alcohol deshidratado estéril empaquetado conjuntamente (3 ml). En segundo lugar, la solución se diluye de manera adicional con 27 ml de agua esterilizada para formar la solución reconstituida. En tercer lugar, la solución reconstituida se diluye de manera adicional con inyección de dextrosa al 5 %, USP o inyección de cloruro de sodio, USP (cloruro de sodio al 0,9 %). Esta preparación complicada de soluciones de carmustina requiere mucho tiempo y puede conducir a errores en la preparación y dosificación.
Además, el etanol en los productos inyectables puede causar efectos adversos no convenientes, incluidas la toxicidad por infusión y las reacciones de hipersensibilidad. En junio de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió un comunicado advirtiendo que el medicamento contra el cáncer, docetaxel puede provocar síntomas de intoxicación por alcohol después del tratamiento. Véase https://www.fda.gov/drugs/drug-safetyand-availability/fda-drug-safety-communication-fda-warns-cancer-drug-docetaxel-may-cause-symptoms-alcohol. La advertencia se emitió como respuesta a varios casos de pacientes intoxicados después de recibir docetaxel. En dos casos, los médicos decidieron utilizar diferentes formulaciones del medicamento con menor contenido de alcohol para tratamientos posteriores. Sanofi Aventis, que comercializa docetaxel como TAXOTERE, realizó una revisión del prospecto y agregó el contenido de alcohol en la sección de advertencias y precauciones. De manera específica, el prospecto se refiere a los casos de intoxicación y advierte que el contenido de alcohol en una dosis de TAXOTERE puede llegar a afectar el sistema nervioso central y se debe controlar en el caso de pacientes que deben evitar o minimizar la ingesta de alcohol.
Debido a la toxicidad conocida del etanol, Layton et al., J. Neurosurgery, 1984, 60 (6), 1134-1137, se intentó reducir la cantidad de diluyente de etanol que se utiliza para la reconstitución de carmustina, de 3 ml a 2 ml o a 0,75 ml (por cada 100 mg de carmustina). La cantidad de carmustina que se recuperó in vitro después de la administración clínica simulada de las tres soluciones se redujo del 84,9 % al 38,3 % a medida que se reducía el diluyente. La claridad y la homogeneidad se redujeron a medida que se reducía el contenido de etanol. Como una alternativa, Layton intentó disolver 500 mg de carmustina en 150 ml de dextrosa al 5 % en agua. Esto requirió 30 minutos de agitación vigorosa para dejar de visualizar el polvo, lo que resultaba poco práctico para su uso clínico. El documento de patente CN 102370983 divulga formulaciones que comprenden carmustina y propilenglicol.
Por lo tanto, existe una necesidad continua de kits mejorados que simplifiquen la preparación y mejoren la seguridad de las soluciones inyectables de carmustina.
Sumario de la invención
Los presentes inventores descubrieron de manera sorprendente que se pueden utilizar determinados diluyentes no acuosos libres de etanol, tales como propilenglicol, para la reconstitución de carmustina liofilizada. Se descubrió que estos diluyentes mejoran la solubilidad de la carmustina. Como resultado, se puede utilizar un proceso de un solo paso más simple para preparar soluciones inyectables de carmustina de acuerdo con las reivindicaciones de la carmustina liofilizada.
Además, se descubrió que un diluyente no acuoso libre de etanol preferente, propilenglicol, daba como resultado una solución que presentaba estabilidad mejorada en comparación con la reconstitución de carmustina en etanol.
Una realización es un kit que comprende un vial de producto que contiene carmustina liofilizada y un vial de diluyente que contiene diluyente no acuoso libre de etanol, propilenglicol. Preferentemente, el vial de producto contiene solo carmustina liofilizada. En una realización, la carmustina liofilizada no contiene un agente de carga, tal como manitol. Solo el vial de diluyente contiene el diluyente no acuoso libre de etanol, propilenglicol.
El vial de producto puede contener 50 mg a 200 mg de carmustina liofilizada y el vial de diluyente puede contener 2 ml a 6 ml del diluyente no acuoso libre de etanol, propilenglicol. En una realización preferente, el vial de producto contiene 100 mg de carmustina liofilizada y el vial de diluyente contiene 3 ml del diluyente no acuoso libre de etanol, propilenglicol (más preferentemente, propilenglicol estéril).
Otra realización consiste en un procedimiento de preparación de una solución de carmustina administrable que comprende (a) disolver carmustina liofilizada en propilenglicol no acuoso libre de etanol como un diluyente para formar una solución reconstituida y (b) diluir la solución reconstituida con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (preferentemente inyección de cloruro de sodio, USP) o una solución acuosa de dextrosa al 5 % (preferentemente inyección de dextrosa al 5 %, USP) para obtener la solución administrable. Este procedimiento incluye un solo paso de reconstitución a diferencia del procedimiento actual requerido para BiCNU® que incluye dos pasos para reconstituir la carmustina (es decir, disolución en 3 ml de etanol continuando con disolución adicional en 27 ml de agua). La solución reconstituida de la presente invención presenta una estabilidad superior en comparación con la reconstitución con 3 ml de etanol.
En una realización, la solución administrable se prepara (a) disolviendo 50 mg a 200 mg (p. ej., 100 mg) de carmustina liofilizada en 2 ml a 6 ml (p. ej., 3 ml) de propilenglicol (p. ej., propilenglicol estéril o propilenglicol USP) para formar una solución reconstituida, y (b) diluyendo la solución reconstituida con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable. En una realización preferente, la solución reconstituida resulta estable (>90 % de carmustina restante) después del almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un máximo de 720 horas o a 25 °C ± 2 °C durante 24 o 48 horas. El paso (b), por ejemplo, puede incluir la dilución de la solución reconstituida hasta 500 ml con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % (preferentemente inyección de cloruro de sodio, USP) o una solución acuosa de dextrosa al 5 % (preferentemente, inyección de dextrosa al 5 %, USP). El paso (b) se realiza preferentemente en las 480 horas siguientes a la preparación de la solución reconstituida, donde la solución reconstituida se almacena a una temperatura de 2 °C a 8 °C. Después del almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C y antes de realizar el paso (b), la solución reconstituida se examina preferentemente en cuanto a la formación de cristales y si se observan cristales, estos se pueden volver a disolver mediante calentamiento de la solución reconstituida a temperatura ambiente, con agitación, de manera opcional. Cuando la solución se almacena a temperatura ambiente, el paso (b) se realiza preferentemente en las 48 horas siguientes a la preparación de la solución reconstituida. Por ejemplo, el paso (b) se puede realizar más de 24 horas pero menos de 480 horas o 48 horas después de la preparación de la solución reconstituida. La carmustina liofilizada y el diluyente no acuoso libre de etanol pueden ser de un kit como se describe en la presente memoria. En una realización preferente, la solución administrable presenta un pH en el intervalo de 6 a 7 y una osmolalidad en el intervalo de 330 a 390 mOsmol/l.
Otra realización más consiste en un procedimiento de administración de carmustina a un paciente que así lo necesita mediante la administración por infusión intravenosa de una solución de carmustina administrable, donde la solución administrable se prepara a partir de un kit que comprende un vial de producto que contiene 100 mg de carmustina liofilizada y un vial de diluyente que contiene 3 ml de propilenglicol estéril, y el kit se almacena a una temperatura de 2 °C a 8 °C. La solución administrable se prepara a partir de lo siguiente:
(a) permitir que el vial de diluyente alcance la temperatura ambiente,
(b) retirar de manera aséptica los 3 ml de propilenglicol del vial de diluyente (preferentemente, con una aguja de calibre inferior a 22), inyectarlos en el vial de producto que contiene 100 mg de carmustina liofilizada y agitar el vial de producto para disolver la carmustina liofilizada para formar una solución reconstituida,
(c) de manera opcional, almacenar la solución reconstituida y antes de realizar el paso (d), examinar la solución reconstituida almacenada en cuanto a la formación de cristales y si se observan cristales, estos se vuelven a disolver mediante calentamiento de la solución reconstituida a temperatura ambiente con agitación, y
(d) diluir la solución reconstituida hasta 500 ml con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable.
Se divulga, además, un procedimiento de administración de carmustina que comprende la administración intravenosa de una solución de carmustina como se describe en la presente memoria a un paciente que así lo necesita. La solución de carmustina administrable se puede preparar como se describe en la presente memoria. El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia que se haga en la descripción en cuanto a los procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Además se describe un procedimiento de tratamiento de cáncer en un paciente que así lo necesita mediante la administración intravenosa de una solución de carmustina administrable al paciente como se describe en la presente memoria. La solución de carmustina administrable se puede preparar como se describe en la presente memoria. El paciente puede padecer los tumores cerebrales glioblastoma, glioma del tronco encefálico, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma, tumores cerebrales metastásicos, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin en recaída o refractario o linfomas no Hodgkin en recaída o refractarios. En particular, la invención se puede ilustrar mediante las siguientes realizaciones: en un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una solución de carmustina administrable para su administración por infusión intravenosa, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) disolver 50 mg a 200 mg de carmustina liofilizada en 2 ml a 6 ml de propilenglicol estéril para formar una solución reconstituida,
y
(b) diluir la solución reconstituida con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable.
En una realización, el paso (a) comprende disolver 100 mg de carmustina liofilizada en 3 ml de propilenglicol estéril para formar una solución reconstituida.
En una realización, antes de disolver la carmustina liofilizada en el propilenglicol, (i) la carmustina liofilizada y el propilenglicol se almacenan en viales separados a una temperatura de 2 °C a 8 °C y (ii) se permite que el propilenglicol alcance la temperatura ambiente justo antes de disolver la carmustina liofilizada en el propilenglicol o (ii') se permite que los viales alcancen la temperatura ambiente justo antes de disolver la carmustina liofilizada en el propilenglicol. En una realización, en la que el propilenglicol se retira de manera aséptica de su vial con una jeringa estéril que presenta una aguja de calibre inferior a 22 y se inyecta en el vial que contiene la carmustina liofilizada.
En una realización, la solución reconstituida contiene al menos el 90 % de la carmustina inicial después del almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un máximo de 480 horas.
En una realización, la solución reconstituida se almacena a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un máximo de 480 horas antes del paso (b), y después del almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C y antes de realizar el paso (b), la solución reconstituida se examina en cuanto a la formación de cristales y si se observan cristales, estos se vuelven a disolver mediante calentamiento de la solución reconstituida a temperatura ambiente con agitación. En una realización, el paso (b) comprende diluir la solución reconstituida hasta 500 ml con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o 500 ml de una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable. En una realización, el paso (b) se realiza en las 48 horas siguientes a la preparación de la solución reconstituida, y/o en la que el paso (b) se realiza más de 24 horas pero menos de 48 horas después de la preparación de la solución reconstituida.
En una realización, la concentración de carmustina en la solución administrable es de 0,2 mg/ml, y/o en la que la solución administrable presenta un pH en el intervalo de 6 a 7 y una osmolalidad en el intervalo de 330 a 390 mOsmol/l. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una solución de carmustina administrable para su administración por infusión intravenosa, en el que la solución administrable se prepara a partir de un kit que comprende un vial de producto que contiene 100 mg de carmustina liofilizada y un vial de diluyente que contiene 3 ml de propilenglicol estéril, almacenándose el kit a una temperatura de 2 °C a 8 °C, y en el que la solución administrable se prepara a partir de lo siguiente:
(a) permitir que el vial de diluyente alcance la temperatura ambiente,
(b) retirar de manera aséptica los 3 ml de propilenglicol del vial de diluyente, inyectarlos en el vial de producto que contiene 100 mg de carmustina liofilizada y agitar el vial de producto para disolver la carmustina liofilizada para formar una solución reconstituida, en el que, preferentemente, la carmustina liofilizada del vial de producto se reconstituye con una cantidad específica de propilenglicol del vial de diluyente en un procedimiento de reconstitución de un solo paso,
(c) de manera opcional, almacenar la solución reconstituida y antes de realizar el paso (d), examinar la solución reconstituida almacenada en cuanto a la formación de cristales y si se observan cristales, estos se vuelven a disolver mediante calentamiento de la solución reconstituida a temperatura ambiente con agitación, y
(d) diluir la solución reconstituida hasta 500 ml con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable.
En una realización, el propilenglicol se retira del vial de diluyente en el paso (b) con una aguja de calibre inferior a 22.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un kit para la preparación de una solución de carmustina inyectable, comprendiendo el kit un vial de producto que contiene carmustina liofilizada y un vial de diluyente que contiene propilenglicol estéril, en el que, al disolver la carmustina liofilizada en el propilenglicol, la solución que se obtiene como resultado contiene al menos el 90 % de la carmustina inicial después del almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un máximo de 720 horas o a 25 °C ± 2 °C durante un máximo de 48 horas.
En una realización del kit, la concentración de carmustina liofilizada en el vial de producto es de aproximadamente 2 mg/vial a aproximadamente 500 mg/vial, en el que, preferentemente, el vial de producto contiene 50 mg a 200 mg de carmustina liofilizada y el vial de diluyente contiene 2 ml a 4 ml de propilenglicol estéril.
En una realización, la cantidad de propilenglicol estéril en el vial de diluyente se encuentra entre 1 ml y 20 ml, preferentemente, entre 2 ml a 4 ml.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una solución de carmustina administrable para su administración por infusión intravenosa, que se produce preferentemente mediante un procedimiento como se define anteriormente, comprendiendo dicha solución administrable carmustina y propilenglicol, en la que la carmustina se reconstituye en propilenglicol, y comprendiendo dicha solución, además, agua y cloruro de sodio o dextrosa.
En una realización, la concentración de carmustina en la solución administrable es de 0,2 mg/ml, y/o en la que la solución administrable presenta un pH en el intervalo de 6 a 7 y una osmolalidad en el intervalo de 330 a 390 mOsmol/l.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a la solución de carmustina administrable como se define anteriormente, para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer en un paciente, comprendiendo dicho procedimiento la administración intravenosa de dicha solución administrable a dicho paciente, en la que, preferentemente, dicho cáncer se selecciona de tumor cerebral glioblastoma, glioma del tronco encefálico, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma, tumores cerebrales metastásicos, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin en recaída o refractario y linfoma no Hodgkin en recaída o refractario.
Descripción detallada de la invención
El término “etanol” y la expresión “alcohol deshidratado” se utilizan como sinónimos a lo largo de la memoria descriptiva.
La Farmacopea de EE. UU., USP 42 - NF 37 (2019) divulga entradas para inyección de cloruro de sodio, USP, inyección de dextrosa al 5 %, USP.
Kit
Una realización es un kit que comprende un vial de producto que contiene carmustina liofilizada y un vial de diluyente que contiene diluyente no acuoso libre de etanol. Preferentemente, el vial de producto contiene solo carmustina liofilizada. En una realización, la carmustina liofilizada no contiene un agente de carga. La cantidad de carmustina liofilizada en el vial de producto puede variar de aproximadamente 2 mg/vial a aproximadamente 500 mg/vial, preferentemente, 50 mg/vial, 100 mg/vial y 300 mg/vial. La carmustina liofilizada, que se encuentra comúnmente en forma de polvo, se puede preparar mediante procedimientos que se conocen en la técnica, tales como los que se describen en la publicación de la patente de los Estados Unidos No. 2016/0136116.
El vial de diluyente solo contiene el diluyente no acuoso libre de etanol, propilenglicol. De manera general, otros diluyentes no acuosos libres de etanol incluyen, pero sin limitación, amidas alifáticas (tales como N,N-dimetilacetamida y N-hidroxi-2-etil-lactamida), glicoles y polialcoholes (tales como propilenglicol y glicerina), ésteres de polialcoholes (tales como diacetina (diacetato de glicerilo), triacetina (triacetato de glicerilo)), poliglicoles y poliéteres (tales como éteres metílicos de propilenglicol), transcutol, dioxolanos (tales como isopropilidenglicerina), N-metilpirrolidona o cualquier combinación de uno cualquiera de los anteriores. De acuerdo con una realización preferente, el diluyente no acuoso libre de etanol es propilenglicol, N,N-dimetilacetamida, transcutol o metilpirrolidona. El diluyente no acuoso libre de etanol es preferentemente estéril. De acuerdo con las reivindicaciones, el diluyente no acuoso libre de etanol es propilenglicol, tal como propilenglicol estéril o propilenglicol USP.
La cantidad de diluyente no acuoso libre de etanol en el vial de diluyente puede variar entre 1 ml y 20 ml. Preferentemente, la cantidad de diluyente no acuoso es 1 ml, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 11 ml, 12 ml, 13 ml, 14 ml o 15 ml, y más preferentemente es 3 ml.
En una realización, el vial de producto contiene 50 a 200 mg de carmustina liofilizada y el vial de diluyente contiene 2 a 6 ml del diluyente no acuoso libre de etanol, propilenglicol.
En una realización preferente, el vial de producto contiene 100 mg de carmustina liofilizada y el vial de diluyente contiene 3 ml de diluyente no acuoso libre de etanol, propilenglicol (más preferentemente, propilenglicol estéril o propilenglicol USP).
Los viales se confeccionan preferentemente a partir de vidrio o polipropileno (tal como polipropileno libre de cloruro de polivinilo (PVC) y libre de ftalato de di-2-etilhexilo (DEHP)). Preferentemente, los viales no se confeccionan a partir de cloruro de polivinilo (y no lo contienen).
En una realización preferente, el vial de producto se almacena a una temperatura de 2 °C a 8 °C. En otra realización preferente, el vial de producto y el vial de diluyente se almacenan a una temperatura de 2 °C a 8 °C.
Preparación
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento de reconstitución de un solo paso para inyección de carmustina en el que la carmustina liofilizada, tal como la del vial de producto, se reconstituye con una cantidad especificada del diluyente no acuoso libre de etanol, tal como el del vial de diluyente.
Este procedimiento de reconstitución de la presente invención resulta ventajoso en comparación con el procedimiento actual que se utiliza para BiCNU®, ya que requiere una dilución en un solo paso con un diluyente no acuoso libre de etanol. En otras palabras, se elimina el paso adicional de dilución con 27 ml de agua para inyección como se describe en el prospecto actual de BiCNU®.
Antes de la reconstitución, se permite que el vial de diluyente alcance la temperatura ambiente, por ejemplo, retirándolo del refrigerador (donde se almacena a una temperatura de 2 °C a 8 °C). En una realización, se retiran tanto el vial de producto como el vial de diluyente de un refrigerador (donde se almacenan a una temperatura de 2 °C a 8 °C) y se permite que alcancen la temperatura ambiente. En una realización, el propilenglicol se retira del vial de diluyente mediante el uso de una aguja adecuada (p. ej., una aguja de calibre 22 o una aguja de calibre inferior a 22). En una realización preferente, la aguja presenta un calibre inferior a 22. En una realización, el propilenglicol se retira de manera aséptica del vial de diluyente con una jeringa estéril y se inyecta en el vial de producto que contiene carmustina. El vial de producto se puede agitar suavemente para disolver la carmustina.
El procedimiento de reconstitución de dos pasos común para el producto BiCNU® actual (según su prospecto) consiste en como se describe a continuación:
1) Retirar de manera aséptica 3 ml de diluyente de etanol del vial de diluyente con una jeringa estéril e inyectarlos en el vial de producto que contiene la carmustina liofilizada, continuando con agitación suave para obtener una solución transparente, y
2) Agregar de manera aséptica 27 ml de agua estéril para inyección en la solución del paso (1), continuando con agitación suave para obtener una solución transparente.
En cambio, el procedimiento de reconstitución de un solo paso de la presente invención puede consistir en como se describe a continuación:
1) Retirar de manera aséptica una cantidad adecuada (p. ej., 3 ml) de diluyente no acuoso libre de etanol (p. ej., propilenglicol) del vial de diluyente mediante el uso de una jeringa estéril e inyectarla en el vial de producto que contiene la carmustina liofilizada, continuando con agitación suave para obtener una solución transparente.
Preferentemente, se permite que el diluyente propilenglicol alcance la temperatura ambiente antes de retirarlo de manera aséptica de su vial e inyectarlo en el vial de producto. Preferentemente, la carmustina liofilizada se disuelve en el propilenglicol en 3 minutos y más preferentemente, en 2 minutos.
En una realización, la solución de carmustina reconstituida presenta una concentración de aproximadamente 33,3 mg/ml de carmustina.
Antes de la administración, la solución de carmustina reconstituida se puede mezclar de manera adicional con inyección de cloruro de sodio al 0,9 % o inyección de dextrosa al 5 % para formar una solución administrable. Por ejemplo, en una realización, la solución de carmustina reconstituida se diluye de manera adicional hasta 500 ml con una inyección de cloruro de sodio al 0,9 % o una inyección de dextrosa al 5 %.
La solución de carmustina reconstituida se puede almacenar a temperatura ambiente o a una temperatura de 2 °C a 8 °C antes de mezclarla con la inyección de cloruro de sodio al 0,9 % o la inyección de dextrosa al 5 %. El paso de mezcla se realiza preferentemente en las 480 horas siguientes a la preparación de la solución reconstituida, donde la solución reconstituida se almacena a una temperatura de 2 °C a 8 °C. Después del almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C y antes de proceder a la mezcla, preferentemente se examina la solución reconstituida en cuanto a la formación de cristales y si se observan cristales, estos se pueden volver a disolver mediante calentamiento de la solución reconstituida a temperatura ambiente, de manera opcional, con agitación. Cuando la solución reconstituida se almacena a temperatura ambiente, el paso de mezcla se realiza preferentemente en las 48 horas siguientes a la preparación de la solución reconstituida. Por ejemplo, el paso de mezcla se puede realizar más de 24 horas pero menos de 480 o 48 horas después de la preparación de la solución reconstituida.
La solución reconstituida y/o la solución administrable se pueden almacenar en un recipiente de vidrio o polipropileno (tal como un recipiente de polipropileno libre de cloruro de polivinilo (PVC) y de ftalato de di-2-etilhexilo (DEHP)). Preferentemente, estas soluciones no se almacenan en un recipiente de cloruro de polivinilo.
La solución administrable puede ser de un color amarillo pálido con un pH en el intervalo de 6 a 7 y una osmolalidad en el intervalo de 330 a 390 mOsmol/l. En una realización preferente, la solución administrable presenta un pH de 6,5 y una osmolalidad de 350 a 380 mOsmol/l.
La solución de carmustina administrable puede presentar una concentración de aproximadamente 0,2 mg/ml de carmustina.
En otra realización, la solución de carmustina reconstituida presenta una estabilidad mejorada con respecto a la solución de carmustina reconstituida del producto de referencia.
Como se utiliza en la presente memoria, una solución de carmustina reconstituida “estable” se refiere a que no se observó acumulación cuando se almacenó a una temperatura de 2 °C a 8 °C (condición de almacenamiento a largo plazo) y a 25 °C ± 2 °C (condición de almacenamiento acelerado) durante un tiempo apropiado y donde el ensayo de carmustina es >90 %.
El contenido de carmustina después del almacenamiento se determina mediante cromatografía líquida de alta resolución (procedimiento HPLC). Se utilizó HPLC para realizar los estudios de ensayo que se describen en los ejemplos que siguen a continuación.
En base a los resultados de las Tablas 3 y 4 a continuación, se concluyó que la solución de carmustina reconstituida de la presente invención resultaba estable durante un máximo de 720 horas (p. ej., durante un máximo de 480 horas) cuando se almacenó a una temperatura de 2 °C a 8 °C y durante un máximo de 48 horas cuando se almacena a 25 °C ± 2 °C. En cambio, la solución de carmustina reconstituida del producto de referencia resultó estable solo en condiciones de refrigeración (2 °C a 8 °C) durante un máximo de 96 horas. De acuerdo con esto, se descubrió que el propilenglicol resultaba superior como diluyente en comparación con el diluyente de alcohol deshidratado del producto de referencia.
La estabilidad de la solución de carmustina mezclada se realizó también por separado a una temperatura de 2 °C a 8 °C (condición de almacenamiento a largo plazo) durante un tiempo apropiado, a 25 °C ± 2 °C (condición de almacenamiento acelerado) durante un tiempo apropiado y a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un tiempo apropiado continuando con 25 °C ± 2 °C durante un tiempo apropiado.
En base a los resultados de las Tablas 5 y 6, se concluyó que la solución de carmustina mezclada de la presente invención resultaba estable durante 48 horas (2 °C a 8 °C) 6 horas (25 °C ± 2 °C).
Administración
La solución de carmustina administrable se puede administrar a un paciente (p. ej., un paciente humano) por infusión intravenosa lenta durante al menos dos horas. En una realización, el área inyectada se controla durante la administración. En otra realización, la tasa de administración de la infusión intravenosa no supera 1,66 mg/m2/min. El paciente puede padecer cáncer.
En una realización, la solución de carmustina administrable se puede administrar a un paciente para tratar los tumores cerebrales glioblastoma, glioma del tronco encefálico, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma, tumores cerebrales metastásicos, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin en recaída o refractario o linfomas no Hodgkin en recaída o refractarios.
En una realización, la solución de carmustina administrable se administra a un paciente como un solo agente o en terapia de combinación (tal como con otros agentes quimioterapéuticos) para tratar (i) tumores cerebrales glioblastoma, glioma del tronco encefálico, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma o tumores cerebrales metastásicos, (ii) mieloma múltiple en combinación con prednisona, (iii) linfoma de Hodgkin en recaída o refractario en combinación con otros medicamentos aprobados (tales como agentes quimioterapéuticos) o (iv) linfomas no Hodgkin en recaída o refractarios en combinación con otros medicamentos aprobados (tales como agentes quimioterapéuticos).
La solución de carmustina administrare se puede administrar como un solo agente en pacientes que no han recibido tratamiento anteriormente en una dosis de 150 a 200 mg/m2 de carmustina por vía intravenosa cada 6 semanas. La solución de carmustina administrable se puede administrar en una sola dosis o se puede dividir en inyecciones diarias, tales como 75 a 100 mg/m2 en dos días consecutivos. La dosis se puede reducir cuando la solución de carmustina administrable se utiliza con otros medicamentos mielosupresores o en pacientes en los que se agota la reserva de médula ósea. La solución de carmustina administrable se puede administrar con una duración de acuerdo con el régimen establecido. En una realización, se premedica al paciente con antieméticos antes de cada dosis.
La dosificación (después de la dosis inicial) se puede ajustar de acuerdo con la respuesta hematológica del paciente con respecto a la dosis anterior. En una realización, el paciente recibe las siguientes dosis:
Figure imgf000008_0001
La toxicidad hematológica se puede demorar y acumular. En una realización, los recuentos sanguíneos del paciente se controlan semanalmente. En otra realización, no se administra un ciclo repetido de la solución de carmustina administrable hasta que los elementos sanguíneos en circulación hayan recuperado los niveles aceptables (plaquetas por encima de 100 Gi/l, leucocitos por encima de 4 Gi/l y recuento absoluto de neutrófilos por encima de 1 Gi/l). En otra realización más, el intervalo entre ciclos dura 6 semanas.
En otra realización más, la función renal se evalúa antes de la administración y/o periódicamente durante el tratamiento. En una realización, el tratamiento con carmustina se interrumpe si la depuración de creatinina es menor que 10 ml/min. En otra realización, la carmustina no se administra a pacientes con función renal comprometida. En otra realización más, las transaminasas y la bilirrubina se controlan periódicamente durante el tratamiento.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención de manera adicional, pero no se deben interpretar como limitantes de su alcance de ninguna manera. En particular, las condiciones de procesamiento son meramente ejemplares y una persona de conocimiento ordinario en la técnica puede modificarlas.
Ejemplos
En los ejemplos y las tablas que siguen a continuación, los siguientes términos y las abreviaturas presentan las definiciones especificadas.
“IA” se refiere a impureza A.
“ Impureza A” se refiere a 1,3-bis(2-cloroetil)urea.
“ IUUI” se refiere a una impureza individual no identificada no especificada.
“TI” se refiere a impurezas totales.
El contenido de carmustina e impurezas se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Ejemplo comparativo 1 (producto de referencia)
Tabla 1: com osición de BICNU® roducto de referencia
Figure imgf000008_0002
continuación
Figure imgf000009_0002
Los componentes de la Tabla 1 anterior se utilizaron para preparar una solución de carmustina reconstituida. Se continuó con el procedimiento de reconstitución como se describe a continuación:
1) Retirar de manera aséptica 3 ml de diluyente de etanol del vial de diluyente con una jeringa estéril e inyectarlos en el vial de producto que contiene la carmustina liofilizada, continuando con agitación suave para obtener una solución transparente, y
2) Agregar de manera aséptica 27 ml de agua estéril para inyección en la solución del paso (1), continuando con agitación suave para obtener una solución transparente.
Se evaluó la estabilidad de la solución reconstituida de carmustina a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante 720 horas y a 25 °C ± 2 °C durante 120 horas. Los resultados se proporcionan en las Tablas 3 y 4.
Ejemplo de prueba 1
Figure imgf000009_0003
El vial de producto y el vial de diluyente se retiraron de un refrigerador y se permitió que alcanzaran la temperatura ambiente. El procedimiento de reconstitución de un solo paso se realizó como sigue a continuación. Se retiraron de manera aséptica 3 ml de propilenglicol del vial de diluyente mediante el uso de una jeringa estéril y se inyectaron en el vial de producto que contenía carmustina liofilizada. El vial de producto se agitó suavemente para formar una solución transparente. Se evaluó la estabilidad de la solución de carmustina reconstituida a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante 720 horas y a 25 °C ± 2 °C durante 120 horas. Los resultados se proporcionan en las Tablas 3 y 4.
Tabla 3: Datos de estabilidad de la solución de carmustina reconstitutida con propilenglicol (PG) y alcohol deshidratado DHA ue se almacena a una tem eratura de 2 °C a 8 C
Figure imgf000009_0001
continuación
Figure imgf000010_0001
Tabla 4: Datos de estabilidad de la solución de carmustina reconstitutida con propilenglicol (PG) y alcohol deshidratado DHA ue se almacena a 25 °C ± 2 °C
Figure imgf000010_0002
Como se muestra en las Tablas 3 y 4, el Ejemplo de prueba 1 resultó estable (>90 % de carmustina restante) durante 720 horas cuando se almacenó a una temperatura de 2 °C a 8 °C y durante un máximo de 48 horas cuando se almacenó a 25 °C ± 2 °C. En cambio, el producto de referencia resultó estable (>90 % de carmustina restante) solo en condiciones de refrigeración (2 °C a 8 °C) durante un máximo de 96 horas.
La solución de carmustina reconstituida del Ejemplo de prueba 1 se mezcló de manera adicional con 500 ml de inyección de cloruro de sodio al 0,9 % o inyección de dextrosa al 5 % para formar una solución de carmustina mezclada para su uso clínico. Se evaluó la estabilidad de la solución de carmustina mezclada a (i) una temperatura de 2 °C a 8 °C durante 24 horas continuando con una temperatura de 25 °C ± 2 °C durante 12 horas, (ii) una temperatura de 2 °C a 8 °C durante 48 horas continuando con una temperatura de 25 °C ± 2 °C durante 12 horas, y (iii) una temperatura de 25 °C ± 2 °C durante 8 horas. Los resultados se proporcionan en las Tablas 5 y 6.
Tabla 5: Ensayo de solución de carmustina mezclada con inyección de cloruro de sodio al 0,9 % (NaCI) e inyección de dextrosa al 5 %
Figure imgf000011_0001
Como se muestra en los resultados de las Tablas 5 y 6, la solución de carmustina mezclada del Ejemplo de prueba 1 es estable (>90 % de carmustina restante) durante 48 horas (2 °C a 8 °C) 6 horas (25 °C ± 2 °C).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de una solución de carmustina administrable para su administración por infusión intravenosa, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) disolver 50 mg a 200 mg de carmustina liofilizada en 2 ml a 6 ml de propilenglicol estéril para formar una solución reconstituida, y
(b) diluir la solución reconstituida con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el paso (a) comprende disolver 100 mg de carmustina liofilizada en 3 ml de propilenglicol para formar una solución reconstituida.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que antes de disolver la carmustina liofilizada en el propilenglicol, (i) la carmustina liofilizada y el propilenglicol se almacenan en viales separados a una temperatura de 2 °C a 8 °C y (ii) se permite que el propilenglicol alcance la temperatura ambiente justo antes de disolver la carmustina liofilizada en el propilenglicol o (ii') se permite que los viales alcancen la temperatura ambiente justo antes de disolver la carmustina liofilizada en el propilenglicol.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el propilenglicol se retira de manera aséptica de su vial con una jeringa estéril que presenta una aguja de calibre inferior a 22 y se inyecta en el vial que contiene la carmustina liofilizada.
5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la solución reconstituida contiene al menos 90 % de la carmustina inicial después de su almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un máximo de 480 horas.
6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la solución reconstituida se almacena a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un máximo de 480 horas antes del paso (b), y después del almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C y antes de realizar el paso (b), la solución reconstituida se examina en cuanto a la formación de cristales y si se observan cristales, estos se vuelven a disolver mediante calentamiento de la solución reconstituida a temperatura ambiente con agitación.
7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el paso (b) comprende diluir la solución reconstituida hasta 500 ml con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o 500 ml de una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable.
8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el paso (b) se realiza en las 48 horas siguientes a la preparación de la solución reconstituida y/o en el que el paso (b) se realiza más de 24 horas pero menos de 48 horas después de la preparación de la solución reconstituida.
9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la concentración de carmustina en la solución administrable es de 0,2 mg/ml y/o en el que la solución administrable presenta un pH en el intervalo de 6 a 7 y una osmolalidad en el intervalo de 330 a 390 mOsmol/l.
10. Un procedimiento de preparación de una solución de carmustina administrable para su administración por infusión intravenosa, en el que la solución administrable se prepara a partir de un kit que comprende un vial de producto que contiene 100 mg de carmustina liofilizada y un vial de diluyente que contiene 3 ml de propilenglicol estéril, almacenándose el kit a una temperatura de 2 °C a 8 °C, y en el que la solución administrable se prepara mediante:
(a) permitir que el vial de diluyente alcance la temperatura ambiente,
(b) retirar, de manera aséptica, los 3 ml de propilenglicol del vial de diluyente, inyectarlos en el vial de producto que contiene 100 mg de carmustina liofilizada y agitar el vial de producto para disolver la carmustina liofilizada para formar una solución reconstituida, en el que, preferentemente, la carmustina liofilizada del producto del vial se reconstituye con una cantidad especificada de propilenglicol del vial de diluyente en un procedimiento de reconstitución de un solo paso,
(c) de manera opcional, almacenar la solución reconstituida y antes de realizar el paso (d), examinar la solución reconstituida almacenada en cuanto a la formación de cristales y si se observan cristales, estos se vuelven a disolver mediante calentamiento de la solución reconstituida a temperatura ambiente con agitación, y
(d) diluir la solución reconstituida hasta 500 ml con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9 % o una solución acuosa de dextrosa al 5 % para obtener la solución administrable.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el propilenglicol se retira del vial de diluyente en el paso (b) con una aguja de calibre inferior a 22.
12. Un kit para preparar una solución inyectable de carmustina, comprendiendo el kit un vial de producto que contiene carmustina liofilizada y un vial de diluyente que contiene solo propilenglicol estéril, en el que, al disolver la carmustina liofilizada en el propilenglicol, la solución que se obtiene como resultado contiene al menos el 90 % de la carmustina inicial después de su almacenamiento a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un máximo de 720 horas o a 25 °C ± 2 °C durante un máximo de 48 horas.
13. El kit de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la concentración de carmustina liofilizada en el vial de producto es de aproximadamente 2 mg/vial a aproximadamente 500 mg/vial, en el que, preferentemente, el vial de producto contiene 50 mg a 200 mg de carmustina liofilizada y el vial de diluyente contiene 2 ml a 4 ml de propilenglicol estéril.
14. El kit de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en el que la cantidad de propilenglicol estéril en el vial se encuentra entre 1 ml y 20 ml, preferentemente, 2 ml a 4 ml.
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