RS61582B1 - Poboljšani kit za pripremu injektabilnih rastvora karmustina - Google Patents

Poboljšani kit za pripremu injektabilnih rastvora karmustina

Info

Publication number
RS61582B1
RS61582B1 RS20210334A RSP20210334A RS61582B1 RS 61582 B1 RS61582 B1 RS 61582B1 RS 20210334 A RS20210334 A RS 20210334A RS P20210334 A RSP20210334 A RS P20210334A RS 61582 B1 RS61582 B1 RS 61582B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solution
carmustine
propylene glycol
vial
reconstituted
Prior art date
Application number
RS20210334A
Other languages
English (en)
Inventor
Deepak Pragjibhai Gondaliya
Hiren Pravinbhai Patel
Haresh Ishwarbhai Patel
Mukund Keshav Gurjar
Original Assignee
Emcure Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emcure Pharmaceuticals Ltd filed Critical Emcure Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS61582B1 publication Critical patent/RS61582B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/1443—Containers with means for dispensing liquid medicaments in a filtered or sterile way, e.g. with bacterial filters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2096—Combination of a vial and a syringe for transferring or mixing their contents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
POBOLJŠANI KIT ZA PRIPREMU INJEKTABILNIH RASTVORA KARMUSTINA
[0001] Predmetna prijava zahteva korist od indijske patentne prijave br.201821037526, 4. oktobar 2018.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na poboljšani kit za pripremu injektabilnih rastvora karmustina i postupke za pripremu takvih rastvora.
STANJE TEHNIKE
[0003] Karmustin (bishloroetil nitrozurea takođe poznat i kao BCNU) je nitrozurea lek za lečenje kancera mozga zahvaljujući svojoj sposobnosti da prođe krvno-moždanu barijeru i odličnoj aktivnosti protiv tumora na mozgu.
[0004] Karmustin hemijski poznat kao 1,3-bis(2-hloroetil)-1-nitrozourea (prikazan dole) alkilira DNK, RNK i ometa njegovu sintezu i funkcije. On takođe vezuje i modifikuje (karbamoilira) glutation-reduktazu, što posledično dovodi do ćelijske smrti.
[0005] Karmustin je slabo rastvorljiv u vodi i nestabilan je u mnogim formulacijama. Na primer, karmustin se lako hidrolizuje u vodi pri pH >6. Pitanja rastvorljivosti i stabilnosti karmustina su prethodno razmatrana. Videti, na primer, Levin i sar., Selective Cancer Therapeutics, 1989, 5 (1), 33-35.
[0006] Karmustin je komercijalno dostupan u obliku liofilizovanog praška za injekcije od 100 mg pod trgovačkim imenom BiCNU® u bočicama za jednu dozu. Videti informacije o propisivanju za BiCNU® iz marta 2017, koje su ovde uključene referencom. Etanol (dehidrirani alkohol) (3 ml) zajedno se pakuje sa lekom-proizvodom kao sterilni razblaživač za rekonstituciju. Da bi se lek pripremio za primenu, potrebno je izvršiti tri koraka pripreme. Prvo se liofilizovani karmustin rastvara u sterilnom razblaživaču dehidriranog alkohola (3 ml) sa kojim je upakovan. Drugo, rastvor se dalje razblaži sa 27 ml sterilne vode da bi se dobio rekonstituisani rastvor. Treće, rekonstituisani rastvor se dalje razblaži sa 5% injekcijom dekstroze, USP ili injekcijom natrijum hlorida, USP (0.9% natrijum hlorida). Ova komplikovana priprema rastvora karmustina zahteva puno vremena i može dovesti do grešaka u pripremi i doziranju.
[0007] Dalje, etanol u injektabilnim proizvodima može izazvati neželjene događaje, uključujući toksičnost infuzije i reakcije preosetljivosti. Američka administracija za hranu i lekove (FDA) u junu 2014. izdala je upozorenje da lek za kancer docetaksel može izazvati simptome alkoholne intoksikacije nakon lečenja. Videti https://www.fda.gov/drugs/drugsafety-and-availability/fdadrug-safety-communication-fda-warns-cancer-drug-docetaxel-may-cause-symptoms-alcohol. Upozorenje je izdato kao odgovor na nekoliko slučajeva intoksikacije pacijenata nakon primanja docetaksela. U dva slučaja lekari su odlučili da za naknadne tretmane koriste različite formulacije leka sa nižim sadržajem alkohola. Sanofi Aventis koji stavlja na tržište docetaksel kao TAKSOTERE revidirao je uputstvo o leku dodavanjem sadržaja alkohola u odeljak Upozorenja i mere predostrožnosti. Konkretno, uputstvo o leku se odnosi na slučajeve intoksikacije i upozorava da će sadržaj alkohola u dozi TAKSOTERE verovatno uticati na centralni nervni sistem i treba ga kontrolisati kod pacijenata kod kojih treba izbegavati ili minimizirati unos alkohola.
[0008] Zbog poznate toksičnosti etanola, Layton i sar., J. Neurosurgery, 1984, 60 (6), 1134-1137, pokušao je da smanji količinu etanolnog razređivača koji se koristi za rekonstituciju karmustina sa 3 mL na 2 mL ili 0.75 mL (na 100 mg karmustina). Izdvojena količina karmustina in vitro nakon simulirane kliničke administracije tri rastvora smanjila se sa 84.9% na 38.3% kako se razblaživač smanjivao. Bistroća i homogenost su se smanjivali kako se smanjivao sadržaj etanola. Kao alternativu, Layton je pokušao da rastvori 500 mg karmustina u 150 mL 5% dekstroze u vodi. Za to je bilo potrebno 30 minuta snažnog mućkanja pre nego što nije više bilo vidljivog praha, što ga je učinilo nepraktičnim za kliničku upotrebu. Patentni dokument CN 102370983 stavlja na uvid javnosti formulacije koje sadrže karmustin i propilen glikol.
[0009] Stoga, postoji stalna potreba za poboljšanim kitovima koji pojednostavljuju pripremu i poboljšavaju bezbednost injektabilnih rastvora karmustina.
SUŠTINA PRONALASKA
[0010] Pronalazači predmetnog pronalaska su iznenađujuće otkrili da se neki nevodeni razblaživači bez etanola, kao što je propilen glikol, mogu koristiti za rekonstituciju liofilizovanog karmustina. Utvrđeno je da ovi razblaživači poboljšavaju rastvorljivost karmustina. Kao rezultat, jednostavniji postupak u jednom koraku može se koristiti za pripremu injektabilnih rastvora karmustina iz liofilizovanog karmustina prema patentnim zahtevima.
[0011] Dalje, pronađeno je da poželjno nevodeno sredstvo za razblaživanje bez etanola, propilen glikol, rezultira rekonstituisanim rastvorom koji ima poboljšanu stabilnost u poređenju sa rekonstitucijom karmustina u etanolu.
[0012] Jedno tehničko rešenje je kit koji sadrži bočicu sa proizvodom koja sadrži liofilizovani karmustin i bočicu sa razblaživačem koja sadrži nevodeni razblaživač bez etanola, propilen glikol. Poželjno je da bočica sa proizvodom sadrži samo liofilizovani karmustin. U jednom tehničkom rešenju, liofilizovani karmustin ne sadrži sredstvo za povećanje volumena, kao što je manitol. Bočica sa razblaživačem sadrži samo nevodeni razblaživač bez etanola, propilen glikol.
[0013] Bočica sa proizvodom može sadržati 50-200 mg liofilizovanog karmustina, a bočica sa razblaživačem može sadržati 2-6 mL nevodenog rastvarača bez etanola, propilen glikola. U poželjnom tehničkom rešenju, bočica sa proizvodom sadrži 100 mg liofilizovanog karmustina, a bočica sa razblaživačem sadrži 3 mL nevodenog rastvarača bez etanola, propilen glikola (poželjnije sterilnog propilen glikola).
[0014] Sledeće tehničko rešenje je postupak pripreme rastvora karmustina za administraciju koji obuhvata (a) rastvaranje liofilizovanog karmustina u nevodenom propilenglikolu bez etanola kao razblaživaču da bi se dobio rekonstituisani rastvor i (b) razblaživanje rekonstituisanog rastvora vodenim 0.9 % rastvorom natrijum hlorida (poželjno natrijum hlorid injekcija, USP) ili vodenim 5% rastvorom dekstroze (poželjno 5% injekcija dekstroze, USP) da bi se dobio rastvor koji se može administrirati. Ovaj postupak uključuje jedan korak rekonstitucije za razliku od trenutne procedure koja je potrebna za BiCNU® koja uključuje dva koraka za rekonstituciju karmustina (tj.
rastvaranje u 3 mL etanola praćeno daljim rastvaranjem u 27 mL vode). Rekonstituisani rastvor predmetnog pronalaska ima superiornu stabilnost u poređenju sa rekonstitucijom sa 3 mL etanola.
[0015] U jednom tehničkom rešenju, rastvor koji se može administrirati se priprema (a) rastvaranjem 50-200 mg (npr.100 mg) liofilizovanog karmustina u 2-6 mL (npr. 3 mL) propilen glikola (npr. sterilnog propilen glikola ili USP propilen glikola) da bi se dobio rekonstituisani rastvor i (b) razblaživanjem rekonstituisanog rastvora vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% vodenim rastvorom dekstroze da bi se dobio rastvor koji se može administrirati. U poželjnom tehničkom rešenju, rekonstituisani rastvor je stabilan (≥ 90% preostalog karmustina) nakon čuvanja na 2-8° C do 720 sati ili na 25 °C ± 2 °C tokom 24 ili 48 sati. Korak (b), na primer, može da uključuje razblaživanje rekonstituisanog rastvora do 500 mL vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida (poželjno natrijum hlorid injekcija, USP) ili vodenim 5% rastvorom dekstroze (poželjno injekcija 5% dekstroze, USP) . Korak (b) se poželjno izvodi u roku od 480 sati od pripreme rekonstituisanog rastvora, gde se rekonstituisani rastvor čuva na 2-8° C. Posle čuvanja na 2-8° C i pre izvođenja koraka (b), rekonstituisani rastvor poželjno se ispituje na stvaranje kristala i ako se primete kristali, oni se mogu ponovo rastvoriti zagrevanjem rekonstituisanog rastvora na sobnu temperaturu, opciono uz mešanje. Kada se rekonstituisani rastvor čuva na sobnoj temperaturi, korak (b) se poželjno izvodi u roku od 48 sati od pripreme rekonstituisanog rastvora. Na primer, korak (b) se može izvesti više od 24 sata, ali manje od 480 ili 48 sati nakon pripreme rekonstituisanog rastvora. Liofilizovani karmustin i nevodeni razblaživač bez etanola mogu biti iz kita kako je ovde opisano. U jednom poželjnom tehničkom rešenju, rastvor koji se može administrirati ima pH u opsegu od 6 do 7 i osmolalnost u opsegu od 330-390 mOsmol/L.
[0016] Još jedno tehničko rešenje je postupak za administriranje karmustina pacijentu kome je to potrebno davanjem intravenske infuzije rastvora karmustina koji se može administrirati, gde se rastvor koji se može administrirati priprema iz kita koji sadrži bočicu sa proizvodom koja sadrži 100 mg liofilizovanog karmustina i bočicu sa razblaživačem koja sadrži 3 mL sterilnog propilen glikola, a kit se čuva na 2-8° C. Rastvor koji se može administrirati može se pripremiti:
(a) omogućavanjem bočici sa razblaživačem da postigne sobnu temperaturu,
(b) aseptičnim uklanjanjem 3 mL propilen glikola iz bočice sa razblaživačem (poželjno iglom ispod 22 gejdža), ubrizgavanjem istog u bočicu sa proizvodom koja sadrži 100 mg liofilizovanog karmustina i protresanjem bočice sa proizvodom da bi se liofilizovani karmustin rastvorio da bi se formirao rekonstituisani rastvor,
(c) opciono, čuvanjem rekonstituisanog rastvora i pre izvođenja koraka (d), uskladišteni rekonstituisani rastvor se ispituje na stvaranje kristala i ako se primete kristali, oni se ponovo rastvaraju zagrevanjem rekonstituisanog rastvora na sobnu temperaturu uz mešanje, i
(d) razređivanjem rekonstituisanog rastvora do 500 mL vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% vodenim rastvorom dekstroze da bi se dobio rastvor koji se može administrirati.
[0017] Takođe je otkriven postupak primene karmustina koji obuhvata intravensko administriranje rastvora karmustina koji se može administrirati, kako je ovde opisano, pacijentu kome je to potrebno. Rastvor karmustina koji se može primeniti može se pripremiti kako je ovde opisano. Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima. Bilo koja referenca u opisu postupaka lečenja odnosi se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili dijagnozom).
[0018] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja kancera kod pacijenta kome je to potrebno intravenoznom administracijom rastvora karmustina koji se može administrirati, kako je ovde opisano, pacijentu. Rastvor karmustina koji se može primeniti može se pripremiti kako je ovde opisano. Pacijent može bolovati od tumora mozga, glioblastoma, glioma moždanog stabla, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma, metastatskih tumora mozga, multiplog mijeloma, relapsiranog ili refraktarnog Hodgkinovog limfoma ili relapsiranih ili refraktarnog ne-Hodgkinovih limfoma.
Konkretno, pronalazak se može ilustrovati sledećim tehničkim rešenjima:
U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremu primenljivog rastvora karmustina za administraciju intravenskom infuzijom, pri čemu pomenuti postupak obuhvata:
(a) rastvaranje 50-200 mg liofilizovanog karmustina u 2-6 mL sterilnog propilen glikola da se formira rekonstituisani rastvor, i
(b) razblaživanje rekonstituisanog rastvora vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili vodenim 5% rastvorom dekstroze da bi se dobio primenljivi rastvor.
[0019] U jednom tehničkom rešenju, korak (a) obuhvata rastvaranje 100 mg liofilizovanog karmustina u 3 mL sterilnog propilen glikola da bi se formirao rekonstituisani rastvor.
[0020] U jednom tehničkom rešenju, pre rastvaranja liofilizovanog karmustina u propilen glikolu, (i) liofilizovani karmustin i propilen glikol se čuvaju u odvojenim bočicama na 2-8° C i ili (ii) se propilenglikolu dozvoljava da dostigne sobnu temperaturu neposredno pre rastvaranja liofilizovanog karmustina u propilen glikolu, ili (ii') se bočicama dozvoljava da dostignu sobnu temperaturu neposredno pre rastvaranja liofilizovanog karmustina u propilen glikolu.
[0021] U jednom tehničkom rešenju, gde se propilen glikol aseptično uklanja iz njegove bočice sterilnim špricem koji ima iglu ispod 22 gejdža i ubrizgava se u bočicu koja sadrži liofilizovani karmustin.
[0022] U jednom tehničkom rešenju, rekonstituisani rastvor sadrži najmanje 90% početnog karmustina nakon čuvanja na 2-8° C tokom do 480 sati.
[0023] U jednom tehničkom rešenju, rekonstituisani rastvor se čuva na 2-8° C tokom do 480 sati pre koraka (b), a nakon čuvanja na 2-8° C i pre izvođenja koraka (b), rekonstituisani rastvor se ispituje na stvaranje kristala i ako se primete kristali, oni se ponovo rastvaraju zagrevanjem rekonstituisanog rastvora na sobnu temperaturu uz mešanje.
[0024] U jednom tehničkom rešenju, korak (b) obuhvata razblaživanje rekonstituisanog rastvora do 500 mL sa vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 500 mL vodenog 5% rastvora dekstroze da bi se dobio primenljivi rastvor.
[0025] U jednom tehničkom rešenju, korak (b) se izvodi u roku od 48 sati od pripreme rekonstituisanog rastvora i ili gde se korak (b) izvodi više od 24 sata, ali manje od 48 sati nakon pripreme rekonstituisanog rastvora.
[0026] U jednom tehničkom rešenju, koncentracija karmustina u primenljivom rastvoru je 0.2 mg/mL i/ili gde primenljivi rastvor ima pH u opsegu od 6 do 7 i osmolalnost u opsegu od 330-390 mOsmol/L.
[0027] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu primenljivog rastvora karmustina za administraciju intravenskom infuzijom, gde se primenljivi rastvor priprema iz kita koji sadrži bočicu sa proizvodom koja sadrži 100 mg liofilizovanog karmustina i bočicu sa razblaživačem koja sadrži 3 mL sterilnog propilen glikola, pri čemu se kit čuva na 2-8° C, i gde se rastvor koji se može administrirati priprema:
(a) omogućavanjem bočici sa razblaživačem da postigne sobnu temperaturu,
(b) aseptičnim uklanjanjem 3 mL propilen glikola iz bočice sa razblaživačem, njegovim ubrizgavanjem u bočicu sa proizvodom koja sadrži 100 mg liofilizovanog karmustina, i protresanjem bočice sa proizvodom da se rastvori liofilizovani karmustin da bi se dobio rekonstituisani rastvor, pri čemu liofilizovani karmustin iz bočice sa proizvodom se rekonstituiše sa naznačenom količinom propilen glikola iz bočice sa razblaživačem u jednofaznom postupku rekonstitucije,
(c) opciono, čuvanjem rekonstituisanog rastvora i pre izvođenja koraka (d), uskladišteni rekonstituisani rastvor se ispituje na stvaranje kristala i ako se primete kristali, oni se ponovo rastvaraju zagrevanjem rekonstituisanog rastvora na sobnu temperaturu uz mešanje, i
(d) razređivanjem rekonstituisanog rastvora do 500 mL vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% vodenim rastvorom dekstroze da bi se dobio rastvor koji se može administrirati.
[0028] U jednom tehničkom rešenju, propilen glikol se uklanja iz bočice sa razblaživačem u koraku (b) iglom ispod 22 gejdža.
[0029] U daljem tehničkom rešenju, ovaj pronalazak se odnosi na kit za pripremu injektabilnog rastvora karmustina, pri čemu kit sadrži bočicu sa proizvodom koja sadrži liofilizovani karmustin i bočicu sa razblaživačem koja sadrži sterilni propilen glikol, pri čemu nakon rastvaranja liofilizovanog karmustina u propilen glikolu rastvor sadrži najmanje 90% početnog karmustina nakon čuvanja na 2-8° C tokom do 720 sati ili na 25 °C ± 2 °C tokom do 48 sati.
[0030] U jednom tehničkom rešenju kita, koncentracija liofilizovanog karmustina u bočici sa proizvodom je od oko 2 mg/bočici do oko 500 mg/bočici, pri čemu, po mogućnosti, bočica sa proizvodom sadrži 50-200 mg liofilizovanog karmustina, a bočica sa razblaživačem sadrži 2-4 mL sterilnog propilen glikola.
[0031] U jednom tehničkom rešenju, količina sterilnog propilen glikola u bočici sa razblaživačem je između 1 mL i 20 mL, poželjno 2-4 mL.
[0032] U još jednom daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na primenljivi rastvor karmustina za administriranje intravenskom infuzijom, poželjno proizveden postupkom kako je dalje definisan gore, pri čemu navedeni primenljivi rastvor sadrži karmustin i propilen glikol, pri čemu je karmustin rekonstituisan u propilen glikolu i koji dalje sadrži vodu i bilo natrijum hlorid bilo dekstrozu.
[0033] U jednom tehničkom rešenju, koncentracija karmustina u primenljivom rastvoru je 0.2 mg/mL, i/ili gde primenljivi rastvor ima pH u opsegu od 6 do 7 i osmolalnost u opsegu od 330-390 mOsmol/L.
[0034] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na primenljivi rastvor karmustina kako je dalje definisano gore, za upotrebu u postupku lečenja kancera kod pacijenta, pri čemu navedeni postupak obuhvata intravensko administriranje navedenog rastvora koji se može administrirati navedenom pacijentu, pri čemu je navedeni kancer poželjno odabran između glioblastoma tumora mozga, glioma moždanog debla, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma, metastatskih tumora mozga, multiplog mijeloma, relapsiranog ili refraktarnog Hodgkinovog limfoma i relapsiranog ili refraktarnog ne-Hodgkinovog limfoma.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0035] Izrazi „etanol“ i „dehidrirani alkohol“ koriste se sinonimno u celoj specifikaciji.
[0036] Američka farmakopeja, USP 42 - NF 37 (2019) stavlja na uvid javnosti stavke za injekcije natrijum hlorida, USP, 5% injekciju dekstroze, USP.
Kit
[0037] Jedno tehničko rešenje je kit koji sadrži bočicu sa proizvodom koja sadrži liofilizovani karmustin i bočicu sa razblaživačem koja sadrži nevodeni razblaživač bez etanola. Poželjno je da bočica sa proizvodom sadrži samo liofilizovani karmustin. U jednom tehničkom rešenju, liofilizovani karmustin ne sadrži sredstvo za povećanje volumena. Količina liofilizovanog karmustina u bočici sa proizvodom može varirati od oko 2 mg/bočici do oko 500 mg/bočici, poželjno 50 mg/bočici, 100 mg/bočici i 300 mg/bočici. Liofilizovani karmustin, koji je obično u obliku praha, može se pripremiti postupcima poznatim u struci, kao što su oni opisani u objavi američkog patenta sa br.2016/0136116.
[0038] Bočica sa razblaživačem sadrži samo nevodeni razblaživač bez etanola, propilen glikol. Generalno, drugi nevodeni razblaživači bez etanola uključuju, ali nisu ograničeni na, alifatske amide (kao što su N,N-dimetilacetamid i N-hidroksi-2-etil-laktamid), glikole i polialkohole (kao što su propilen glikol i glicerin), estre polialkohola (poput diacetina (gliceril diacetat), triacetina (gliceril triacetat)), poliglikole i polietre (kao što su propilen glikol metil etri), transkutol, dioksolan (kao što je izopropiliden glicerin), N-metilpirolidon ili bilo koju kombinaciju bilo kog od prethodno navedenog. Prema jednom poželjnom tehničkom rešenju, nevodeni razblaživač bez etanola je propilen glikol, N,N-dimetilacetamid, transkutol ili metilpirolidon. Nevodni razblaživač bez etanola je poželjno sterilan. Prema patentnim zahtevima, nevodeni razblaživač bez etanola je propilen glikol, kao što je sterilni propilen glikol ili propilen glikol USP.
[0039] Količina nevodenog razblaživača bez etanola u bočici sa razblaživačem može varirati između 1 mL i 20 mL. Poželjno je da je količina nevodenog rastvarača 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mLl, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 14 mL ili 15 mL, a još poželjnije je 3 mL.
[0040] U jednom tehničkom rešenju, bočica sa proizvodom sadrži 50-200 mg liofilizovanog karmustina, a bočica sa razblaživačem sadrži 2-6 mL nevodenog razblaživača bez etanola, propilen glikola.
[0041] U poželjnom tehničkom rešenju, bočica sa proizvodom sadrži 100 mg liofilizovanog karmustina, a bočica sa razblaživačem sadrži 3 mL nevodenog razblaživača bez etanola, propilen glikola (još poželjnije, sterilnog propilen glikola ili propilen glikola USP).
[0042] Bočice su poželjno izrađene od stakla ili polipropilena (kao što je polipropilen koji ne sadrži polivinilhlorid (PVC) i di-2-etilheksil ftalat (DEHP)). Bočice po mogućnosti nisu napravljene od (i ne sadrže) polivinil hlorida.
[0043] U poželjnom tehničkom rešenju, bočica sa proizvodom čuva se na 2-8° C. U drugom poželjnom tehničkom rešenju, bočica sa proizvodom i bočica sa razblaživačem se čuvaju na 2-8° C.
Priprema
[0044] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak rekonstitucije u jednom koraku za injekciju karmustina, gde se liofilizovani karmustin, na primer iz bočice sa proizvodom, rekonstituiše sa određenom količinom nevodenog razblaživača bez etanola, kao što je iz bočice sa razblaživačem.
[0045] Postupak rekonstitucije iz predmetnog pronalaska je u prednosti u odnosu na aktuelni postupak koji se koristi za BiCNU®, jer zahteva jednostepeno razblaživanje bezvodnim razblaživačem bez etanola. Drugim rečima, eliminiše se dodatni korak razblaživanja sa 27 mL vode za injekcije, kako je opisano u aktuelnom uputstvu za lek za BiCNU®.
[0046] Pre rekonstitucije, bočici sa razblaživačem može se dozvoliti da postigne sobnu temperaturu, na primer uklanjanjem iz frižidera (gde se čuva na 2-8° C). U jednom tehničkom rešenju, i bočica sa proizvodom i bočica sa razblaživačem se uklanjaju iz frižidera (gde se čuvaju na 2-8° C) i ostavljaju da postignu sobnu temperaturu. U jednom tehničkom rešenju, propilen glikol se uklanja iz bočice sa razblaživačem pomoću odgovarajuće igle (npr. igle od 22 gejdža ili igle ispod 22 gejdža). U jednom poželjnom tehničkom rešenju, igla je ispod 22 gejdža. U jednom tehničkom rešenju, propilen glikol se aseptično uklanja iz bočice sa razblaživačem sterilnim špricem i injektira u bočicu sa proizvodom koja sadrži karmustin. Bočica sa proizvodom može se lagano promućkati da bi se karmustin rastvorio.
[0047] Tipični postupak rekonstitucije u dva koraka za aktuelni BiCNU® proizvod (prema priloženom uputstvu za lek) je opisan u nastavku:
1) Aseptično uklanjanje 3 mL etanolnog razblaživača iz bočice sa razblaživačem pomoću sterilnog šprica i ubrizgavanje u bočicu sa proizvodom koja sadrži liofilizovani karmustin, praćeno laganim mućkanjem da se dobije bistri rastvor, i
2) Aseptično dodavanje 27 mL sterilne vode za injekcije u rastvor iz koraka (1), praćeno laganim mućkanjem da bi se dobio bistri rastvor.
[0048] Nasuprot tome, postupak rekonstitucije u jednom koraku iz predmetnog pronalaska može biti kako je opisano u nastavku:
1) Aseptično uklanjanje odgovarajuće količine (npr. 3 mL) nevodenog razblaživača bez etanola (npr. propilenglikol) iz bočice sa razblaživačem pomoću sterilnog šprica i ubrizgavanjem u bočicu sa proizvodom koja sadrži liofilizovani karmustin, nakon čega sledi blago mućkanje da bi se dobio bistar rastvor.
[0049] Poželjno je da se razblaživaču propilenglikolu dozvoli da postigne sobnu temperaturu pre nego što se aseptično ukloni iz bočice i ubrizga u bočicu sa proizvodom. Poželjno je da se liofilizovani karmustin rastvori u propilen glikolu u roku od 3 minuta, a još poželjnije u roku od 2 minuta.
[0050] U jednom tehničkom rešenju, rekonstituisani rastvor karmustina ima koncentraciju od oko 33,3 mg/ml karmustina.
[0051] Pre administracije, rekonstituisani rastvor karmustina može se dalje mešati sa 0.9% injekcijom natrijum hlorida ili 5% injekcijom dekstroze kako bi se dobio rastvor koji se može administrirati. Na primer, u jednom tehničkom rešenju, rekonstituisani rastvor karmustina se dalje razblažuje do 500 mL sa 0.9% injekcijom natrijum hlorida ili 5% injekcijom dekstroze.
[0052] Rekonstituisani rastvor karmustina može se čuvati na sobnoj temperaturi ili na 2-8° C pre nego što se pomeša sa 0.9% injekcijom natrijum hlorida ili 5% injekcijom dekstroze. Korak mešanja se poželjno izvodi u roku od 480 sati od pripreme rekonstituisanog rastvora, gde se rekonstituisani rastvor čuva na 2-8° C. Posle čuvanja na 2-8° C i pre mešanja, rekonstituisani rastvor se poželjno ispituje na formiranje kristala i ako se primete kristali, oni se mogu ponovo rastvoriti zagrevanjem rekonstituisanog rastvora na sobnu temperaturu po želji uz mešanje. Kada se rekonstituisani rastvor čuva na sobnoj temperaturi, korak mešanja se poželjno izvodi u roku od 48 sati od pripreme rekonstituisanog rastvora. Na primer, korak mešanja može se izvršiti više od 24 sata, ali manje od 480 ili 48 sati nakon pripreme rekonstituisanog rastvora.
[0053] Rekonstituisani rastvor i/ili rastvor koji se može administrirati mogu se čuvati u staklenoj ili polipropilenskoj posudi (kao što je polipropilenska posuda koja ne sadrži polivinilhlorid (PVC) i di-2-etiheksil ftalat (DEHP)). Ovi rastvori se poželjno ne čuvaju u posudi od polivinilhlorida.
[0054] Rastvor koji se može administrirati može biti slabo žute boje sa pH u opsegu od 6 do 7 i osmolalnošću u opsegu od 330-390 mOsmol/L. U poželjnom tehničkom rešenju, rastvor koji se može primeniti ima pH 6.5 i osmolalnost 350-380 mOsmol/L.
[0055] Primenljivi rastvor karmustina može imati koncentraciju od oko 0.2 mg/mL karmustina.
[0056] U još jednom tehničkom rešenju, rekonstituisani rastvor karmustina poboljšava stabilnost u odnosu na rekonstituisani rastvor karmustina referentnog proizvoda.
[0057] Kako se ovde koristi, „stabilni“ rekonstituisani rastvor karmustina znači da nije primećena agregacija kada se čuva na 2 do 8° C (uslov dugotrajnog čuvanja) i 25°C±2° C (uslov ubrzanog čuvanja) i gde test karmustina je >90%.
[0058] Sadržaj karmustina nakon čuvanja određuje se tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC metoda). HPLC je korišćen za izvođenje probnih studija opisanih u primerima dole.
[0059] Na osnovu rezultata iz tabela 3 i 4 dole, zaključeno je da je rekonstituisani rastvor karmustina predmetnog pronalaska stabilan do 720 sati (npr. do 480 sati) kada se čuva na temperaturi od 2°C - 8°C i do 48 sati kada se čuva na 25°C±2°C. Suprotno tome, rekonstituisani rastvor karmustina referentnog proizvoda bio je stabilan samo pod uslovom u frižideru (2°C-8°C) do 96 sati. Shodno tome, utvrđeno je da je propilen glikol superiorniji kao razblaživač u odnosu na dehidrirani alkoholni razblaživač referentnog proizvoda.
[0060] Stabilnost pomešanog rastvora karmustina takođe je izvedena odvojeno na 2°C do 8°C (uslov dugotrajnog čuvanja) tokom odgovarajućeg vremena, 25°C±2°C (uslov ubrzanog čuvanja) tokom odgovarajućeg vremena i 2°C do 8°C tokom odgovarajućeg vremena praćeno sa 25°C±2°C tokom odgovarajućeg vremena.
[0061] Na osnovu rezultata iz tabela 5 i 6, zaključeno je da je pomešani rastvor karmustina ovog pronalaska stabilan tokom 48 sati (2-8°C) 6 sati (25°C±2°C).
Administracija
[0062] Rastvor karmustina koji se može primeniti može se administrirati pacijentu (npr. ljudskom pacijentu) sporom intravenskom infuzijom tokom najmanje dva sata. U jednom tehničkom rešenju, injektirano područje se nadgleda tokom primene. U još jednom tehničkom rešenju, brzina primene intravenske infuzije nije veća od 1.66 mg/m<2>/min. Pacijent može patiti od karcinoma.
[0063] U jednom tehničkom rešenju, rastvor karmustina koji se može primeniti može se administrirati pacijentu za lečenje tumora mozga glioblastoma, glioma moždanog stabla, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma, metastatskih tumora mozga, multiplog mijeloma, relapsiranog ili refraktarnog Hodgkinovog limfoma ili relapsiranih ili refraktarnih ne-Hodgkinovih limfoma.
[0064] U jednom tehničkom rešenju, rastvor karmustina koji se može primeniti administrira se pacijentu kao pojedinačno sredstvo ili u kombinovanoj terapiji (kao što je sa drugim hemoterapijskim agensima) za lečenje (i) tumora mozga glioblastoma, glioma moždanog stabla, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma ili metastatskih tumora mozga, (ii) multiplog mijeloma u kombinaciji sa prednizonom, (iii) relapsiranog ili refraktarnog Hodgkinovog limfoma u kombinaciji sa drugim odobrenim lekovima (kao što su hemoterapijski agensi), ili (iv) relapsiranih ili refraktarnih ne-Hodgkinovih limfoma u kombinaciji sa drugim odobrenim lekovima (kao što su hemoterapijski agensi).
[0065] Rastvor karmustina koji se može administrirati može se primeniti kao pojedinačno sredstvo kod prethodno nelečenih pacijenata u dozi od 150 do 200 mg/m<2>karmustina intravenaki svakih 6 nedelja. Rastvor karmustina koji se može primeniti može se administrirati u obliku pojedinačne doze ili podeliti u dnevne injekcije kao što je 75 do 100 mg/m<2>dva uzastopna dana. Doza se može smanjiti kada se rastvor karmustina koji se može administrirati primenjuje sa drugim mijelosupresivnim lekovima ili kod pacijenata kod kojih je rezerva koštane srži iscrpljena. Rastvor karmustina koji se može administrirati može se primenjivati tokom trajanja prema utvrđenom režimu. U jednom tehničkom rešenju, pacijentu se pre svake doze daju antiemetici.
[0066] Doziranje (nakon početne doze) može se prilagoditi hematološkom odgovoru pacijenta na prethodnu dozu. U jednom tehničkom rešenju, pacijentu se dozira na sledeći način:
[0067] Hematološka toksičnost može biti odložena i kumulativna. U jednom tehničkom rešenju, krvna slika pacijenta se prati nedeljno. U još jednom tehničkom rešenju, ponovljeni kurs rastvora karmustina koji se može administrirati se ne primenjuje dok se elementi cirkulišuće krvi ne vrate na prihvatljive nivoe (trombociti iznad 100 Gi/L, leukociti iznad 4 Gi/L i apsolutni broj neutrofila iznad 1 Gi/L). U još jednom tehničkom rešenju, interval između kurseva je 6 nedelja.
[0068] U još jednom tehničkom rešenju, bubrežna funkcija se procenjuje pre primene i/ili periodično tokom lečenja. U jednom tehničkom rešenju, tretman karmustinom se prekida ako je klirens kreatinina manji od 10 mL/min. U još jednom tehničkom rešenju, karmustin se ne primenjuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. U još jednom tehničkom rešenju, tokom lečenja se periodično nadgledaju transaminaze i bilirubin.
[0069] Sledeći primeri dalje ilustruju pronalazak, ali ne treba ih tumačiti kao da na bilo koji način ograničavaju njegov obim. Konkretno, uslovi obrade su samo primeri i mogu se menjati od strane prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti.
PRIMERI
[0070] U primerima i tabelama ispod, sledeći izrazi i skraćenice imaju navedene definicije.
„IA“ se odnosi na nečistoću A.
"Nečistoća A" odnosi se na 1,3-bis(2-hloroetil) ureu.
„IUUI“ se odnosi na pojedinačnu nespecifikovanu neidentifikovanu nečistoću.
„TI“ se odnosi na ukupne nečistoće.
[0071] Sadržaj karmustina i nečistoća određen je tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC).
Uporedni primer 1 (referentni proizvod)
[0072]
Tabela 1: Sastav BICNU® (referentni proizvod)
Sastav Količina
Bočica sa proizvodom
Liofilizovani karmustin 100 mg
Bočica sa razblaživačem
Sterilni dehidrirani alkohol (DHA) 3.0 ml
[0073] Komponente iz gornje tabele 1 korišćene su za pripremu rekonstituisanog rastvora karmustina. Praćen je postupak rekonstitucije opisan u nastavku:
1) Aseptično uklanjanje 3 mL etanolnog razblaživača iz bočice sa razblaživačem pomoću sterilnog šprica i njegovim ubrizgavanjem u bočicu sa proizvodom koja sadrži liofilizovani karmustin, praćeno laganim mućkanjem da se dobije bistri rastvor, i
2) Aseptično dodavanje 27 mL sterilne vode za injekcije u rastvor iz koraka (1), praćeno laganim mućkanjem da bi se dobio bistri rastvor.
[0074] Procenjena je stabilnost rekonstituisanog rastvora karmustina na 2-8° C tokom 720 sati i na 25 ± 2° C tokom 120 sati. Rezultati su dati u tabelama 3 i 4.
Test primer 1
[0075]
Tabela 2: Sastav karmustina za injekcije
[0076] Bočica sa proizvodom i bočica sa razblaživačem uklonjene su iz frižidera i ostavljene da postignu sobnu temperaturu. Postupak rekonstitucije u jednom koraku izveden je na sledeći način.
3 mL propilen glikola je aseptično uklonjeno iz bočice sa razblaživačem pomoću sterilnog šprica i ubrizgano u bočicu sa proizvodom koja sadrži liofilizovani karmustin. Bočica sa proizvodom je lagano promućkana da bi se dobio bistri rastvor. Procenjena je stabilnost rekonstituisanog rastvora karmustina na 2-8° C tokom 720 sati i na 25 ± 2° C tokom 120 sati. Rezultati su dati u tabelama 3 i 4.
Tabela 3: Podaci o stabilnosti rekonstituisanog rastvora karmustina sa propilen glikolom (PG) i dehidriranim alkoholom (DHA) čuvanog na 2°C - 8°C
Tabela 4: Podaci o stabilnosti rekonstituisanog rastvora karmustina sa propilen glikolom PG i dehidriranim alkoholom DHA čuvano na 25°C ± 2°C
[0077] Kao što prikazuju tabele 3 i 4, test primer 1 je bio stabilan (≥ 90% preostalog karmustina) tokom 720 sati kada se čuva na 2°C-8°C i do 48 sati kada se čuva na 25°C±2°C. Suprotno tome, referentni proizvod je bio stabilan (≥ 90% preostalog karmustina) samo pod frižiderskim uslovima (2°C-8°C) do 96 sati.
[0078] Rekonstituisani rastvor karmustina iz test primera 1 je dalje pomešan sa 500 mL 0.9% injekcije natrijum hlorida ili 5% injekcije dekstroze da bi se dobio pomešani rastvor karmustina za kliničku upotrebu. Procenjena je stabilnost pomešanog rastvora karmustina na (i) 2-8° C tokom 24 sata, praćeno sa 25 ± 2° C tokom 12 sati, (ii) 2-8° C tokom 48 sati, praćeno sa 25 ± 2° C tokom 12 sati sati i (iii) 25 ± 2° C tokom 8 sati. Rezultati su dati u tabelama 5 i 6.
Tabela 5: Esej pomešanog rastvora karmustina sa 0.9% injekcijom natrijum hlorida NaCl i 5% in ekci om dekstroze
Tabela 6: Podaci za nečistoće pomešanog rastvora karmustina sa 0.9% injekcijom natrijum hlorida (NaCl) i 5% injekcijom dekstroze
P
1
2
2
6
2
1
P
4
4
s
[0079] Kao što pokazuju rezultati u tabelama 5 i 6, pomešani rastvor karmustina iz test primera 1 stabilan je (≥ 90% preostalog karmustina) tokom 48 sati (2°C -8°C) 6 sati (25°C ± 2°C).

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremu primenljivog rastvora karmustina za administraciju intravenskom infuzijom, naznačen time da pomenuti postupak obuhvata:
(a) rastvaranje 50-200 mg liofilizovanog karmustina u 2-6 mL sterilnog propilen glikola da bi se dobio rekonstituisani rastvor, i
(b) razblaživanje rekonstituisanog rastvora vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili vodenim 5% rastvorom dekstroze da bi se dobio primenljivi rastvor.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu korak (a) obuhvata rastvaranje 100 mg liofilizovanog karmustina u 3 mL sterilnog propilen glikola da bi se dobio rekonstituisani rastvor.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se pre rastvaranja liofilizovanog karmustina u propilen glikolu, (i) liofilizovani karmustin i propilen glikol čuvaju u odvojenim bočicama na 2-8° C i ili (ii) propilenglikolu se dozvoljava da dostigne sobnu temperaturu neposredno pre rastvaranja liofilizovanog karmustina u propilen glikolu, ili (ii') bočicama se dozvoljava da dostignu sobnu temperaturu neposredno pre rastvaranja liofilizovanog karmustina u propilen glikolu.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu se propilen glikol aseptično uklanja iz svoje bočice sterilnim špricem koji ima iglu ispod 22 gejdža i ubrizgava se u bočicu koja sadrži liofilizovani karmustin.
5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu rekonstituisani rastvor sadrži najmanje 90% početnog karmustina nakon čuvanja na 2-8° C do 480 sati.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu se rekonstituisani rastvor čuva na 2-8° C tokom do 480 sati pre koraka (b), a nakon čuvanja na 2-8° C i pre izvođenja koraka (b) rekonstituisani rastvor se ispituje na stvaranje kristala i ako se primete kristali, oni se ponovo rastvaraju zagrevanjem rekonstituisanog rastvora na sobnu temperaturu uz mešanje.
7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu korak (b) obuhvata razblaživanje rekonstituisanog rastvora do 500 mL sa vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 500 mL vodenog 5% rastvora dekstroze da bi se dobio rastvor koji se može administrirati.
8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, pri čemu se korak (b) izvodi u roku od 48 sati od pripreme rekonstituisanog rastvora i/ili gde se korak (b) izvodi više od 24 sata, ali manje od 48 sati nakon pripreme rekonstituisanog rastvora.
9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, pri čemu koncentracija karmustina u rastvoru koji se može administrirati je 0.2 mg/mL, i/ili pri čemu rastvor koji se može administrirati ima pH u opsegu od 6 do 7 i osmolalnost u opsegu od 330-390 mOsmol/L.
10. Postupak za pripremu rastvora karmustina koji se može administrirati za primenu intravenskom infuzijom, pri čemu se rastvor koji se može administrirati priprema iz kita koji sadrži bočicu sa proizvodom koja sadrži 100 mg liofilizovanog karmustina i bočicu sa razblaživačem koja sadrži 3 mL sterilnog propilen glikola, pri čemu se kit čuva na 2-8° C, a pri čemu se rastvor koji se može administrirati priprema:
(a) omogućavanjem bočici sa razblaživačem da dostigne sobnu temperaturu,
(b) aseptičnim uklanjanjem 3 mL propilen glikola iz bočice sa razblaživačem, ubrizgavanjem u bočicu sa proizvodom koja sadrži 100 mg liofilizovanog karmustina, i protresanjem bočice sa proizvodom da se rastvori liofilizovani karmustin da bi se dobio rekonstituisani rastvor, pri čemu, poželjno liofilizovani karmustin iz bočice sa proizvodom se rekonstituiše sa naznačenom količinom propilen glikola iz bočice sa razblaživačem u jednostepenom postupku rekonstitucije,
(c) po izboru, čuvanjem rekonstituisanog rastvora i pre izvođenja koraka (d), uskladišteni rekonstituisani rastvor se ispituje na stvaranje kristala i ako se primete kristali, oni se ponovo rastvaraju zagrevanjem rekonstituisanog rastvora na sobnu temperaturu uz mešanje, i
(d) razređivanjem rekonstituisanog rastvora do 500 mL vodenim 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% vodenim rastvorom dekstroze da bi se dobio rastvor koji se može administrirati.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, pri čemu se propilen glikol uklanja iz bočice sa razblaživačem u koraku (b) iglom ispod 22 gejdža.
12. Kit za pripremu injektabilnog rastvora karmustina, pri čemu kit sadrži bočicu sa proizvodom koja sadrži liofilizovani karmustin i bočicu sa razblaživačem koja sadrži samo sterilni propilen glikol, pri čemu nakon rastvaranja liofilizovanog karmustina u propilen glikolu rezultujući rastvor sadrži najmanje 90% početnog karmustina nakon čuvanja na 2-8° C tokom do 720 sati ili na 25 °C ± 2 °C tokom do 48 sati.
13. Kit prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je koncentracija liofilizovanog karmustina u bočici sa proizvodom od oko 2 mg/bočici do oko 500 mg/bočici, pri čemu, poželjno, bočica sa proizvodom sadrži 50-200 mg liofilizovanog karmustina, a bočica sa razblaživačem sadrži 2-4 mL sterilnog propilen glikola.
14. Kit prema patentnom zahtevu 12 ili 13, pri čemu je količina sterilnog propilen glikola u bočici sa razblaživačem između 1 ml i 20 ml, poželjno 2-4 mL.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210334A 2018-10-04 2019-10-02 Poboljšani kit za pripremu injektabilnih rastvora karmustina RS61582B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201821037526 2018-10-04
EP19201110.4A EP3632411B1 (en) 2018-10-04 2019-10-02 Improved kit for preparing injectable carmustine solutions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61582B1 true RS61582B1 (sr) 2021-04-29

Family

ID=68136263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210334A RS61582B1 (sr) 2018-10-04 2019-10-02 Poboljšani kit za pripremu injektabilnih rastvora karmustina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20200108010A1 (sr)
EP (1) EP3632411B1 (sr)
CA (1) CA3057479C (sr)
DK (1) DK3632411T3 (sr)
ES (1) ES2864541T3 (sr)
HU (1) HUE053989T2 (sr)
LT (1) LT3632411T (sr)
PL (1) PL3632411T3 (sr)
PT (1) PT3632411T (sr)
RS (1) RS61582B1 (sr)
SI (1) SI3632411T1 (sr)
WO (1) WO2020070680A1 (sr)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
CN100998558A (zh) * 2006-09-28 2007-07-18 山东蓝金生物工程有限公司 一种同载卡莫司汀和氟尿嘧啶的抗癌缓释剂
CN102370983B (zh) * 2010-08-10 2014-07-23 山东新时代药业有限公司 一种抗肿瘤药物组合物及其用途
EP3021811A1 (en) * 2013-07-15 2016-05-25 Alchemia Oncology Pty Limited Method of pre-preparing medications for therapeutic uses
US10342769B2 (en) 2014-11-14 2019-07-09 Navinta Iii Inc Carmustine pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
PT3632411T (pt) 2021-04-14
DK3632411T3 (da) 2021-03-15
PL3632411T3 (pl) 2021-08-02
CA3057479A1 (en) 2020-04-04
US20200108010A1 (en) 2020-04-09
ES2864541T3 (es) 2021-10-14
LT3632411T (lt) 2021-04-12
EP3632411A1 (en) 2020-04-08
HUE053989T2 (hu) 2021-08-30
SI3632411T1 (sl) 2021-04-30
WO2020070680A1 (en) 2020-04-09
CA3057479C (en) 2023-07-04
EP3632411B1 (en) 2021-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2867295C (en) Formulations of bendamustine
JP2003508436A (ja) 非経口投与のための医薬として安定なオキザリプラチナム製剤
KR20230165778A (ko) 저-흡수 글리부라이드 제형 및 방법
AU2013319737B2 (en) Improved daptomycin injectable formulation
US20250339390A1 (en) Kit for preparing injectable carmustine solutions
WO2016170489A1 (en) Pharmaceutical compositions of proteasome inhibitor
RS61582B1 (sr) Poboljšani kit za pripremu injektabilnih rastvora karmustina
JP2006257020A (ja) 安定な高濃度エダラボン注射液
CN103432146B (zh) 一种转化糖注射液组合物
JP2022531670A (ja) インスリンプレミックスの配合物と製品、それを調製する方法、及びそれを使用する方法
CN102266298A (zh) 一种培美曲塞二钠的药物组合物
CN101190213B (zh) 一种多西紫杉醇注射液及其制备方法
CN109431997A (zh) 一种雷帕霉素局部注射制剂及其制备方法
US20230241218A1 (en) Formulations of bendamustine
CN104173297A (zh) 右丙亚胺冻干粉针剂及其制备方法
EA042714B1 (ru) Состав, содержащий пролекарство гемцитабина