KR102190963B1

KR102190963B1 - 빈혈의 예방 및 치료를 위한 비타민을 함유하는 철 덱스트란 복합체의 즉시 사용가능한 주사 가능한 조성물

Info

Publication number: KR102190963B1
Application number: KR1020187035853A
Authority: KR
Inventors: 마리나 빠블로브나 체르니쇼바; 쎄르게이 뱌체슬라버비치 씨묘노프; 드미트리 블라디미로비치 프리스텐스키; 알렉산드르 안드레예비치 아니스꼬프; 바리스 빅또러비치 비올린
Original assignee: 옵쉐스트바 스 아그라니첸너이아트?洲뵈?벤너스찌유 ＂빅-즈다로비예쥐 보트니흐＂
Priority date: 2016-05-20
Filing date: 2016-05-20
Publication date: 2020-12-15
Also published as: US20190282613A1; RU2720512C1; KR20190008291A; EP3459550A4; EP3459550B1; DK3459550T3; ES2891773T3; CN109689068A; EP3459550A1; WO2017200415A1

Abstract

본 발명은 의약 및 수의학에 관한 것으로서, 철 결핍성 빈혈을 예방 및 치료하고 조혈을 촉진 시키는데 사용될 수 있다. 본 발명은 유효 성분으로서 덱스트란을 갖는 철 복합체, 여기서 덱스트란을 갖는 철 복합체는 철 (III) 및 덱스트란 헵톤산 또는 철 (Ⅲ) 올리고말토사이드,와 용매를 함유하는 철 결핍성 빈혈의 예방 및 치료를 위한 즉시 사용할 수 있는 주사 가능한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 추가로 엽산과 pH를 6.0 ~ 8.0 내로 하는 pH 조절제를 함유하며, 성분들의 함량(wt%)은 하기와 같다:
- 덱스트란을 갖는 철 복합체 - 0.5 ~ 20.0;
- 엽산 - 0.1 ~ 4.0;
- pH 조절제 - 0.5 ~ 6.0;
- 용제 - 나머지; 여기서,
덱스트란을 갖는 철 복합체는 0.05% 이하의 유리 철 이온을 함유한다.

Description

빈혈의 예방 및 치료를 위한 비타민을 함유하는 철 덱스트란 복합체의 즉시 사용가능한 주사 가능한 조성물

본 발명은 의약 및 수의학 분야에 관한 것으로서, 철 결핍성 빈혈을 예방 및 치료하고 조혈을 촉진하는데 사용될 수 있다.

철 결핍성 빈혈(Iron deficiency anemia, IDA)은 인체 및 포유 동물에서 철이 부족하여 발생하는 병적현상이다. IDA는 유기 또는 복합 철 화합물의 제제로 치료 및 예방된다. 용량 및 투여 방법은 IDA의 진단 및 정도에 따라 달라진다. 구강 투여를 위한 제제는 주로 IDA 예방에 사용된다 / Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter "Comparison of Oral Iron Supplements" August 2008, Vol. 24, Number 240811/. 중증 IDA의 경우, 철 덱스트란 (iron dextan, ID) 복합체(complex)인 철 제제가 개발 및 사용되었다 / British Pharmacopoea 2009 V. 3 Iron Dextran Injection/, iron complexes with polyisomaltosate, as well as organic salts of iron (saccharate, gluconate, and fumarate) / European J. Pharm. & Biopharm 78 (2011) 480-491. Markus R. Jahn et.al. A comparative study of the physicochemical properties of iron.../. 이들 약들은 모두 정맥 내 또는 근육 내 투여된다.

최근 데이터에 따르면, 비경구용 제제는 투여 시 주사 부위 및 간에서 철 데포(depot)를 형성한다. 철-결합 수송 단백질은 철을 골수 및 기타 조혈 기관으로 운반한다 / Biochim Biophys Acta. 2012 September; 1823(9): 1468-1483. Cole P. Anderson et.al. Mammalian iron metabolism and its control by iron regulatory proteins/.

비경구용 제제의 높은 생체 이용률은 혈액 내 높은 철 농도를 신속하게 얻을 수 있게 하지만, 감소된 혈액 항산화 상태, 혈액 기관과 간의 기능 장애, 및 기타 부작용과 같은 독성 효과를 유발한다 / Drug Res. 1992, 42 (II), 12, 1439-1452. P. Geisser et al. Structure/Histotoxicity relationship of parenteral iron preparations; J Anim Sci 1999, 77:1762-1768. G.M. Hill et. al. Effect of vitamin E and selenium on iron utilization in neonatal pigs/.

현재, 다른 생물학적 활성 물질을 치료 효과를 제공할 정도의 양으로 함유하는, 상용의 주사용(injectable) 철 보충제는 알려져 있지 않다. 일부 제조업체는 (표시된 대로) 비타민이 포함된 주사용 철 덱스트란 제품을 생산한다. 그러나, 이들 비타민의 양과 물리화학적 안정성은 치료 효과를 나타내기에 불충분하다.

예를 들어, Suiferrovit-A^® (A BiO Ltd., 러시아연방)는 보조제로 B 비타민을 함유하지만 농도 표시가 없고, Ferrand^® (Nita-Farm, 러시아연방)는 엽산을 0.2mg/ml의 농도로 함유하는데, 이는 치료 효과를 나타내기 위해 필요한 양보다 훨씬 낮다.

주사용 철 제제와 달리, 분말, 정제 또는 캡슐 형태로 제조된 경구 투여용 제제는, 철 대사 및 신체 항산화 상태에 영향을 미치는, 비타민과 다른 생물학적 활성 물질을 함유한다.

IDA의 예방 및 치료용 조성물이 공지되어 있다: US 특허 제8,080,520호 "Composition and method for treating iron deficiency anemia". 이 특허는 하기 조성을 갖는, IDA를 치료하기 위한 제제의 투약 형태를 개시한다:

- 철-함유 헴(heme) (헴 철) 또는 철 폴리펩타이드 - 2 ~ 12 mg;

- 철 염 또는 철 킬레이트 - 15 ~ 100 mg;

- 엽산(Folic acid) - 0.1 ~ 5 mg;

- 비타민 B12 - 1 ~ 900 μg.

상기 제제는 경구 투여를 통한 IDA 치료를 위해 정제 및 캡슐 형태로 사용된다. 상기 특허는 보조제의 양, 투여량 및 투여 빈도에 대해 공개하지 않았다. 또한, 발명자들은 성분들의 시너지 효과로 인해 그들의 제품이 높은 효능을 가진다고 주장하지만, 실제 환자의 IDA 치료에 대한 구체적인 데이터는 제공하지 않았다.

유기산, 비타민 및 기타 생물학적 활성 물질과 함께 철염을 함유하는 조성물들이 분말 및 정제로서 IDA를 예방하는 것으로 알려져 있다.

이런 특허들은 의약품과 영양 보조제를 경구 투여용 분말 (수용성인것 포함), 정제 및 캡슐 형태로 제공한다. 일반적으로, 이러한 제제는 IDA 예방에 사용된다, 예를 들어 - US 특허 제4,752,479호 "Multi vitamin and mineral dietary supplement with controlled release bioavailable iron", EP2330924 "Iron-containing nutritional supplement", 및 EP0947199 "Composition comprising micro-encapsulated iron".

치료 작용을 주장하는 특허도 있다, 예를 들어 - WO/2014/135170 "Novel formula of iron based nanocomposites for rapid and efficient treatment of iron deficiency anemia", US 특허 제6,214,373호 "Nutritional composition for treating inflammatory bowel diseases", 및 CN103719661 "Oral liquid health product with function of replenishing blood". 그러나, 장기간 (5 일 이상) 투여 시에만 회복됐으며,이는 진행성 빈혈에서는 허용될 수 없다.

WO/2014/135170 "Novel formula of iron based nanocomposites for rapid and efficient treatment of iron deficiency anemia"는 신규의 나노복합체 형태의 철을 경구 투여용 분말 및 액체로 제공한다. 발명자들은 그들의 약이 25 mg의 원소 철에 해당하는 단일 용량을 투여한 후 3~4 주 내에 혈중 수치를 정상화했다고 기재했으나, 이는 최근의 데이터와 모순된다: "A.I. Vorobyov. Guide on hematology. Moscow, Meditsina, 1985" 및 "L.I. Dvoretski. Iron deficiency anemia. Moscow, Newdiamed, 1998"; 추가로, 해당 특허의 보정된 버전에서, 발명자들은 경구 투여용 액체에 대한 청구항을 삭제했다.

또한, 철 보충제의 경구 투여는 소화관에서 철 흡수를 저해하는 일부 질병에서 효과적이지 않은 것으로 알려져 있다. 이것은 철 생체 이용률을 급격히 감소시키고 치료 시간과 복용량을 증가시킨다 (Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter "Comparison of Oral Iron Supplements" August 2008, Vol. 24, Number 240811).

철-덱스트란 (ID) 복합체에 기반한, IDA 치료용 상용 주사제가 알려져 있다 - Dexferrum® (Vifor Inc., Switzerland); CosmoFer® (Pharmacosmos, Denmark), 철 (Fe³⁺) 함량이 50 및 100 mg/mL임; Uniferon 200® (Pharmacosmos, Denmark), 철 (Fe³⁺) 함량이 200 mg/mL이고 동물용임; Ursoferran 200® (Serumwerk AG, Germany), 철 (Fe³⁺) 함량이 200 mg/mL이고 동물용임; 및 다른 회사들의 유사 제품들.

철과 다른 폴리/올리고사카라이드의 복합체에 기반한 상용 주사제도 알려져 있다 - Monofer 1000®, 철 이소올리고말토사이드(isooligomaltoside), 철 (Fe³⁺) 함량이 100 mg/ml (Pharmacosmos, Denmark)임; 및 Ferinject®, 철 카복시말토사이드(carboxymaltoside), 철 (Fe³⁺) 함량이 50 mg/ml (Vifor, M

nchen, Germany)임.

1998~2005년도에 특허 받은 Pharmacosmos사를 제외하면 (US Pat. 6,977,249 "Process for producing an iron-dextran compound, iron-dextran compound produced according to said process, pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency and use of said compound for the preparation of parenterally administrable pharmaceutical composition"), 덱스트란과 그 유도체를 갖는 철 복합체는 1950~80년대에 활발히 개발 및 특허되었다, 예를 들어, US 특허 제3,093,545호 "Therapeutic iron dextran preparations", US 특허 제RE24642호 "Therapeutic preparations of iron", 및 US 특허 제3,536,696호 "Ferric hydroxide dextran and dextrin heptonic acid".

이들 제제들은 모두 철-폴리사카라이드 복합체의 액상 용액을 제공하였으며, 복합체로부터의 철 동화를 촉진하고 독성을 낮추기 위한 생물학적 활성 물질 (비타민 및 코엔자임)을 가지고 있지 않았다.

따라서, 문헌 데이터 및 특허 데이터베이스를 분석한 결과, 빈혈 치료 및 조혈 촉진을 목적으로 하는 치료 효과를 제공할 정도의 비타민 양을 가지는 액상 주사용의 철 투여 형태는 개발되지 않았다.

동물용의 Ursoferran 100 및 200® 제제, 100 및 200 mg/mL의 철 (Fe³⁺) 함량 (독일 Serumwerk AG)이 본 발명에서 제안하는 해결안과 가장 유사하다. 이 철 결핍성 빈혈을 예방 및 치료하기 위한 주사용 조성물은 활성 물질로서 철과 덱스트란의 복합 화합물, 보존제(preservative) 및 물을 포함한다.

상기 제제의 단점은 생물학적 활성 물질 (비타민)이 없다는 것이고, 이로 인해 독성이 증가하고 복합체로부터의 철 동화 정도가 낮아진다 (단지 이런 이유로, 제조자는 철 농도가 높은 제품을 제공한다).

본 발명의 목적은, 생물학적 활성 물질 (비타민)을 함유하는, 덱스트란을 갖는 철 옥사이드/하이드록사이드 분자 복합체 (철-덱스트란, ID)에 기초하여, 장기간 (실온에서 최소 12개월 저장) 동안 활성 및 물리화학적 안정성을 유지하고, 신체에 철 동화 및 조혈 촉진과 항산화 보호를 제공하는, 철 결핍성 빈혈을 예방 및 치료하기 위한 주사용 의약 제제를 제공하는 것이다.

기존의 IDA 치료 제품과 비교하여, 구성 성분들의 복합 치료 작용과 낮은 독성으로 인해, 복합체로부터의 철 동화를 증가시키고 조혈을 촉진함으로써, 본 발명의 약물은 IDA 치료에서 기술적으로 높은 효율을 나타낸다.

확실히, 생물학적 활성 물질 (비타민)의 첨가는 조혈 활성화를 통해 철 복합체에 기초한 주사제의 약리학적 특성을 현저히 향상키킨다.

철과 덱스트란 유도체의 복합체를 함유하는 제품 내에 생물학적 활성 물질을 도입하려던 시도들은 모두 철-폴리사카라이드 복합체의 존재 하에서 생물학적 활성 물질이 빠르게 분해되어 성공하지 못했다.

본 발명자들은 복합체 용액 내 유리(free) Fe³⁺ 이온의 높은 잔류 함량으로 인해 생물학적 활성 물질이 분해된다고 가정하였다.

기술적 과제의 해결 방안은, 엽산 등의 비타민과 0.05% 이하의 유리 철 이온을 함유하는 ID 복합체를 조합하면, 주사제가 물리화학적으로 안정하게 유지되고 그 안의 비타민 농도가 감소하지 않았다는 실험적으로 입증된 사실에 근거한다. 상용 ID 제제에서 비타민 (엽산)의 물리화학적 안정성에 대한 데이터를 표 1에 나타냈다. 컷오프가 1,000~2,000 Da인 필터로 한외여과(ultrafiltration)(UF 정제) 함으로써 제제로부터 유리 Fe³⁺ 이온을 분리한 뒤, ID 복합체의 농도를 100mg Fe/ml로 조정하였다.

활성 물질로서, 철(III)-덱스트란 헵톤산(dextranheptonic acid) 또는 철 (III)-올리고말토사이드(oligomaltoside)가 선택된다. 예를 들어, 이소말토사이드(isomaltoside) 1000은 평균 분자량이 1,000 Da인 올리고당이며, 주로 3~5개의 글루코스 단위에 해당하는 사슬로 구성된다.

조성물은 용매, 즉 물 또는 유기 용매, 바람직하게는 프로필렌 글라이콜(propylene glycol) 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

조성물은 하기 성분을 더 포함한다 (wt%): 보존제 - 0.1~2.0; pH 6~8로 맞추기 위한 pH 조정제(adjuster).

철(III) 하이드록사이드-덱스트란 복합체 또는 철(III) 덱스트란 헵톤산이 활성 성분으로 선택되었다.

조성물은 추가로 비타민 B12 -시아노코발라민(cyanocobalamin) 또는 하이드록시코발라민(hydroxycobalamin)을 0.001~0.1 wt% 포함한다.

조성물은 가용화제(solubilizer), 예를 들어 PEG-660-12-하이드록시 스테아레이트 5.0~25 wt%와 함께, 추가로 비타민 E -토코페롤 아세테이트(tocopheryl acetate) 또는 α-토코페롤을 0.1~5.0 wt% 포함한다.

조성물은 니코틴아마이드(nicotinamide) 또는 니아신(niacin)이 0.1~10 wt% 보충될 수 있다.

표 1. 20~25℃에서 30, 60, 180 및 360일간 노출 시, 상용 ID 제제에서 유리 Fe³⁺ 이온의 농도에 따른 비타민 분해 의존성 (예, 엽산). 엽산의 초기 농도는 5mg/mL이다*.

명칭 / ID 복합체 제조사	유리 Fe³⁺ 이온의 농도, mg/mL**	각 일수(days) 동안 노출 시 엽산의 잔류 농도 (mg/ml)*******
명칭 / ID 복합체 제조사	유리 Fe³⁺ 이온의 농도, mg/mL**	0	30	60	180	360
Monofer 1000 / Pharmacosmos	Source/3.10	5.31	4.63	2.12	0.10	0.00
	UF 정제 I/1.10	5.40	4.37	3.02	2.14	1.75
	UF 정제 II/0.77	5.40	4.97	4.42	4.04	3.95
CosmoFer / Pharmacosmos	Source/2.18	5.14	4.87	2.88	0.09	0.00
CosmoFer / Pharmacosmos	UF 정제 /0.55	5.05	5.04	4.91	4.57	4.36
Uniferon / Pharmacosmos	Source/3.92	4.98	4.05	1.24	0.02	0.00
Uniferon / Pharmacosmos	UF 정제 /0.63	5.11	5.00	4.92	4.03	3.18
Ursoferran / Serumwerk AG	Source/1.84	5.33	5.01	2.55	1.06	0.00
Ursoferran / Serumwerk AG	UF 정제 /0.41	5.21	5.20	5.20	5.00	4.92

* 제제에 첨가 전, 엽산을 0.1M NaOH 용액을 이용해 pH 6.8-7.2로 중화시켰다.

** 유리 Fe³⁺ 이온의 농도는, J. Anal. Chem. (1997) 357: 44-49, M.L. Fernandez-de Cordovanius et al. "Solid-phase spectrophotometric microdetermination of iron with ascorbic acid and ferrozine"의 기술을 변형하여 측정하였다.

*** 엽산의 잔류 농도는 EPharm. 6.0의 기술을 변형하여 측정하였다.

표 1에 제시된 데이터는 유리 철 이온의 양이 0.05 %보다 높을 때 엽산의 농도가 감소하는 것을 명확히 보여주며, B12와 같은 다른 비타민을 첨가할 때도 비슷한 과정이 관찰된다.

이러한 데이터에 기반하여, 철 동화를 개선하는 생물학적 활성 물질, 즉, 엽산(비타민 B9), 시아노코발라민 또는 하이드록시코발라민(비타민 B12), 니아신 또는 니아신아마이드(비타민 B3), 및 철 이온의 산화 작용을 중화하여 독성을 감소시키는 생물학적 활성 물질, 즉, 비타민 E(토코페롤 아세테이트 또는 α-토코페롤)을 가지는, ID 복합체의 무균의, 안정한(물리화학적으로 안정한) 용액인 제형을 개발했다. 나트륨/칼륨 하이드록사이드, 모노에탄올아민 또는 알칼리 특성을 나타내는 다른 아민이 산도 (pH) 조절제로 사용될 수 있다. 본 조성물은 정맥 내 또는 근육 내 투여에 적합하다.

일부 약제 조성물의 약리학적 파라미터(parameter) (IDA 치료 시의 독성 및 효능)는 다음과 같다. 1~10일령의 새끼 돼지들은 흔히 IDA로 고통받는 것으로 알려져 있기 때문에 이들 동물을 조성물의 효능을 평가하는 대상으로 삼았다. ID 복합체 함량이 감소된 제제 및 증가된 제제와 엽산이 있는 기본(base) 조성물의 실시예들 중 일부가 바람직하게 선택됐다.

표 2. 약리학적 파라미터를 연구하기 위한, 비타민을 함유하는 다양한 투여 형태의 ID 제제 조성물.

성분	투여 형태 (Dosage form, DF) (성분의 함량, %)
성분	DF I (basic)	DF II	DF III	DF IV	DF V	상용 ID 제품*
ID 복합체 (Fe³⁺ 관점)	2.0	2.0	2.0	10.0	0.5	10.0
엽산	2.0	0.5	0.5	0.1	4.0	-
비타민 B12	-	0.001	0.01	0.0075	0.1	-
니코틴아마이드	-	-	5	0.1	10	-
비타민 E	-	0.1	1	2	5	-
가용화제	-	12	12	15	20	-
NaOH, 1% aq.	To pH 6.0-8.0					-
보존제	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	0.5 (페놀)
주사용 물	to 100

* Ursoferran 100® (Serum-Werk 제조)가 상용 참조 제품으로 사용되었다.

DF I ~ DF V의 유효성 및 안전성을 상용 ID 제품과 비교 연구하기 위해, 각각 6마리의 동물로 구성된 6개군의 새끼돼지 그룹 을 구성했다. 생후 3일째에, 각 새끼 돼지에게 철(Ⅲ)-덱스트란 헵톤산 복합체의 제형들 중 하나를 근육 내에 1.5ml 주사하였다.

그룹 1 - DF I; 그룹 2 - DF II; 그룹 3 - DF III; 그룹 4 - DF IV; 그룹 5 - DF V; 그룹 6 - 대조군 (상용 제품 Ursoferran 100®).

가장 높은 평균 일일 체중 증가는 그룹 3과 그룹 4에서 관찰되었고 (510g), 그룹 1과 그룹 2에서 체중 증가는 300~400g 범위인 반면, 그룹 5와 대조 그룹에서 체중 증가는 280~310g 이었다. 실험 그룹의 동물에서 독성 반응은 나타나지 않았다.

표 3의 데이터를 분석한 결과, 제제 내 ID 함량은 동일하게 10%인 그룹 IV 및 VI(상용 제제)에서, 엽산, 비타민 B12, 및 니코틴아마이드가 추가로 제형에 첨가된 경우, 새끼 돼지의 혈액 내의 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구 내 평균 헤모글로빈 함량, 적혈구 내 헤모글로빈 평균 농도, 철, 페리틴이 유의하게 증가되었고(p≤0.05), 적혈구 개수와 세포 평균 체적이 증가되는 경향이 있었다 (p≥0.05). DF I과 DF II는 거의 동일한 지표를 가진다. DF III 투여 시 파라미터들과 적혈구의 개수가 유의하게 향상되는 반면, 그룹 5의 생화학적 지표는 DF V 내의 부족한 ID 양으로 인해 대조군보다 유의하게 낮았다.

표 3. 다양한 ID 제품 투여 후 새끼 돼지에서의 다양한 철 제제에 관한 혈액 검사 결과 및 량 동역학 결과.

성분	투여 형태 (DF) 실시예
성분	DF I (basic)	DF II	DF III	DF IV	DF V	상용 ID 제품 (VI)
헤마토크리트 (%) 35-45	38.62 ±1.23	41.19 ±3.18	43.34 ±2.98	44.67 ±2.06	35.72 ±2.74	39.07±1.94
헤모글로빈 (g/L) 120-180	129.36 ±10.08	140.32 ±9.02	161.22 ±8.26	157.73 ±11.63	123.18 ±7.42	134.51±8.74
적혈구 (10¹²/L) 5.8-8.4	6.24 ±0.46	6.17 ±0.50	7.02 ±0.46	7.10 ±0.42	5.92 ±0.38	6.43±0.34
적혈구 내 헤모글로빈 평균 함량 (pg) 27-34	25.32 ±1.08	31.76 ±2.17	33.92 ±2.44	33.16 ±2.36	24.94 ±1.75	27.16±1.88
적혈구 내 헤모글로빈 평균 농도 (g/L) 280-360	296.92 ±24.14	316.82± 19.12	344.56± 17.88	339.82± 23.59	277.41± 20.16	308.62±21.04
적혈구 평균 체적 (μm³) 80-100	78.12 ±3.79	88.28 ±4.77	96.18 ±4.52	90.28 ±4.83	79.52 ±3.52	83.04±3.16
철 (μmol/L) 11-35	14.37 ±0.92	20.14 ±1.34	28.17 ±1.52	34.31 ±1.92	12.26 ±0.73	24.45±1.06
TIBC (총 철 결합 능력) (μmol/L) 52-70	68.39 ±4.73	61.72 ±4.12	57.88 ±5.02	58.09 ±4.48	71.16 ±5.88	64.17±4.42
UIBC (불포화 철 결합 능력) (μmol/L) 23-63	56.81 ±5.72	49.78 ±3.74	40.12 ±3.76	37.24 ±3.23	62.74 ±4.92	50.20±4.93
페리틴 (μg/ml) 20-200	42.54 ±3.66	70.08 ±5.40	96.23 ±5.34	105.49 ±7.17	37.09 ±3.02	48.42±4.14
트랜스페린 (g/L) 2-3.65	3.71 ±0.29	2.92 ±0.18	2.18 ±0.15	2.23 ±0.18	3.58 ±0.21	3.62±0.32
트랜스페린 포화도(%) 20-50	24.11 ±2.33	33.52 ±2.28	38.42 ±2.16	35.22 ±1.98	21.83 ±1.62	27.92±2.69

DF III는 ID를 더 적게 가지므로 더 싸게 제조할 수 있어 경제적 관점에서 더 유리하다는 점에 대해 주목할 수 있다.

본 발명은 또한 조성물의 제조 기술 및 투여 형태 (DF) 중의 가장 주요한 예를 제공한다.

조성물의 제조 기술은 다음과 같다 :

계산된 양의 주사용 물을 적합한 유리 용기에 넣고, 칭량된 엽산 샘플을 첨가하고, 일정한 교반 하에 10% 나트륨 알칼리 용액으로 pH 6.0 ~ 8.0로 적정한다. 이렇게 엽산 용액을 준비한 후, 일정한 교반 하에 칭량된 나머지 성분의 시료와 비타민 E와 가용화제의 혼합물을 첨가한다. 생성된 용액을 0.22㎛의 구멍 크기를 갖는 필터로 여과하여 멸균 바이알에 충전시킨다. 예비적으로, 분자량 컷오프가 1,000 ~ 2,000 Da인 필터를 통해 ID 복합체 용액을 한외여과하고, 이에 따라 유리 철 이온의 함량은 0.05 % 이하로 낮아진다. 사용 직전에 구성 성분들을 혼합할 때, 한외여과는 선택 사항이다.

표 4. 제제 투여 형태의 기본 조성물 및 다른 성분들의 최적 함량.

성분	성분의 함량, %
성분	기본(Basic) DF	최적(Optimal) DF
ID 복합체, UF 정제 (Fe³⁺ 관점)	2.0	2.0
비타민 B9 (엽산)	2.0	0.5
비타민 B12 (시아노코발라민/하이드록소코발라민)	-	0.01
비타민 B3 (니코틴아마이드/니아신)	-	2.0
비타민 E (토코페롤 아세테이트/α-토코페롤)	-	1.0
가용화제 (PEG-660-12-하이드록시 스테아레이트)	-	12.0
수산화 나트륨, 1% 용액	4.0-5.0	2.0-3.0
보존제 (벤질 알코올/클로로부탄올/페놀)	0.5-1.0	0.5-1.0
주사용 물	To 100	To 100

표 5는 조제된 DF들의 물리화학적 안정성의 한계를 시험하는(justifying) 예를 포함한다. 조성물III을 제외한 모든 조성물에서 철(III)-덱스트란헵톤산 복합체가 사용되었다.

표 5. 청구된 제제의 포뮬레이션 (제형)의 예를 나타낸다.

성분	실시예 번호 성분의 함량, %
성분	I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII	IX
ID 복합체, UF 정체 (Fe³⁺ 관점)	2.0	2.0	2.0 IM*	20.0	20.0	0.5	0.5	10.0	10.0
엽산 또는 폴라신(folacin)	4.0	4.0	4.0	0.1	0.1	4.0	4.0	2.0	2.0
시아노코발아민	0.01	-	0.01	0.001	-	0.1	-	0.01	-
하이드록소코발아민	-	0.01	-	-	0.001	-	0.1	-	0.01
니코틴아마이드	5.0	-	5.0	0.1	-	10.0	-	3.0	-
니아신	-	5.0	-	-	0.1	-	10.0	-	3.0
토코페롤 아세테이트	3.0	-	3.0	0.1	-	5.0	-	2.0	-
α-토코페롤	-	3.0	-	-	0.1	-	5.0	-	2.0
pH 조정제	1-2	2-4	1-2	0.5-1	0.5-1	2-4	4-6	2-3	3-4
PEG-660-12-하이드록시 스테아레이트 (Solutol®)	16.0	18.0	19.0	5.0	5.0	25.0	25.0	14.0	15.0
페놀	-	-	-	-	-	-	-	0.5	0.5
클로로부탄올	-	-	-	-	-	0.5	0.5	-	-
벤질 알코올	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	-	-	-	-
주사용 물	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100

* IM - 철(III) 올리고말토사이드.

조성물 I 및 II. 가장 높은 수준의 엽산 (폴라신) 및 다양한 함량의 다른 비타민을 갖는 실시예. 이러한 활성 성분을 토대로 한 DF들은 물리 화학적 안정성 및 제약학적 특성이 최적 DF과 비교하여 다르지 않았다.

조성물 III. ID 복합체가 철(III) 올리고말토사이드로 치환됐다. 이러한 치환은 복합체 내 철의 높은 해리 상수로 인해, ID 복합체와 비교하여 더 빠른 비타민 분해를 유도한다. 그럼에도, 비타민의 안정성은 +4℃에서 꽤 오랜 시간 동안 유지되었다.

조성물 IV 및 V. 최대 함량의 ID 복합체를 갖는 실시예. 본 케이스에서 다른 생물활성 물질의 함량은 콜로이드 ID 용액의 불안정성으로 인해 최소로 했다. 철 농도를 더 증가 시 용액의 층분리(delamination) 및 비타민 분해가 야기될 수 있다.

조성물 VI 및 VII. 최소 함량의 ID 복합체를 갖는 실시예. 이들 조성물에서 클로로부탄올이 가장 좋은 보존제였다. 철 동화를 개선하기 위해 비타민은 최대 양으로 첨가됐으며, 철 함량을 더 낮추는 것은 이들 조성물들이 치료 효과가 있음에도 불구하고 DF의 약물학적 파라미터가 급격히 감소하여 허용되지 않는다.

조성물 VIII 및 IX. 중간 함량의 ID 및 비타민을 가지며, 보존제로 페놀을 갖는 실시예. 이글 DF들의 물리화학적 안정성 및 약물학적 특성은 기본 파라미터들에 있어 최적 DF와 일치한다.

Claims

활성 성분으로 덱스트란을 갖는 철 옥사이드/하이드록사이드 복합체, 및 용매를 함유하는 철 결핍성 빈혈의 예방 및 치료를 위한 즉시 사용가능한 주사 가능한 조성물로서,
상기 조성물은 엽산 및 pH를 6.0 ~ 8.0 내로 하는 pH 조정제를 추가로 함유하며, 성분들의 함량(wt%)이 하기와 같은 조성물:
- 덱스트란을 갖는 철 복합체 - 0.5 ~ 20.0;
- 엽산 - 0.1 ~ 4.0;
- pH 조정제 - 0.5 ~ 6; 및
- 용매 - 나머지.
여기서, 상기 덱스트란을 갖는 철 복합체는 철(III) 덱스트란 헵톤산이고, 상기 덱스트란을 갖는 철 복합체는 유리 철 이온을 0.05% 이하로 함유한다.
활성 성분으로 철(III) 올리고이소말토사이드, 및 용매를 함유하는 철 결핍성 빈혈의 예방 및 치료를 위한 즉시 사용가능한 주사 가능한 조성물로서,
상기 조성물은 엽산 및 pH를 6.0 ~ 8.0 내로 하는 pH 조정제를 추가로 함유하며, 성분들의 함량(wt%)이 하기와 같은 조성물:
- 철(III) 올리고이소말토사이드 - 0.5 ~ 20.0;
- 엽산 - 0.1 ~ 4.0;
- pH 조정제 - 0.5 ~ 6; 및
- 용매 - 나머지.
여기서, 상기 철(III) 올리고이소말토사이드는 유리 철 이온을 0.05% 이하로 함유한다.
제1항 또는 제2항에 있어서,
비타민 B12 -시아노코발라민 또는 하이드록소코발라민이 0.001 ~ 0.1 wt% 첨가된 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
가용화제 5.0 ~ 25 wt%와 함께, 비타민 E -토코페롤 아세테이트 또는 α-토코페롤이 0.1 ~ 5.0 wt%가 첨가된 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
니코틴아마이드 또는 니아신이 0.1 ~ 10 wt% 첨가된 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
하기 성분을 더 함유하는 (wt%) 조성물: 보존제 - 0.1 ~ 2.0.
제1항 또는 제2항에 있어서,
물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물이 용매로 선택된 조성물.