DE60104853T2

DE60104853T2 - Zusammensetzungen umfassend Folsäure und Zink zum Verbessern der Samenqualität

Info

Publication number: DE60104853T2
Application number: DE60104853T
Authority: DE
Inventors: Patricia Regine STEEGERS-THEUNISSEN; Johan Robert HAGEMAN; Arie Nieuwenhuizen
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 2000-07-07
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2021-07-10
Also published as: EP1299105B1; ATE273052T1; US6576634B1; ES2225625T3; WO2002003974A2; AU2002218746A1; DE60104853D1; WO2002003974A3; EP1299105A2; US20040058014A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Verbesserung der Qualität des Samens der von männlichen Individuen von Säugerarten erzeugt wird, umfassend aber nicht beschränkt auf Menschen.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die nach oraler Aufnahme die Spermienqualität bei männlichen Säugetieren im Allgemeinen und bei Männern im Besonderen verbessert.
Die Zubereitungen und Zusammensetzungen der Erfindung können u. a. dazu verwendet werden, die Voraussetzungen für eine schlechte Samenqualität bei männlichen Individuen von Säugerarten, umfassend aber nicht beschränkt auf Menschen zu verhindern und/oder zu behandeln, wobei diese Phänomene, wie eine niedrige Spermienrate, Abweichungen in der Morphologie der Spermienzellen, niedrige Motilität der Spermienzellen oder im Allgemeinen eine niedrige Spermienqualität umfasst, darauf aber nicht beschränkt ist.
Unter einem Aspekt von besonderem Interesse, sind die Zubereitungen und Zusammensetzungen der Erfindung nützlich zur Verhinderung und/oder zur Behandlung einer Voraussetzung, die im Allgemeinen als männliche Subfertilität bekannt ist, und unter der hier im Allgemeinen das Scheitern einer Empfängnis nach einjährigen ungeschützten Verkehr mit dem gleichen Partner verstanden wird und insbesondere mit einer Spermienzahl von weniger als 20 Millionen Zellen/ml und mit mehr als 30 Spermienzellen, die eine normale Morphologie aufweisen und mehr als 50% Spermienzellen eine normale Motilität aufweisen. Unter einem anderen Aspekt von besonderem Interesse können die Zubereitungen und Zusammensetzungen der Erfindung dazu verwendet werden, die Voraussetzungen einer schlechten Samenqualität, umfassend aber nicht beschränkt auf männliche Subfertilität zu verhindern und/oder zu behandeln, wie sie beispielsweise durch eine Arzneimittelbehandlung verursacht werden oder damit zusammenhängen können.
Unter noch einem weiteren Aspekt von besonderem Interesse werden die Zubereitungen und Zusammensetzungen der Erfindung bei der Tirzucht verwendet, beispielsweise bei Zuchtprogrammen für die Viehhaltung und bei anderen wirtschaftlich wichtigen Tieren, bei der Pferdezucht, bei der Haustierzucht und/oder bei der Zucht von Zootieren.
Noch weitere Aspekte der Erfindung betreffen Verfahren zur Verbesserung der Qualität des Samens, der von männlichen Individuen einer Säugerart erzeugt wird, umfassend aber nicht beschränkt auf Menschen.
Weitere Aspekte der Erfindung sind aufgrund der nachstehenden Beschreibung ersichtlich. Subfertilität ist eine Krankheit, bei der eine relativ geringe Anzahl von Schwangerschaften (Empfängnissen) von einer bestimmten Anzahl von Kopulationen herrühren. Subfertilität ist in der Gesellschaft ein großes Problem. Mehr als 14% der Familien in vielen Ländern der westlichen Hemisphäre haben Fruchtbarkeitsprobleme und es wurde berichtet, dass dieses Problem in näherer Zukunft immer mehr zunehmen wird, wenn die Abnahme der Spermienqualität, wie es in den letzten Dezennien beobachtet wurde, extrapoliert wird. Ebenso ist bei der Tierzucht die mangelnde Fruchtbarkeit ein Problem geworden. Bei sehr intensiven Tierzuchtprogrammen, beispielsweise wie es bei der Pferde-, Rinder- und Schweinezucht angewendet wird, hat eine Zunahme der Spermienzahl einen offensichtlichen wirtschaftlichen Vorteil.
Subfertilitätsprobleme müssen von Erektions- oder Libidostörungen unterschieden werden. Unseres Wissens nach wurde kein Zusammenhang zwischen Libidostörungen und mangelnder Fruchtbarkeit publiziert.
Bei männlichen Spezies kann Subfertilität von genetischen Störungen herrühren, von Störungen des Hypophtalamus, von Hodendystopie, klinischen Störungen (Hodenkrebs, Variocele), Samenzellenaplasie, medizinische Behandlung (Bestrahlung, Behandlung mit Arzneimitteln, beispielsweise Sulphasalazin, Betablockern, anabolischen Stereoiden), Unterernährung (Energie/Proteinmangel oder spezifische Ernährung wie beispielsweise Nahrung, die sehr reich an Pflanzenbestandteilen ist), Diabetes und Umwelteinflüssen. Männliche Subfertilität wird im Allgemeinen mit einer geringen Samenqualität in Verbindung gebracht und ist dadurch gekennzeichnet, dass eine verringerte Anzahl von Spermienzellen pro Samenvolumen (Spermienzahl) und/oder mit einer veränderten Morphologie und Motilität der Spermienzellen einhergeht.
Im Allgemeinen besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das die Qualität des Samens, der von einem männlichen Individuum einer Säugerart erzeugt wird, zu verbessern und ebenfalls Zubereitungen und/oder Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die in einem derartigen Verfahren verwendet werden können.
Im Stand der Technik wurden schon Versuche unternommen, um die Fruchtbarkeit bei Tieren durch die Verabreichung von diätetischen Zubereitungen zu verbessern.
Die ZA-A 994697 beschreibt eine Zusammensetzung zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion und Libidoverlust, die Folsäure und Zink umfasst. Es wurde kein Vorschlag in dieser Anmeldung, in Bezug auf die Verwendung einer derartigen Zusammensetzung in einem Verfahren zur Verbesserung der Samenqualität gemacht.
Landau B. et al., offenbaren in Experientia, 1978, 34(10), 1301–2, dass die Verabreichung von 10 mg Folsäure über 30 Tage nicht in einer Zunahme der Spermienzahl, der Motilität und des DNA-Gehalts von Spermatozoen resultierte.
Bentivoglio et al. offenbaren in Fertil Steril 1993, 60(4), 698–701 mit Titel "Folinic acid in the treatment of human male infertility", dass die Verabreichung von 15 mg Folinsäure pro Tag über 3 Monate die Anzahl der Spermatozoen erhöhte und die Fruchtbarkeit bei Männern, die an einem sogenannten rundzellenidiopatischen Syndrom litten, erhöhte. Die Autoren verweisen nicht auf die mögliche Wirkung von niedrigeren Mengen an Folinsäure oder anderen Folatquellen, noch auf die vorteilhaften Wirkungen, die durch die Verabreichung von Zink erhalten werden können.
Empfehlungen für Folgte beziehen sich typischerweise auf maximal 400 μg pro tägliche Dosis mit der Ausnahme von schwangeren Frauen, die einen Nachweis von neuralen Eileiterschadens in ihrer Eisprungphase hatten. Höhere Mengen können nur dann zugelassen werden, wenn sie unter medizinischer Aufsicht verschrieben wurden. Es ist wünschenswerf, die Dosierungen zu vermindern, um Risiken wie die Fehldiagnose von Vitamin B12 Mangelerscheinungen bei Personen, die an Biermeranämie leiden, zu vermeiden.
In Anbetracht der von der Dosierung abhängigen Beziehungen, die typischerweise auf dem Gebiet der Pharmazie beobachtet werden, lehrt der Stand der Technik dem Durchschnittsfachmann, dass es größtenteils fraglich ist, ob die Abweichung von niedrigen Konzentrationen von Folat alleine noch effizient bei der Verbesserung der Samenqualität ist.
Die Verwendung eines Komplexes von Zink mit einer Aminosäure im Allgemeinen mit Aspartat oder mit Orotat zur Verbesserung der Libido wurde in der WO 00/011396 berichtet. Wirkungen auf die Spermienqualität wurden nicht offenbart. Blesbois E. und Mauger I. berichteten in Br. Poult. Sci. 1989, 30 (3), 677–685, dass eine Zinkkonzentration oberhalb 3 μg pro ml Aufbewahrungsmedium die Befruchtungsfähigkeit von spermatischem Geflügelplasma reduzierte.
Sprenger et al. in Contributions to Nephrology (1984), 38, 103–28 offenbarten die Wirkung von Zinksalzen auf sexuelle Dysfunktion. Es wurde auf Folsäure oder die Spermienqualität nicht Bezug genommen. Die europäische Patentanmeldung 0 194 710 offenbart die Verwendung eines Zinksalzes von Fructose-1,6-disphosphat zur Behandlung von männlicher Unfruchtbarkeit. Folsäure wird nicht erwähnt.
Die europäische Patentanmeldung 0 534 033 offenbart die Verwendung einer injizierten Zubereitung von Zinkgluconat zur Verhinderung der Erzeugung, der Reifung, der Motilität und der Lebensdauer von Spermien. Die Lehre dieser europäischen Anmeldung steht daher im Gegensatz zur Lehre der vorliegenden Anmeldung, bei der Zink in Kombination mit Folsäure verwendet wird, um die Erzeugung und/oder die Reifung und/oder die Lebensdauer von Spermienzellen zu erhöhen. Ebenfalls ist gemäß der vorliegenden Anmeldung eine orale Verabreichung bevorzugt.
Tikkiwal et al. offenbaren in Ind. J. Physiol. Pharmac., Vol. 31, Nr. 1, January–March 1987, Seiten 30 ff., dass nach Verabreichung von 220 mg Zinksulfat an männliche Spezies die an idiopathischer Oligozoospermie leiden, dass die Spermienanzahl und die Anzahl der Spermatozoen, die eine normale Morphologie aufweisen und die Motilität der Spermien deutlich zunahm. Es wird nicht darauf Bezug genommen, dass eine zusätzliche Wirkung erzielt werden könnte, indem niedrige Dosierungen einer Folsäurequelle mit verabreicht werden.
Ebenso ist die Menge an Zinksulfat, die gemäß Tikkiwal et al. verabreicht wird, sehr hoch, da die Verabreichung von Zinksalzen typischerweise auf Mengen von maximal ungefähr 30 mg/Tag beschränkt ist.
Die Forschergruppe von R. Steegers hat die veröffentlichte Literatur des Standes der Technik aus Wong, W. Y., et al., Fertil. Steril. 73 (3), 2000, S. 435–442) mit dem Titel "Male factor subfertility: possible causes and the impact of nutritional factors" bearbeitet.
Die US 5,523,087 offenbart eine pharmazeutische Zubereitung für die orale Aufnahme und die Behandlung von sexuellen Dysfunktionen von männlichen Diabetikern in Bezug auf die Libido. Sie umfasst 45–60 Teile Phytoöstrogen (berechnet als freies Aglycon), 10–50 Teile Betasitosterol, 30–100 Teile Damiana Extrakt von trockenen Blättern und wahlweise bis zu 400 Teilen Phosphatidylcholin, 15 Teile Vitamin A, 250 Teile Vitamin B1, 300 Teile Vitamin B6, 100 Teile Vitamin E, 300 Teile Calcium, 750 Teile Magnesium und 100 Teile Zink.
In der internationalen Anmeldung WO 98-52555 wird offenbart, dass eine Zubereitung, die N-Acetylzystein und wahlweise Vitamin C, E und Zink als aktive Wirkstoffe umfasst, die Fruchtbarkeit bei männlichen Spezies ebenfalls bei Fällen von lokalen Entzündungen und Leukospermie verbessert. Folsäure wird nicht in Betracht gezogen.
Es wurde nun gefunden, dass die Qualität des Samens, der von einem männlichen Individuum einer Säugerart erzeugt wird, durch die Verabreichung an das männliche Individuum von Zink und Folsäure, insbesondere in den nachstehend angegebenen Mengen verbessert werden kann.
Insbesondere wurde gefunden, dass die Verabreichung von Zink und Folsäure in Kombination miteinander die Samenqualität sowohl bei subfertilen und fertilen Indivi duen verbessert und ebenso dabei hilft, die Entwicklung von Subfertilität bei fruchtbaren Individuen zu verhindern. Dies bedeutet, dass vorzugsweise die Erfindung nicht nur bei fruchtbaren und subfertilen Individuen verwendet werden kann, sondern ebenso bei männlichen Individuen, von denen angenommen wird, dass sie subfertil sind und/oder ein Risiko aufweisen, subfertil zu werden, d. h. ohne die Notwendigkeit für vorherige Tests, oder aber ganz allgemein bei männlichen Individuen von Paaren, die ein Baby empfangen wollen.
Demgemäß betrifft die Erfindung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Verbesserung der Qualität des Samens, der von einem männlichen Individuum einer Säugerart erzeugt wird, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Zusammensetzung an das männliche Individuum einer Säugerart umfasst:

– wenigstens einer Quelle von Folsäure,
– wenigstens einer Zinkquelle,
– wahlweise eine oder weitere der folgenden Komponenten;

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von wenigstens einer Quelle von Folsäure und wenigstens einer Zinkquelle bei der Herstellung einer Zubereitung oder Zusammensetzung zur Verbesserung der Qualität des Samens, der von einem männlichen Individuum einer Säugerart erzeugt wird, umfassend aber nicht beschränkt auf ein menschliches Wesen.
Weitere Aspekte der Erfindung sind aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.
Die Zubereitungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung können insbesondere Zubereitungen und/oder Zusammensetzungen sein, die für eine orale Verabreichung an ein männliches Individuum einer Säugerart beabsichtigt und/oder geeignet sind, umfassend aber nicht beschränkt auf pharmazeutische oder Verterinärzuberei tungen oder Zusammensetzungen und/oder Nahrungszusätze, d. h. für menschliche Nahrung oder tierische Nahrung geeignet.
Der Begriff "eine Quelle von Folsäure" bezieht sich auf eine Verbindung, die für die Verabreichung und insbesondere für die orale Verabreichung an ein männliches Individuum einer Säugerart geeignet ist, und die bei derartigen Verabreichungen dem jeweiligen Individuum Folsäure zur Verfügung stellt und/oder biologisch zugänglich macht, d. h. so dass es zu erhöhten Spiegeln von Folsäure im Körper dieses Säugetiers kommt oder in wenigstens einem Teil davon, umfassend aber nicht beschränkt auf ein biologisches Fluid wie Blut, Plasma und/oder Samen (Flüssigkeit).
Quellen von Folsäure, die von der vorliegenden Erfindung umfasst sind, sind Folsäure und deren Salze, Folatverbindungen, oder wahlweise geeignete Analoga, Vorläufer und/oder Metaboliten von Folsäure oder Folatverbindungen oder jede geeignete Kombination davon. Die Quelle(n) von Folsäure können in geeigneter reduzierter oder oxidierter Form vorliegen, wie es auch dem Durchschnittsfachmann klar ist.
Einige spezifische Beispiele von geeigneten Quellen an Folsäure umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Mono- oder Polyglutamatformen von Folsäure, Salzen und/oder Estern von Folsäure und/oder methylierten Derivaten von Folsäure, beispielsweise Folinsäure oder 5-Methyltetrahydrofolsäure oder jede geeignete Kombination davon. Es ist bevorzugt, die reduzierte Monoglutamatform zu verwenden.
Der Betriff "eine Zinkquelle" bezieht sich auf eine Verbindung, die für die Verabreichung und insbesondere für eine orale Verabreichung an ein männliches Individuum einer Säugerart geeignet ist und die nach Verabreichung diesem Individuum Zink zur Verfügung stellt und/oder biologisch verfügbar macht, insbesondere in Form von Zn²+-Ionen. Geeignete Beispiele derartiger "biologisch verfügbarer" Quellen von Zink umfassen biologisch verfügbare Zinksalze, umfassend aber nicht beschränkt auf Salze mit anorganischen Anionen wie Chlorid, Carbonat und Sulfat, aber ebenso Zinksalze mit organischen Anionen, wie Lactat, Glukonat, Fructosephosphate, Orotate, Citrate, Malate, Pyruvate, etc. und Zinkkomplexen mit einem organischen Molekül wie eine Aminosäure, oder eine zwei- oder dreizähnige Verbindung oder jede geeignete Kombination davon.
Es ist bevorzugt, nichthygroskopische Zusätze mit Nahrungsreinheitsgrad und mit guten organoleptischen Eigenschaften wie Zinksulfat oder Zinkcitrat zu verwenden.
Die Zubereitungen und/oder Zusammensetzungen können wahlweise ein oder weitere Komponenten, die an sich bekannt sind, enthalten, umfassend aber nicht begrenzt auf Komponenten, die selber schon biologische, pharmakologische und/oder Veterinäraktivität aufweisen, d. h. bei (oraler) Verabreichung an ein männliches Individuum einer Säugerart.
Insbesondere können diese eine oder weiteren Bestandteile eine oder mehr Verbindungen sein, die an sich schon bekannt sind, die bei (oraler) Verabreichung ein männliches Individuum einer Säugerart eine gute Einwirkung auf die Fruchtbarkeit und/oder Spermienqualität eines männlichen Individuums einer Säugerart aufweisen; und/oder können ein oder mehrere Komponenten sein, die nach oraler Verabreichung an ein männliches Individuum einer Säugerart weiter die Samenqualität erhöhen, verbessern und/oder erleichtern die qualitätsverbessernde Wirkung von Zink- und Folsäure, die erfindungsgemäß verabreicht werden.
Die einen oder weiteren Komponenten, die verwendet werden, sollten vorzugsweise für eine (orale) Verabreichung an ein männliches Individuum einer Säugerart geeignet sein und sollten ebenso mit den anderen Bestandteilen der Zubereitungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung kompatibel sein und insbesondere mit der wenigstens einen Zinkquelle und der wenigstens einen Quelle von Folsäure, die verwendet werden. Beispielsweise können die weiteren Komponenten ein oder mehrere Verbindungen sein, die Spermatogenese unterstützen oder jeden Teil und/oder den Weg der Spermatogenese, wie den sogenannte "Methylationsweg". Einige nicht beschränkende Beispiele derartiger Verbindungen, umfassen sind aber nicht beschränkt auf:

– Magnesium, d. h. in Form einer biologisch verfügbaren Quelle von Magnesium wie biologisch verfügbare Magnesiumsalze, beispielsweise Magnesiumcitrat;
– ein oder mehrere Vitamine, und insbesondere Vitamin B2 und/oder Vitamin B12;
– eine geeignete Quelle von Methylgruppen wie Methionin, Betain und/oder Cholin, wobei das letztere beispielsweise in Form von Phosphatidylcholin oder einer geeigneten Quelle davon wie Lecithin vorliegt,
– ein geeignetes Methylierungsmittel wie S-Adenosylmethionin (SAM); und, sofern erforderlich,
– eine geeignete Quelle von Glucose;

Derartige weitere Komponenten können ebenso ein oder mehrere Verbindungen sein die die Spiegel von (reduzierten) Glutathion in der Spermatazoe verbessern. Nicht einschränkende Beispiele von derartigen Verbindungen sind Vitamin B6, das in Form eines stabilen Pyridoxins oder als Derivat davon, wie beispielsweise Pydridoxal oder Pyridoxamin vorliegen kann/oder verabreicht werden kann. Die Verbesserung des Glutathionzustands in Spermatozoen ist zur Verbesserung der Spermienqualität wichtig, umfassend aber nicht beschränkt auf die Verbesserung der Halbwertslebenszeit, ihrer Motilität und/oder Fähigkeit, eine Eizelle zu befruchten.
Andere geeignete Komponenten zur Verwendung in den Zusammensetzungen und Zubereitungen der Erfindung sind beispielsweise in Teilen des Standes der Technik erwähnt und insbesondere in der WO 99-03365.
Die Zusammensetzungen und Zubereitungen können ebenfalls eine geeignete Kupferquelle enthalten, und insbesondere Cu²⁺-Ionen, wie Kupfer(II)sulfat, Kupfer(II)carbonat oder Kupfer(II)citrat.
Erfindungsgemäß werden die Folsäurequelle, die Zinkquelle und wahlweise die eine oder die weiteren Komponenten einem männlichen Individuum einer Säugerart in einer derartigen Menge verabreicht, so dass nach einer derartigen oralen Verabreichung ein nützlicher Einfluss auf die Qualität des Samens, der durch dieses Individuum erzeugt wird, am meisten bevorzugt ohne jegliche negative Nebeneffekte und/oder Gesundheitsrisiken für dieses Individuum.
Es wurde gefunden, dass besonders geeignete Mengen für die Verabreichung zwischen 0,1 und 6 mg pro Tag für die wenigstens eine Quelle von Folsäure sind, in Kombination mit zwischen 10 und 25 mg pro Tag für die wenigstens eine Zinkquelle. Es versteht sich, dass die erwähnten Mengen sich auf die Menge an Folsäure an sich beziehen oder auf Zink an sich, das wirksam durch die Folsäurequelle oder Zinkquelle zur Verfügung gestellt wird. Weil die Bioverfügbarkeit von Folaten beträchtlich voneinander abweichen kann, sollte die Dosis der speziellen Folsäurequelle, die verabreicht werden soll, in Bezug auf ihre biologische Zugänglichkeit korrigiert werden, wie es einem Fachmann auch klar ist. Folate aus natürlichen Quellen zeigen typischerweise eine niedrige Bioverfügbarkeit aufgrund der verschiedenen Formen des Folats und/oder des Vorliegens von Inhibitoren von Verfahren, die wesentlich für eine gute Bioverfügbarkeit sind.
Die eine oder mehrere Verbindungen, wie sie vorstehend erwähnt wurden, können in geeigneten Mengen, die an sich bekannt sind, verabreicht werden, beispielsweise wie es in der nachfolgenden Beschreibung angegeben wird. Die Mengen, die wie vorstehend beschrieben, verabreicht werden, sind für Säuger angegeben, die ein Körpergewicht von ungefähr 70 kg aufweisen, bei Säugetieren/Wirbeltieren die ein unterschiedliches Körpergewicht in Bezug auf die vorstehenden Mengen haben, sollten die vorstehenden Mengen in Bezug auf das Körpergewicht korrigiert werden. Beispielsweise sollten bei einem Säugetier von 350 kg die vorstehenden Mengen mit ungefähr dem Faktor 5 multipliziert werden.
Die vorstehenden Mengen können als einfache tägliche Dosis oder als mehrere Dosen pro Tag verabreicht werden. Vorzugsweise werden für eine derartige Verabreichung die Folsäurequelle, die Zinkquelle und ein oder mehreren Verbindungen im Wesentlichen simultan zur Verfügung gestellt/verabreicht und insbesondere als Teil einer Einzelzubereitung oder Zusammensetzung innerhalb des gleichen Ernährungsplans. Obwohl es jedoch nicht bevorzugt ist, liegt es jedoch ebenfalls im Umfang der Erfindung, dass die Quelle an Folsäure, die Quelle an Zink und die eine oder mehreren Verbindungen getrennt voneinander verabreicht werden, d. h. als Teil von getrennten Zubereitungen und/oder Zusammensetzungen.
Es sollte ebenfalls festgehalten werden, dass jede vorstehend beschriebene Verabreichung über eine Periode von wenigstens 20 Tagen fortgesetzt werden muss, bevor der positive Effekt auf die Qualität des Samens der von dem männlichen Indivi duum erzeugt wird, erhalten wird. Insbesondere werden gute Resultate erhalten, wenn die Verabreichung über wenigstens 40 Tage fortgesetzt wird, wobei ein Minimum von 90 Tagen besonders bevorzugt ist.
Die Verabreichung der wenigstens einer Quelle an Folsäure sollte die sigmaförmige Reaktion auf die Dosis in Betracht ziehen. Diesbezüglich wurde unerwarteterweise gefunden, dass die Verwendung einer Kombination aus Zink und Folsäure die Verabreichung der Quelle von Folsäure in niedrigen Mengen erlaubt, verglichen mit der Verwendung von Folsäure alleine, wobei die Verabreichung in üblichen höheren Dosen (d. h. von 10 mg oder mehr) nicht als wünschenswert erscheint.
Die Zusammensetzungen und/oder Zubereitungen der Erfindung enthalten vorzugsweise die wenigstens eine Quelle von Folsäure, die wenigstens eine Zinkquelle und wahlweise die ein oder mehreren weiteren Komponenten in Mengen, die es ermöglichen, dass die vorstehend erwähnten Mengen in Form von einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden können.
Daher enthalten die Zubereitungen und/oder Zusammensetzungen vorzugsweise die wenigstens eine Quelle von Folsäure in einer Menge von zwischen 0,5 und 8 mg und bevorzugt von zwischen 0,1 und 6 mg und enthalten die wenigstens eine Zinkquelle in einer Menge von zwischen 5 und 50 mg und vorzugsweise von zwischen 10 und 25 mg. Die eine oder mehreren weiteren Komponenten können ebenfalls in geeigneten Mengen, wie sie beispielsweise nachstehend angegeben sind, vorliegen.
Vorzugsweise sind die wenigstens eine Quelle von Folsäure, die wenigstens eine Zinkquelle und wahlweise die eine oder weiteren Verbindungen in einer einheitlichen Dosis enthalten. Einige besonders bevorzugte Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachstehend beschrieben.
Die Zubereitungen oder Zusammensetzungen der Erfindung können in jeder für eine Verabreichung geeigneten Form vorliegen, und insbesondere für eine orale Verabreichung an ein männliches Individuum einer Säugerart, umfassend aber nicht beschränkt auf den Menschen. Daher können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beispielsweise in Form von:

– einer pharmazeutischen Zusammensetzung, geeignet für eine orale Verabreichung, wie eine Tablette, Pulver, Kapsel, Tütchen, Sirup, Elixier; und/oder
– eine Veterinärzusammensetzung, geeignet für die (orale) Verabreichung an das gewünschte Säugetier; und/oder
– ein Additiv oder ein Ergänzungsmittel für menschliches oder tierisches Nahrungsmittel wie ein Konzentrat, Pulver, Sirup oder eine Vormischung, die mit der menschlichen Nahrung oder der tierischen Nahrung gemischt wird; und/oder
– ein Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel, wie einen Block, ein gehärtetes Nahrungsmittelprodukt wie Getreide, eine Sauce, eine Dessertsuppe, etc. und/oder ein tierisches Nahrungsmittel.

Die Formulierung/Zubereitung derartiger Zubereitungen oder Zusammensetzungen kann in einer an sich bekannten Weise durchgeführt werden, die im Allgemeinen die Kombination der wenigstens einer Quelle von Folsäure, der wenigstens einer Zinkquelle, wahlweise der einen oder mehreren weiteren Komponenten untereinander umfasst und wahlweise die Kombination mit einen oder mehreren akzeptablen Trägern, Exzipienten, Adjuvantien; und/oder einem geeigneten Nahrungsmittel oder Nahrungsgrundstoff, in Abhängigkeit von den beabsichtigten endgültigen Zubereitungen oder Zusammensetzungen wie es dem Durchschnittsfachmann auch klar ist.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in jede geeignete Verpackung, die für diesen Zweck geeignet ist, eingehüllt werden. Die Verpackungsform, die ausgewählt wird, hängt von der Verwendung ab und der Art der Zubereitung. Eine Vielzahl von geeigneten Verpackungsmaterialien sind schon bekannt.
Wie vorstehend erwähnt, kann alternativ dazu die wenigstens eine Quelle von Folsäure, die wenigstens eine Quelle an Zink und/oder die eine oder mehreren weiteren Komponenten als Teil von getrennten Zusammensetzungen oder Zubereitungen verabreicht werden, d. h. dass sich für die kombinierte Verwendung bei der Verbesserung der Qualität der Spermien verwendet werden, die von einem männlichen Individuum einer Säugerart erzeugt werden.
Derartige getrennte Zubereitungen oder Zusammensetzungen können zusammen verpackt werden, d. h. ein "kit of parts" zur Verfügung stellen und ein derartiger Kit bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Die Zubereitungen und Zusammensetzungen der Erfindung können im allgemeinen dazu verwendet werden, die Qualität des Samens zu verbessern, der von einem männlichen Individuum einer Säugerart erzeugt wird, d. h. die Aussichten auf Reproduktion dieses männlichen Individuums verbessern und/oder die Qualität des Samens, der durch dieses männliche Individuum erzeugt wird, zur Verfügung stellen.
Beispielsweise können erfindungsgemäße Zusammensetzungen und/oder Zubereitungen an Menschen verabreicht werden; an wirtschaftlich wichtige Tiere wie Rinder, Schafe, Schweine und Pferde; an Heimtiere wie Katzen und Hunde; an Zootiere und/oder an andere Säugetiere, die für die Menschen aufgrund wirtschaftlicher oder anderer Zwecke gezüchtet werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können an sich an fruchtbare menschliche Individuen verabreicht werden, an subfertile menschliche Individuen, an männliche Individuen, von denen angenommen wird, dass sie subfertil sind und/oder an männliche Individuen, die ein erhöhtes Risiko subfertil zu werden, aufweisen, d. h. aufgrund einer Arzneimittelbehandlung, einer Strahlentherapie, Störungen im urogenitalen Bereich und/oder aufgrund anderer Faktoren, wie aufgrund Umweltfaktoren und/oder weiteren Faktoren wie sie vorstehend erwähnt wurden.
Bei fruchtbaren männlichen Individuen kann die Zunahme der Spermienzahl von Interesse sein, um die Möglichkeit einer schnellen Reproduktion zu erhöhen, was eine wirtschaftliche vorteilhafte Wirkung bei der Tierzucht haben kann, aber es wird ebenso von allgemeinem Vorteil für menschliche Paare sein, die beispielsweise die Möglichkeit einer Schwangerschaft erhöhen wollen.
Ebenso kann die Erfindung bei fruchtbaren männlichen Individuen verwendet werden, um Spermien mit einer erhöhten Qualität zur Verfügung zu stellen, d. h. beispielsweise zur Verwendung bei Tierzuchtprogrammen, zur Verwendung bei Insemi nation, IVF und anderen Fertilisierungstechniken und/oder wenn Sperma eingefroren und über längere Zeiträume gelagert wird.
Bei subfertilen männlichen Individuen können die Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, um die Subfertilität zu behandeln, d. h. wieder eine Fertilisation zu ermöglichen oder wenigstens die Aussichten auf eine erfolgreiche Fertilisation zu verbessern.
In einer anderen vorteilhaften Anwendung können die Zusammensetzungen und Zubereitungen der Erfindung an ein männliches Individuum einer Säugerart verabreicht werden, und insbesondere an Menschen, ohne dass es a priori bekannt ist, ob dieses männliche Individuum fruchtbar oder subfertil ist. Beispielsweise kann bei dieser Anwendung die Zusammensetzungen der Erfindung dem männlichen Individuum eines Paares verabreicht werden, wenn die Befruchtung verspätet ist, d. h. aufgrund eines Tests und/oder als einen ersten Schritt, bevor weitere Tests durchgeführt werden. Dies ist sehr wichtig, da das Testen von Spermien extrem teuer ist, und eine gewisse Last auf das betreffende Individuum lädt und weil die Spezifität und Genauigkeit der Testsysteme variieren kann und weil es Fluktuationen der Spermienzahl und/oder der Spermienqualität geben kann.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls dazu verwendet werden (d. h. prophylaktisch) bei männlichen Individuen von Paaren, die gerne ein Baby haben wollen, d. h. um die Aussichten der Befruchtung zu erhöhen und/oder um jegliche Probleme mit der männlichen Fruchtbarkeit, die vorliegen können, vorbeugend zu verhindern und wieder ohne dass vorher Tests nötig sind.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls dazu verwendet werden, die Auswirkungen der Fluktuation der Spermienzahl oder der Spermienqualität in einen bestimmten Zeitraum auf die Reproduktion entgegenzuwirken.
Unter noch einem weiteren wichtigen Aspekt, können die Zusammensetzungen und/oder Zubereitungen prophylaktisch verwendet werden, um eine Abnahme in der Spermienqualität bei diesen risikobehafteten Individuen zu verhindern, beispielsweise bei menschlichen Individuen, die einer Arzneimittelbehandlung unterworfen sind oder werden und die in einer Arzneimittelbehandlung sind, einer Strahlentherapie sind und Individuen, die an Störungen des urogenitalen Traktes leiden und/oder anderen Störungen, die die Auswirkung auf die Qualität haben, wie sie vorstehend erwähnt wurden.
Die Zusammensetzungen und/oder Zubereitungen der Erfindung können beispielsweise dazu verwendet werden, die Spermienqualität, die durch Faktoren, wie Unterernährung, Umweltfaktoren und/oder Aussetzung an schädliche Substanzen zu verbessern.
Die Erfindung wird nun nachstehend detaillierter beschrieben.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische oder diätetische Zubereitung, die nach oraler Aufnahme die Fruchtbarkeit erhöhen kann und die Spermienqualität bei menschlichen Säugern im Allgemeinen und bei Männern insbesondere verbessern kann.
Die Zusammensetzungen der Zubereitungen sind durch das Vorliegen von 0,05–8 mg Folat und wahlweise 5 30 mg Zink und/oder weiteren Komponenten gekennzeichnet. Die Zubereitungen können die Form eines Pulvers, einer Flüssigkeit, eines Blocks, eines härtbaren Nahrungsmittels wie ein Getreide, eine Sauce, ein Dessert, eine Suppe, etc. aufweisen. Die Zubereitung kann ein Ergänzungsmittel sein, ein Konzentration, eine Vormischung oder das vollständige Nahrungsmittel.
In einem dritten Aspekt zielt die Erfindung darauf ab, Spermiengehalte im Allgemeinen zu erhöhen. Die Zunahme an Spermiengehalten bei fruchtbaren menschlichen Säugern ist von Interesse, um weiterhin die Aussichten einer schnellen Reproduktion zu erhöhen, was einen geschäftlichen Vorteil bei der Tierzucht haben kann, aber jedoch ebenfalls psychologische und praktische Vorteile bei Männern haben kann.
Unter einem vierten Aspekt zielt die Erfindung darauf, eine Zubereitung zu entwickeln, die sowohl bei fruchtbaren und subfertilen männlichen Spezies zur gleichen Zeit wirksam ist. Dies ist wichtig zur Vermeidung von umfassenden Tests der Spermienqualität, wenn die Fruchtbarkeit verspätet ist. Dies ist ebenfalls wichtig, da die Tests teuer sind und die Spezifität und die Empfindlichkeit der Testsysteme variieren können. Es ist ebenfalls bekannt, dass die Spermienmenge und die Spermienqualität eines Individuums über die Zeit fluktuieren kann.
Es wurde gefunden, dass eine pharmazeutische oder diätetische Zubereitung zur oralen Verwendung, die als tägliche Dosis 0,05–8 mg Folat und wahlweise andere Komponenten, wie bioverfügbare Zinksalze umfasst, die Fruchtbarkeit bei menschlichen Säugern erhöht.
Unter pharmazeutischen Zubereitungen wird jedes Nahrungsmittelprodukt verstanden, das für eine orale Verabreichung geeignet ist. Derartige Zubereitungen können die Form eines Pulvers, einer Flüssigkeit, eines Blocks, eines gehärteten Nahrungsprodukts wie eines Getreides, einer Sauce, einer Dessertsuppe, etc. umfassen. Die Zubereitung kann ein Nahrungsergänzungsmittel sein, ein Konzentration, eine Vormischung oder das ganze Nahrungsmittel.
Die ausgewählte Verpackungsform hängt von der Anwendung und der Art der Zubereitung ab und die Wahl dessen ist an sich bekannt.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Verbesserung der Spermienqualität bei menschlichen Tieren verwendet werden können. Die Verbesserung kann bei schon fruchtbaren Tieren, aber ebenso in subfertilen Tieren, insbesondere bei subfertilen Menschen, insbesondere bei subfertilen Männern erzielt werden.
Das vorliegende Produkt ist ebenfalls nützlich, wenn es während einer Therapie mit speziellen Arzneimitteln oder Strahlung verwendet wird, oder wenn bestimmte klinische Störungen aufgetreten sind.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Verbesserung der Fruchtbarkeit bei menschlichen Tieren verwendet werden können. Die Verbesserung kann bei schon fruchtbaren Tieren, aber ebenfalls bei subfertilen Tieren erzielt werden, insbesondere bei subfertilen Menschen, insbesondere bei subfertilen Männern.
In diesem Dokument wird Subferilität bei Menschen definiert als die Voraussetzung, bei der die Spermienanzahl weniger als 80 Millionen Spermienzellen pro Milliliter Samen beträgt. Das Produkt ist ebenso wirksam bei subfertilen Männern, die weniger als 20 Millionen Spermienzellen/ml Samen (WHO Klassifikation) aufweisen, und insbesondere bei subfertilen Männern, die weniger als 20 Millionen Spermienzellen/ml und mehr als 30% Spermienzellen mit einer normalen Morphologie und mehr als 50% Spermienzellen mit einer normalen Motilität aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen Folat und Zink und wahlweise andere Verbindungen.
Tabelle 1 zeigt die relative Wirksamkeit der Verabreichung von 5 mg Folsäure alleine (als oxidiertes Monoglutamat), 15 mg Zink alleine (als 66 mg Zinksulfat) und die Kombination von 5 mg Folsäure und 15 mg Zink während drei Monaten sowohl bei fruchtbaren Männern als auch bei subfertilen Männern in Bezug auf die Spermienanzahl zu der ursprünglichen Situation, bevor die Dosierung verabreicht wurde.
Tabelle 1: Verbesserung in Prozent des Spermienzahl nach Verabreichung der wirksamen Stoffe, verglichen mit der ursprünglichen Spermienzahl
Die Anzahl der +-Zeichen zeigt die Aktivität an, 0 bedeutet ungefähr neutral.
Es kann daher daraus geschlossen werden, dass die Verabreichung von Folat alleine die Spermienzahl erhöht, insbesondere bei subfertilen Männern. Auf der anderen Seite erhöht die Verabreichung von Zink die Spermienzahlen bei beiden Gruppen, ebenso bei fruchtbaren Männern. Im Falle von subfertilen Männern ruft die kombinierte Verabreichung von Folat und Zink eine bedeutende Verbesserung in Bezug auf Spermienzahl hervor, wobei diese Verbesserung die Verbesserung überschreitet, die beobachtet wird, wenn jede Komponente alleine verabreicht wird.
Ohne durch eine Theorie daran gebunden zu sein, wird angenommen, dass ein richtiges Funktionieren des Methylierungswegs über eine lange Zeit, vorzugsweise über mehr als 2 Monate, wesentlich für eine störungsfreie Spermatogenese ist. Bis jetzt wurde im Stand der Technik noch keine Beziehung zwischen der Fruchtbarkeit und dem Methylierungsverfahren oder der Samenqualität und der metabolischen Fähigkeit des Methylierungsverfahrens hergestellt.
Wie es in der WO 99-03365 offenbart ist, können Methylierungswege durch die Verabreichung von Magnesium, Vitamin B12 und einer Quelle von Methylgruppen wie Methionin oder Betain und, falls notwendig, einer Glucosequelle unterstützt werden. Ebenso kann das Methylierungsmittel S-Adenosylmethionin verwendet werden.
Methylierungsverfahren können ebenfalls durch die Verabreichung von Vitamin B2 unterstützt werden.
Es wird beansprucht, dass die vorstehend erwähnten Komponenten, insbesondere Magnesium und Vitamin B12 die Fruchtbarkeit von menschlichen Säugetieren erhöhen.
In Spermatozoen treten relativ hohe Gehalte an reduziertem Glutathion auf. Die Erfinder nehmen an, dass dies für das Überleben der Zelle während der Lagerung wesentlich ist und während der Zeit, bei das Spermium auf dem Weg zur Eizelle ist, wobei die Glutathionspiegel hoch sein müssen. Die WO 99-03365 offenbart, dass die Verabreichung von Vitamin B6 dabei helfen kann. Es wird beansprucht, dass die Verabreichung von mehr als 1 mg Vitamin B6 pro täglicher Dosis die Spermatozoenglutathionspiegel erhöht.
In dieser Anmeldung wird Folat dahingehend definiert, dass es die Komponenten bedeutet, die nach oralen Verabreichungen in erhöhten Folsäurespiegel resultieren, d. h. als erhöhte Spiegel von 5-Methyltetrahydrofolat im Körper erscheinen.
Geeignete Quellen sind Folsäure und Polyglutamatesterformen und methylierte Derivate oder andere Metaboliten davon (wie Folinsäure oder 5-Methyltetrahydrofolsäure) sowohl in reduzierter wie auch oxidierter Form. Es ist bevorzugt, die reduzierte Monoglutamatform zu verwenden.
Weil die Bioverfügbarkeit von Folgten beträchtlich abweichen kann, wird die Dosis, die verabreicht wird in Bezug auf ihre Bioverfügbarkeit korrigiert. Folgte aus natürli chen Quellen zeigen typischerweise eine niedrige Bioverfügbarkeit aufgrund der verschiedenen Formen des Folats und/oder der Gegenwart von Inhibitoren von Verfahren, die wesentlich für eine gute Bioverfügbarkeit sind.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sollten wenigstens 50 μg Folat und vorzugsweise mehr als 200 μg und am meisten bevorzugt mehr als 400 μg pro tägliche Dosis umfassen.
Wenn mehr als 300 μg Folat verabreicht wird, ist es bevorzugt, eine reduzierte Form des Folats zu verwenden, da die metabolische Kapazität, im speziellen Patienten/Tiere nicht ausreichend sein kann, um das gesamte Folat im Plasma in der reduzierten Form zu halten.
Es wurde gefunden, dass nicht mehr als 8 mg und vorzugsweise weniger als 6 mg Folat für eine wirksame Unterstützung der Spermatogenese ohne schädliche Nebeneffekte erforderlich sind. Die optimale Menge an Folat, die verabreicht werden sollte, hängt weiter von der Fusion anderer Verbindungen wie Vitamin B12 und synergistisch wirkenden Komponenten wie Zink ab und die Geschwindigkeit mit der man die Fruchtbarkeit verbessern möchte.
Wenn mehr als 400 μg Folat pro täglicher Dosis verabreicht wird, sollte ebenso Vitamin B12 in der Formulierung in einer Menge von mehr als 1 μg auf 400 μg Folat enthalten sein und vorzugsweise mehr als 2 μg auf 400 μg Folat. Diese Mengen wirken ebenfalls bei Patienten/Tieren synergistisch, die an Unterernährung oder urogenitalen Infektionen oder Krebs leiden.
Um die reduzierte Form von Folat während der Lagerung und des Passierens des ersten Verdauungstraktes zu erhalten, wird ein Typ der Produktformulierung und der Verpackung gewählt, der die Freisetzung einer hohen Menge der reduzierten Folsäure im proximalen Teil des Dünndarms ermöglicht.
Es wurde gefunden, dass die Wirkung von Folat auf die Spermienqualität erhöht wird, wenn weitere Komponenten, insbesondere Zink während des gleichen Tages verabreicht werden.
Als Quelle von Zinksalzen kann jede bioverfügbare Quelle von Zink verwendet werden, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zinksalzen und Zinkkomplexen, die mit organischen Molekülen. Die Quellen umfassen Salze mit anorganischen Anionen wie Chloride, Carbonate und Sulfate, aber ebenso Zinksalze mit organischen Anionen wie Lactate, Gluconate, Fructosephosphate, Orotate, Citrate, Malate, Pyruvate, etc. und Komplexe von Zink mit einem organischen Molekül wie einer Aminosäure, oder zwei- oder dreizähnigen Verbindungen.
Es ist bevorzugt, nichthygroskopische Bestandteile in Nahrungsmittelqualität mit guten organoleptischen Eigenschaften wie Zinksulfat oder Zinkcitrat zu verwenden.
Zinksalze oder Komplexe sollten in einer derartigen Menge vorliegen, dass wenigstens 5 mg Zink einem Patienten mit ungefähr 70 kg verfügbar sind und vorzugsweise mehr als 10 mg und am meisten bevorzugt mehr als 13 mg.
Wenn mehr als 13 mg Zink pro täglicher Dosis verabreicht wird, ist es empfehlenswert, eine Kupferquelle wie Kupfersulfat oder Carbonat mit einzuschließen, um metabolistische Ungleichgewichte zu vermeiden. Das Verhältnis von Zink zu Kupfer sollte im Bereich von 4–20 und vorzugsweise im Bereich von 5–15 sein.
Eine weitere gute Wirkung kann erhalten werden, indem Magnesium in der Zubereitung mit aufgenommen wird, beispielsweise in Form von Magnesiumcitrat.
Magnesium sollte in einer Menge von wenigstens 0,7 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
Um Ungleichgewichte bei Mineralien zu vermeiden, sollte ebenso Calcium enthalten sein, wenn Magnesium verabreicht wird und in einer Menge von wenigstens 2 mg Calcium.
S-Adenosylmethionin (SAM) kann in einer Menge von 0,1–5 g, vorzugsweise 0,2–1 g verabreicht werden.
Vitamin B12 wird vorzugsweise als Cyanocobalamin verabreicht, aber ebenso können andere Cobalamine verwendet werden.
Vitamin B6 kann als stabiles Pyridoxin oder als ein Derivat davon wie Pyridoxal oder Pyridoxamin verabreicht werden.
Von Betain wird angenommen, dass es eine wichtige Komponente für die Verbesserung der Qualität des Samens von insbesondere der Gruppe von männlichen Individuen ist, die einen ungleichgewichtigen Folatmetabolismus haben oder eine schnelle Wiederherstellung der Spermienqualität erfordern, insbesondere bei subfertilen Männern. Es unterstützt den Methylierungspfad derart, dass es vom Folatmetabolismus unabhängig ist.
Betain kann durch Cholin oder einer Quelle davon wie Phosphatidylcholin oder Quellen davon wie Lecithin ersetzt werden.
Betain sollte in einer Menge von 0,5–20 g, insbesondere 1–10 g verabreicht werden. Die Menge von anderen Vorläufern kann berechnet werden, indem äquimolare Dosen verabreicht werden.
Methionin ist für diejenigen Patienten notwendig, die an Subfertilität aufgrund von Unterernährung leiden.
Methionin kann als freie Aminosäure oder als Methionin-reiches Peptid oder Protein wie Casein verabreicht werden. Die Menge an Methionin, die täglich gebraucht wird, sollte 0,6–6 g und vorzugsweise 1,2–3 g betragen.
In Tabelle 2 werden einige bevorzugte Zusammensetzungen der Zubereitungen zusammengefasst.
Tabelle 2: Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen. Die Mengen sind in täglicher Dosis angegeben, entweder in einer Zubereitung oder als eine kombinierte Zubereitung.

– Folat 0,05–8 mg; Zink 5–50 mg
– bevorzugt: Folat 0,1–6 mg; Zink 10–25 mg; Vitamin B12 > 1 μg
– am meisten bevorzugt: Folat 0,4–5,5 mg; Zink 13–25 mg; Vitamin B12 > 2 μg; Magnesium > 50 mg; Kupfer > 1 mg; Vitamin B6 > 1 mg; Methioninäquivalente > 0,3 mg; Betain > 0,3 mg

Beispiele
Beispiel I
Eine Tablette geeignet zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:

Folsäure 600 μg

Zinksulfat 35 mg

Cyanocobalamin 2 μg

Träger
Beispiel II
Eine 1 g Tablette wurde auf Basis von Trägern und Hilfsmitteln, die an sich bekannt sind mit den nachstehenden aktiven Bestandteilen gepresst:

Folsäure 2 mg

Zinksulfat 66 mg

Cyanocobalamin 8 μg

Magnesiumcarbonat 200 mg

Pyridoxin 2 mg

Vitamin B2 1,6 mg
Beispiel III
Eine Pulver in Tütchenform (10 g) wurde unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:

Sojalecithin 2 g

Casein 3 g

Saccharose 2 g

Folsäure 1 mg

Cyanocobalamin 10 μg

Zinksulfat 100 mg

Magnesiumcarbonat 200 mg
Anstelle von 3 g Casein können ebenso 1 g Casein und 2 g Betain verwendet werden.
Beispiel IV
Ein Pulver in Tütchenform (10 g) wurde unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:

Sojalecithin 1 g

Casein 1 g

Betain 2 g

Saccharose 2 g

Methyltetrahydrofolat 0,7 mg

Cyanocobalamin 10 μg

Zinksulfat 100 mg

Magnesiumcarbonat 200 mg

Claims

Verwendung von mindestens einer Quelle von Folsäure und mindestens einer Quelle von Zink zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Verwendung in einem Verfahren zum Verbessern der Qualität des Samens, der von einem männlichen Individuum einer Säugerart erzeugt wird, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Zusammensetzung umfaßt, welche – mindestens eine Quelle von Folsäure enthält, wobei die Quelle der Folsäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Folsäure, Folinsäure, 5-Methyltetrahydrofolsäure, Mono- oder Polyglutamatformen dieser Säuren und Salze dieser Säuren, in einer Menge zwischen 0,05 und 8 mg und – mindestens eine Quelle von Zink enthält, wobei die Quelle von Zink ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus biologisch verfügbaren Zinksalzen und Komplexen von Zink mit einer Aminosäure, einer zwei- oder dreizähnigen Verbindung in einer Menge zwischen 5 und 50 mg.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche mindestens eine weitere Verbindung umfaßt, die Methylierungsverfahren unterstützt, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Vitamin B12, Magnesium, Betain, Cholin, S-Adenosylmethionin (SAM) und Vitamin B2.
Verwendung nach Anspruch 2, welche die mindestens eine Quelle von Folinsäure in einer Menge zwischen 0,1 und 6 mg und die mindestens eine Quelle von Zink in einer Menge zwischen 10 und 25 mg umfaßt und weiterhin mehr als 1 μg Vitamin B12, umfaßt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche Vitamin B6 umfaßt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche Folat 0,4–5,5 mg, Zink 13–25 mg, Vit. B12 > 2 μg, Magnesium > 50 mg, Kupfer > 1 mg, Vit. B6 > 1 mg, Methioninäquivalente in Form von Methionin und/oder Casein > 0,3 mg, Betain > 0,3 mg umfaßt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Verwendung in einem Verfahren zum Verbessern von Subfertilität, die mit einer Arzneistofftherapie, einer Bestrahlungstherapie, Diabetes, Variocele, Störungen des Urogenitaltrakts und/oder anderen Störungen, welche die Fruchtbarkeit und/oder Sperma-Qualität beeinflussen, und/oder Umweltfaktoren verbunden ist.