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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf eine Substanz oder Zusammensetzung zur Verwendung in einem
Verfahren zur Behandlung von Menschen und Tieren, um die Methylierungsleistungsfähigkeit
solcher Subjekte zu erhöhen,
um das Immunantwortsystem solcher Subjekte zu verstärken oder
zu stimulieren, um Virusinfektionen bei solchen Subjekten zu bekämpfen und
um verschiedene andere günstige
Resultate zu erzielen.
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Die vorliegende Erfindung stellt
ein Medikament zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von
Menschen und Tieren bereit, um die Methylierungsleistungsfähigkeit
dieser Menschen und Tiere zu erhöhen;
diese Substanz oder Zusammensetzung umfasst L-Methionin.
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Zusammensetzungen, die andere Funktionen
haben und Methionin umfassen, wurden bereits früher offenbart. Beispielsweise
beschreibt die DE-A-3 707 127 Zusammensetzungen, die Methionin umfassen,
zur Verwendung bei der Erhöhung
des Anteils an T-Zellen in einem Patienten und zur Behandlung von
Immundefizienz. Nährstoffzusammensetzungen,
die Methionin umfassen, werden in EP-A-259 167 beschrieben. Die kosmetischen
Eigenschaften von Zusammensetzungen, die Methionin enthalten, sind
in der US-A-4 885 157 beschrieben.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung von L-Methionin oder einem biologisch annehmbaren
Salz davon in Kombination mit einem biologisch annehmbaren, anorganischen
Magnesiumsalz oder Magnesiumchelat, Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin
B12, worin das Masseverhältnis
von Magnesiumverbindung zu L-Methionin 1 : 2 bis 1 : 6 beträgt,
die
Folsäure
in einem Masseverhältnis
von Folsäure
zu L-Methionin von 1 : 75 bis 1 : 8.000 vorliegt;
das Vitamin
B6 in einem Masseverhältnis
von Vitamin B6 zu L-Methionin von 1 : 60 bis 1 : 3.000 vorliegt;
und
das Vitamin B12 in einem Masseverhältnis von Vitamin B12 zu L-Methionin
von 1 : 60.000 bis 1 : 300.000 vorliegt;
zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Menschen oder nicht-menschlichen
Tieren, die unter viralen Infektionen oder Zuständen oder mit dem Immunsystem
in Verbindung stehenden Beeinträchtigungen leiden,
indem das Methylierungsleistungsvermögen der Subjekte verstärkt oder
erhöht
wird.
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Spezifischer wird ein Medikament
zur Verwendung in einer Dosismenge von 20 mg bis 90 mg L-Methionin
pro kg Körpergewicht
pro Tag in einem Verfahren zur Behandlung von Menschen zur Erhöhung des Methylierungsleistungsvermögens der
Subjekte bereitgestellt, wobei ein aktives Ingrediens desselben
aus L-Methionin und seinen biologisch akzeptablen Salzen ausgewählt ist.
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Der aktive Bestandteil kann vorzugsweise
in einer solchen Menge vorliegen, dass eine Dosismenge von 20 mg
bis 70 mg L-Methionin pro kg Körpergewicht
pro Tag bereitgestellt wird. Dies bedeutet, dass der aktive Bestandteil
vorzugsweise in einer Menge vorliegt, die eine Dosismenge von 1,5
g bis 5,0 g L-Methionin pro Tag für einen Menschen mit 40 bis
100 kg Körpergewicht
bereitstellt.
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Die Erfindung ist in besonderer Weise
auch auf Tiere anwendbar. Gemäß der Erfindung
kann eine Substanz oder eine Zusammensetzung zur Verwendung in einer
Dosismenge von 0,5 mg bis 100 mg L-Methionin pro kg Körpergewicht
pro Tag in einem Verfahren zur Behandlung von Tieren bereitgestellt
werden, um die Methylierungsleistungsfähigkeit der Subjekte zu erhöhen, wobei
ein aktiver Bestandteil derselben aus der Gruppe bestehend aus L-Methionin
und seinen biologisch akzeptablen Salzen, ausgewählt ist.
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Da die Verstärkung der Methylierungsleistungsfähigkeit
von Menschen und Tieren wichtige Konsequenzen für verschiedene andere Funktionen
oder Zustände
im menschlichen oder tierischen Körper hat, wie es später noch
deutlicher wird, kann die Substanz oder die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
bei der Behandlung verschiedener spezifischer Mängel bzw. bei verschiedenen
Beeinträchtigungen
und um verschiedene spezifische günstigere Resultate zu erzielen,
eingesetzt werden.
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Somit wird nach einem Aspekt der
vorliegenden Erfindung ein Medikament zur Verwendung in einem Verfahren
zur Behandlung von Menschen oder Tieren, um das Immunantwortsystem
von solchen Subjekten zu erhöhen,
bereitgestellt, wobei die Substanz oder Zusammensetzung L-Methionin
in einer wirksamen Menge umfasst, um eine geeignete Tagesdosismenge
bereitzustellen. Die täglichen
Dosismengen für
Menschen und Tiere werden im allgemeinen so sein, wie sie oben bezüglich der
Erhöhung
der Methylierungsleistungsfähigkeit der
Menschen und Tiere beschrieben wurden.
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Das erfindungsgemäße Medikament ist somit insbesondere
zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Menschen oder
Tieren zur Korrektur immunologischer Mängel bei solchen Subjekten
geeignet.
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Da das erfindungsgemäße Medikament
die Wirkung einer Stärkung
des Immunantwortsystems und der Korrektur immunologischer Mängel von
Menschen und Tieren hat, ist die Substanz oder Zusammensetzung auch
zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Menschen oder
Tieren, um Virusinfektionen solcher Subjekte zu bekämpfen, besonders
wirksam.
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Ohne dass sich die Anmelder an eine
theoretische Erklärung
binden möchten,
glauben sie, dass eine geringe Methylierungsleistungsfähigkeit
bei Menschen oder Tieren zu einem verschlechterten Immunsystem führen kann.
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Das Immunreaktionssystem kann in
eine zelluläre
und eine humorale Antwort aufgeteilt werden. Die zelluläre Immunantwort
wird hauptsächlich
durch die T-Zell-Lymphozyten vermittelt, und die humorale Immunantwort
wird durch die B-Zell-Lymphocyten bestimmt. B-Zell-Lymphozyten produzieren
Antikörper
als Reaktion auf Fremdmoleküle
(Antigene), wobei die Antikörper
es den T-Zell-Lymphozyten möglich
machen, die Antigene zu erkennen, wodurch die Zerstörung oder
Entfernung dieser Antigene aus dem Körper erleichtert wird.
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Die Anmelder glauben, dass eine Verringerung
des Methylierungsleistungsvermögens
des Körpers
zu einer schweren Verschlechterung der Produktion der T-Zellen und
B-Zellen führen
kann. Es würde
sich zeigen, dass die T-Zellfunktion die am stärksten für ein geringes Methylierungsleistungsvermögen anfälligste
sein kann.
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Die Anmelder glauben, dass die Immunantwort
durch Erhöhung
oder Verstärkung
des Methylierungsleistungsvermögens
des Körpers
aktiviert oder verstärkt
werden kann. Die Anmelder haben festgestellt, dass, wenn eine Substanz
oder eine Zusammensetzung, die eine wirksame Menge an L-Methionin
als aktiven Bestandteil umfasst oder enthält, einem Menschen oder einem
Tier verabreicht wird, diese die Wirkung einer Erhöhung oder
Verstärkung
des Methylierungsleistungsvermögens
hat und somit die Immunantwort aktiviert oder verstärkt.
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L-Methionin (L-met) ist eine natürlich vorkommende
Aminosäure,
die eine Methylgruppe trägt,
wobei diese Gruppe auf eine große
Vielzahl anderer Substanzen übertragbar
gemacht werden kann, z. B. wie dies auf dem Transmethylierungsweg
im menschlichen oder tierischen Körper der Fall ist. Die Methylgruppe
von L-Methionin ist nicht einfach direkt auf andere Substanzen übertragbar,
wird aber leicht übertragbar,
wenn sie zuerst durch Umwandlung des L-Methionins in S-Adenosylmethionin
(SAM) aktiviert wird. Die Umwandlung erleichtert die Übertragung
der Methylgruppe. Dieser Umwandlungsprozess wird im metabolischen
Methionin-adenosyltransferase-Enzymsystem des menschlichen oder
tierischen Körpers
durchgeführt
und scheint auch von anderen Faktoren wie z. B. des Vorliegens von
Adenosintriphosphat und Magnesium- und Kalium-Ionen, abhängig zu
sein. Die Anmelder glauben, dass S-Adenosylmethionin als Hauptmethylgruppendonor
in allen lebenden Systemen angesehen werden kann. Die Übertragung
von Methylgruppen in lebenden Systemen, Transmethylierung genannt,
ist für
das Funktionieren einer großen
Anzahl biochemischer Prozesse essentiell.
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Wenn das S-Adenosylmethionin seine
Methylgruppe freisetzt, wird es in S-Adenosylhomocystein (SAH) umgewandelt.
Im gesunden Menschen ist das Verhältnis von S-Adenosylmethionin
zu S-Adenosylhomocystein etwa 20 : 1. Beim Menschen, die an schwerer
Immundefizienz leiden, kann dieses Verhältnis beträchtlich abfallen, z. B. auf
einen Wert, der mit 5 : 1 niedrig ist. Dementsprechend besteht eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, das Verhältnis von
S-Adenosylmethionin zu S-Adenosylhomocystein zu erhöhen, indem
einem Subjekt L-Methionin verabreicht wird, welches durch das oben
genannte Methioninadenosyltransferase-Enzymsystem in S-Adenosylmethionin
umgewandelt wird.
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Die Anmelder glauben, dass es essentiell
ist, dass die isomere L-Form von Methionin gemäß der vorliegenden Erfindung
eingesetzt wird. Die Verwendung einer Kombination der L- und D-Form
wird als weniger wirksam erwartet und sogar als schädlich angesehen,
da das D-Methionin eine inhibitorische Wirkung auf den L-Methioninmetabolismus
haben kann.
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Die Anmelder glauben, dass die isomere
D-Form von Methionin ungeeignet ist, um erfindungsgemäß verwendet
zu werden, und dass die Verwendung von D-Methionin tatsächlich ernste
schädliche
Wirkungen auf den menschlichen oder tierischen Körper haben kann. Die Anmelder
gehen davon aus, dass D-Methionin durch das Enzym Desaminosäureoxydase
oxidativ desaminiert wird. Dieses Enzym wird hauptsächlich in
den Nieren exprimiert, wo es D-Methionin zu seiner Ketosäure desaminiert,
welche wiederum zu L-Methionin transaminiert wird. Ein Produkt der
oxidativen Desaminierung ist Wasserstoffperoxid, und sollte sich
eine hohe Konzentration des Peroxids in den Nieren aufbauen können, können die
Nieren geschädigt
werden.
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Sollte ein D-, L-Gemisch von Methionin
verwendet werden, so gehen die Anmelder davon aus, dass das Enzym
S-Adenosyltransferase auch mit dem D-Methionin eine Bindung eingehen
kann, so dass D-Methionin eine inhibitive Kompetition mit dem L-Methionin
in der Methyltransferase liefern würde.
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Der aktive Bestandteil L-Methionin
kann durch geeignete Verfahren wie z. B. chemische Syntheseverfahren
und außerdem
Abtrennung des D,L-Methio nins, das produziert wird, unter Erhalt
des gewünschten L-Methionins,
produziert werden. Alternativ kann L-Methionin durch Proteinlyse
und Aminosäuretrennung
produziert werden.
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Die Magnesiumverbindung ist aus biologisch
akzeptablen anorganischen Magnesiumsalzen und Magnesiumchelaten
ausgewählt,
wobei das Masseverhältnis
der Magnesiumverbindung zu L-Methionin oder seinem Salz zwischen
1 : 2 und 1 : 6, einschließlich,
liegt. Die Magnesiumverbindung kann z. B. Magnesiumchlorid oder
Magnesiumcarbonat sein. Magnesiumcarbonat kann verwendet werden,
wenn Magnesiumchlorid infolge seiner hygroskopischen Eigenschaften
unzweckmäßig ist,
z. B. wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel zugeführt werden
soll. Um eine partikelförmige
oder pulverförmige
Substanz mit geeigneten Rieseleigenschaften bereitzustellen, z.
B. zum Füllen
von Kapseln, können
Magnesiumcarbonat und andere geeignete rieselfähige Additive wie z. B. Magnesiumstearat,
zugesetzt werden.
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Die Folsäure liegt in einem Masseverhältnis von
Folsäure
zu L-Methionin von 1 : 75 bis 1 : 8.000 vor, z. B. in einer Menge,
um einem Subjekt zwischen etwa 0,7 μg und 0,3 mg, einschließlich, Folsäure pro
kg Körpergewicht
pro Tag zuzuführen,
wenn das Medikament in der vorgeschriebenen Tagesdosierung verabreicht wird.
Die Menge an Folsäure,
die in das Medikament eingearbeitet werden soll, variiert innerhalb
weiter Bereiche, und die bevorzugte Menge wird zum Teil vom Ernährungszustand
des Subjekts abhängen.
Das Vitamin B6 liegt in einem Masseverhältnis von Vitamin B6 zu L-Methionin
von 1 : 60 bis 1 : 3.000 vor, z. B. in einer Menge, um einem Subjekt
zwischen etwa 7 μg
und 1,4 mg, einschließlich,
Vitamin B6 pro kg Körpergewicht pro
Tag zuzuführen,
wenn das Medikament in einer vorgeschriebenen Tagesdosis verabreicht
wird. Das Vitamin B6 kann in Form von Pyridoxin bereitgestellt werden.
Vitamin B12 liegt in einem Masseverhältnis von Vitamin B12 zu L-Methionin
von 1 : 60.000 bis 1 : 300.000 vor, z. B. in einer Menge, um einem
Subjekt zwischen etwa 0,1 μg
und 100 μg,
einschließlich,
Vitamin B12 pro Tag zuzuführen,
wenn das Medikament in einer vorgeschriebenen täglichen Dosis verabreicht wird.
Das Vitamin B12 kann in Form von Cyanocobalamin bereitgestellt werden.
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Auf der Basis der oben angegebenen
Parameter kann ein Medikament zur Verwendung in tägliche Dosierung
in einem Verfahren zur Behandlung von Menschen zur Verstärkung des
Methylierungsleistungsvermögens
der Subjekte bereitgestellt werden, wobei dieses die folgenden Komponenten
in den folgenden Verhältnissen
umfasst:
| L-Methionin | 1,5–5g |
| Magnesiumchlorid | 250–2.500 mg |
| Magnesiumcarbonat | 30–120 mg |
| Folsäure | 0,6–20 mg |
| Vitamin
B6 | 1,5–25 mg |
| Vitamin
B12 | 15
bis 25 μg |
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Das erfindungsgemäße Medikament kann bei der
Behandlung von Patienten, die mit verschiedenen viralen Krankheiten
infiziert sind, wirksam sein. Die viralen Krankheiten können Krankheiten
umfassen, die durch humanes Immundefizienzvirus (HIV), das Coxsackie-Virus,
das Epsteinbarr-Virus ("Yuppie-flu") verursacht werden,
sowie andere virale Krankheiten wie Influenza, Masern, usw. umfassen.
Das Medikament kann auch eine wirksame Ergänzung zu antimikrobiellen Mitteln
gegen bakterielle Infektionen wie im Fall von Tuberkulose und anderen
mikrobiologischen Krankheiten sein. Das Medikament kann in Verbindung
oder in Kombination mit anderen medizinischen Behandlungsagenzien
verabreicht werden, z. B. mit Analgetika, Mitteln gegen Entzündungen,
Antipyretika, Antibiotika, usw., um die Wirksamkeit der Behandlung
zu erhöhen
oder zu verstärken.
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Die Unpässlichkeit, von der einige
annehmen, dass sie durch das Epsteinbarr-Virus verursacht wird, und
die als chronisches Müdigkeits-Syndrom oder Yuppie-Influenza
bekannt ist, zeigt ein Syndrom chronischer Müdigkeit. Medizinisch ist sie
schlecht definiert und beinhaltet eine chronische und wiederkehrende
Müdigkeit sowie
verschiedene Kombinationen anderer Symptome wie z. B. Angina, Lymphknoten-Empfindlichkeit,
Kopfweh und Myalgie.
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Labortests sind bei der Aufdeckung
vorher nicht nachgewiesener Krankheitsbilder oder bei der Bestimmung
des Grunds der Müdigkeit
im allgemeinen nicht nützlich.
Es wird angenommen, dass eine virale Infektion bei einem bestimmten
Prozentsatz der Patienten zu dem Krankheitsbild beitragen können.
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Es wurden eine Reihe von Behandlungen
versucht, aber ohne Erfolg.
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Diese umfassen die Verabreichung
von Antidepressiva und antiviralen Arzneimitteln.
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Es wird angenommen, dass das Immunsystem
ein spezifisches Verhältnis
zwischen den CD4- und CD8-T-Lymphozyten beinhaltet (die CD4-Zellen
sind die Helfer/Inducer-Zellen und die CD8-Zellen sind die Suppressorzellen).
Das Verhältnis
CD4- : CD8-T-Lymphozyten ist bei gesunden Personen etwa 1,6–2,2.
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In vielen akuten viralen Infektionen
fällt dieses
Verhältnis
zeitweise ab, und zwar sowohl als Resultat der Abnahme der Helfer/Inducer-Zellen
(CD4) als auch der Zunahme der Suppressor/zytotoxischen Zellen (CD8).
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Die Anwender haben festgestellt,
dass Patienten, die an dem Syndrom chronischer Müdigkeit litten und mit der
erfindungsgemäßen Substanz
oder Zusammensetzung behandelt wurden, innerhalb von 20 Tagen eine
deutliche Genesung zeigten. Tests offenbarten, dass in solchen Fällen, in
denen das CD4 : CD8-Verhältnis
verschlechtert war, das normale Verhältnis von CD4- : CD8-T-Lymphozyten wieder
hergestellt wurde.
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Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
wurde acht Patienten, die an dem Syndrom chronischer Müdigkeit
litten, in zwei täglichen
Dosen verabreicht, wobei die Zusammensetzung für eine tägliche Gesamtdosierung aus
den folgenden Komponenten in den folgenden Verhältnissen bestand:
| L-Methionin | 3
g |
| Magnesiumchlorid | 600
mg |
| Magnesiumcarbonat | 100
mg |
| Folsäure | 8
mg |
| Vitamin
B6 | 10
mg |
| Vitamin
B12 | 20 μg |
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Die Resultate werden nachfolgend
angegeben, und die klinischen Beobachtungen werden aufgeführt. Im
Fall des Patienten Nr. VII wurden T-Lymphozyten-Zählungen nach einem 10-Monate-Intervall
aufgezeichnet, und es wurde ein deutlich erhöhtes CD4 : CD8-Zellverhältnis offenbart.
- I Männlicher
Kaukasier, 65 Jahre
Diagnose: Müdigkeitssyndrom seit August
1991
klinische Resultate: Hauptbeschwerden – Müdigkeit und Unwohlsein verschwanden
beide nach 5-tägiger Behandlung.
Keine Nebenwirkungen.
- II Weibliche Kaukasierin, 58 Jahre
Diagnose: Müdigkeitssyndrom
seit 1991
klinische Resultate: Verbesserte Müdigkeit
und Myalgie nach 21 Tagen Behandlung. Eine Stimmungsverbesserung
wurde auch beschrieben.
- III Weibliche Kaukasierin, 29 Jahre
Diagnose: Müdigkeitssyndrom
seit Dezember 1991
klinische Resultate: Verbesserte Müdigkeit,
Stimmungsverbesserung und mehr Energie nach 12 Tagen Behandlung.
Vorher schmerzhafte zervikale Drüsen – Schmerzen
waren verschwunden.
- IV Männlicher
Kaukasier, 43 Jahre
Diagnose: Müdigungssyndrom seit Anfang
1991
klinische Resultate: Verbesserte Müdigkeit, Stimmungshebung, mehr
Energie, reduziertes Unwohlsein und reduzierte Myalgie nach 21 Tagen
Behandlung.
- V Männlicher
Kaukasier, 75 Jahre
Diagnose: Müdigkeitssyndrom seit 1991
klinische
Resultate: Verbesserte Müdigkeit
nach 10 Tagen Behandlung.
- VI Männlicher
Kaukasier, 6 Jahre
Diagnose: Müdigkeitssyndrom seit 1990
klinische
Resultate: Verbesserung des Gemütszustandes,
mehr Energie, Drüsen
weniger schmerzhaft nach 14 Tagen Behandlung.
Die Lymphozytenzellzahlen
kehrten auf den Normalwert zurück,
d. h. von vorher Niedrig bei 1,5 auf 3,85.
- VII Weibliche Kaukasierin, 47 Jahre
Diagnose: Müdigkeitssyndrom
seit März
1991
klinische Resultate: Verbesserte Müdigkeitssymptome nach 21 Tagen.
Erste
Lymphozytenzählungen
wurden am 23.03.1991 gemacht.
Zweite Lymphozytenzahlungen wurden
am 17.01.1992 gemacht.
CD4: Lymphozyten verbessert von 36%
auf 51%,
CD4 : CD8-Verhältnis
verbessert von 0,7 auf 2,0.
Die Lymphozytenzählungen
sind in den Tabellen 1 und 2 unten angegeben.
- VIII Weibliche Kaukasierin, 93 Jahre
Diagnose: Müdigkeitssyndrom
seit Mitte 1991
klinische Resultate: nach 12 Tagen Behandlung
war die Müdigkeit
verbessert, mehr Energie, Gemütszustand
war verbessert und das Schlafmuster war verbessert.
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Tabelle
1: Erste Lymphozytenzählung
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Bemerkungen:
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Das Syndrom der chronischen Müdigkeit
(myalgische Enzephalomyelitis, Krankheit mit niedriger Zahl natürlicher
Killerzellen, chronische Müdigkeit
mit Immunkrankheitssyndrom) kann mit einer Vielzahl immunologischer
Erkrankungen assoziiert sein.
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T-Zellzahlen reichen von Normal bis
zu einem CD4+ : CD8+-Verhältnis < 1. Funktionelle
T-Zellabnormalität
sind gängig,
insbesondere eine Überproduktion
von Zytoxinen, z. B. Interleukin 2.
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Natürliche Killerzellzahlen können niedrig
sein und/oder funktionell unterdrückt sein.
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Eine Normalverteilung von Lymphozytenuntergruppen
schließt
nicht notwendigerweise eine Diagnose von CFS bei Patienten aus,
die die strikten klinischen Kriterien für dieses Krankheitsbild erfüllen.
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Tabelle
2: Zweite Lymphozytenzählung
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Bemerkungen:
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Das CD4 : CD8-Verhältnis von
Patienten, deren HIV-Test positiv ist, wird mit dem Immundefekt
in Verbindung gebracht und kann verwendet werden, um das Fortschreiten
der Krankheit zu überwachen.
Das normale CD4 : CD8-Verhältnis liegt
zwischen 1,2 : 1 und 3,6 : 1.
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Das Medikament der Erfindung kann
auch zur Behandlung verschiedener anderer Zustände oder Beschwerden, die mit
dem Immunsystem von Menschen oder Tieren in Verbindung stehen, geeignet
sein. So kann das Arzneimittel zur Behandlung von Menschen oder
Tieren verwendet werden, um das Knochenmark zu stimulieren, um B-Lymphozyten
in den Subjekten zu produzieren und um die B-Zell-Produktion zu
stimulieren. In entsprechender Weise kann das Knochenmark stimuliert
werden, um die notwendigen Vorläufer
von T-Lymphozyten zu produzieren, um T-Zellen zu produzieren.
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Eine Substanz oder eine Zusammensetzung
oder eine Formulierung, die L-Methionin als aktiven Bestandteil
enthält,
kann in einem Behandlungsverfahren verwendet werden, bei dem der
Patient am erworbenen Immundefektsyn drom (AIDS) leidet. Diese Substanz
oder die Zusammensetzung können
den AIDS-Beginn anhalten oder verzögern. Der Vorteil einer Verwendung
dieser Substanz oder Zusammensetzung ist der, dass sie natürliche Verbindungen
umfasst, die im allgemeinen nicht-toxisch sind, wenn sie in den
vorgeschriebenen Dosierungen verwendet werden. Mit anderen Worten,
erfindungsgemäß wird eine
natürliche,
nicht-toxische Verstärkung
des Immunsystems bereitgestellt.
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Es werden Tests mit Patienten durchgeführt, die
mit dem HI-Virus infiziert sind, um zu bestimmen, ob das erfindungsgemäße Medikament,
wenn es Patienten gemäß der Erfindung
verabreicht wird, eine immunstimulierende Wirkung unter Erhöhung der
Konzentrationen der CD4- und CD8-T-Lymphozyten haben wird. Gleichzeitig
werden klinische Beobachtungen angestellt, um zu bestimmen, ob ein
Muster aus Symptomen und/oder anderen günstigen Wirkungen beobachtet
werden kann.
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Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
wird den Patienten in zwei täglichen
Dosen verabreicht, wobei die Zusammensetzung der täglichen
Gesamtdosis aus den folgenden Bestandteilen in den folgenden Verhältnissen
besteht:
| L-Methionin | 3
g |
| Magnesiumchlorid | 600
mg |
| Magnesiumcarbonat | 100
mg |
| Folsäure | 8
mg |
| Vitamin
B6 | 10
mg |
| Vitamin
B12 | 20 μg |
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Resultate
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Obgleich die biochemischen Resultate
noch nicht endgültig
sind, sind die klinischen Beobachtungen günstig und alle Patienten fühlten sich
energiegeladen und ertrugen weniger Beschwerden.
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Darüber hinaus wurden keine negativen
Nebenwirkungen beobachtet.
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Nach den Prinzipien der Erfindung,
wie sie oben ausgeführt
wurden, kann das Medikament, das zu einer Behandlung von Tieren
zur Verstärkung
ihrer Methylierungsleistungsfähigkeit
verwendet werden soll, ebenfalls mindestens ein Additiv, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus biologisch akzeptablen Magnesiumverbindungen,
Folsäure
und Analogen davon, Vitamin B6 und Vitamere davon, und Vitamin B12
und Vitamere davon, umfassen.
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In einer Ausführungsform kann ein derartiges
Medikament zur Verwendung bei Tieren mindestens ein Additiv umfassen,
das aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist, nämlich
eine biologisch
akzeptable Magnesiumverbindung, die aus der Gruppe bestehend aus
biologisch akzeptablen anorganischen Magnesiumsalzen und Magnesiumchelaten,
wobei das Masseverhältnis
der Magnesiumverbindung zu L-Methionin 1 : 2 bis 1 : 8 ist;
Folsäure in einem
Masseverhältnis
von Folsäure
zu L-Methionin von 1 : 100 bis 1 : 4.000;
Vitamin B6 in einem
Masseverhältnis
von Vitamin B6 zu L-Methionin von 1 : 50 bis 1 : 2.000; und
Vitamin
B12 in einem Masseverhältnis
von Bitamin B12 zu L-Methionin von 1 : 20.000 bis 1 : 800.000.
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Das Medikament der Erfindung kann
zur Behandlung einer Vielzahl von Tieren, um ihr Methylierungsleistungsvermögen zu erhöhen und
die anderen günstigen
Resultate, wie sie hier ausgeführt
sind, zu erreichen zu behandeln, nämlich Geflügel (einschließlich Truthähne und
andere gallischen Vögel),
Straußenvögel, Vögel, die
in Volieren in Gefangenschaft gehalten werden, Pferde, Schweine
und andere schnell-wachsende Wiederkäuer und nichtwiederkäuende Tiere.
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Der Ausdruck "Tiere" wird hier verwendet, um allgemein alle
oben angegebenen Tiere zu bezeichnen, d. h. Geflügel (einschließlich Truthähne und
andere gallische Vögel),
Straußenvögel, Vögel, die
in Volieren gehalten werden, Pferde, Schwein und andere schnell-wachsende
Wiederkäuer
und nichtwiederkäuende
Tiere.
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Die Tiere, auf die sich die Erfindung
bezieht, sind oft für
eine Vielzahl von Krankheiten und pathologischen Zustände anfällig, von
denen die Anmelder glauben, dass sie mit immunologischen Defizienzien
in Verbindung stehen, welche durch bestimmte Nährstoffmängel verursacht werden. Tiere
haben manchmal im allgemeinen ein schwaches Immunsystem, was zu
einer Vielzahl von Infektionen und oft zu plötzlichem Tod führt.
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Die Vorzüge der Erfindung können mit
großem
Nutzen angewendet werden, um die oben angegebenen Krankheiten und
Mängel
zu reduzieren oder zumindest zu lindern.
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Wenn das erfindungsgemäße Medikament
Wiederkäuern
verabreicht wird, so ist es notwendig, die Substanz oder die Zusammensetzung
in eine geeignete Formulierung einzuarbeiten, so dass Pansen (Crumen)
umgangen wird. Es wurde festgestellt, dass Milch einen geeigneten
Träger
darstellt; alternativ kann die Substanz oder die Zusammensetzung
in einer Kapsel eingekapselt sein.
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Spezifischerweise wird ein Medikament
zur Verwendung in einer täglichen
Dosis von 0,04 g pro kg Körpergewicht
in einem Verfahren zur Behandlung von Straußenvögeln bereitgestellt, um das
Methylierungsleistungsvermögen
der Straußenvögel zu erhöhen, wobei
die folgenden Komponenten in den folgenden Verhältnissen enthalten sind:
| L-Methionin | 1–4 kg |
| Magnesiumchlorid | 500
g–2 kg |
| Folsäure | 1
g–10 g |
| Vitamin
B6 | 2–20 g |
| Vitamin
B12 | 5–50 mg. |
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Unter Personen, die mit der Aufzucht
von Straußenvögeln betraut
sind, ist bekannt, dass es schwierig ist, erfolgreich Straußenvögel zu züchten und
aufzuziehen. Straußeneier
sind oft unfruchtbar, und normalerweise wird nur ein geringer Prozentsatz
an Straußeneiern
ausgebrütet.
Die Mortalität
unter Straußenküken, insbesondere
unter sehr jungen, ist ebenfalls sehr hoch, und ein großer Prozentsatz
dieser Küken,
die schlüpfen,
wird sterben, bevor sie Geschlechtsreife erreichen, oft sogar bevor
sie das Alter von drei Monaten erreichen.
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Die hohe Mortalität liegt in einer Vielzahl von
Krankheiten und pathologischen Zuständen begründet, die mit Immundefizienzien
verbunden sein können,
welche durch bestimmte Nährstoffmängel verursacht
werden. Sie haben im allgemeinen ein schwaches Immunsystem, das
zu einer Vielzahl von Infektionen und oft zu plötzlichem Tod führt.
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Selbst die Straußenküken, die einen frühen Tod überleben,
sind für
eine Vielzahl von Krankheiten und die oben angegebenen Krankheitsbilder
anfällig.
Da Straußenküken extrem
schnell-wachsend sind (sie können
innerhalb eines Jahres von einem Körpergewicht von 0,5 kg zur
Zeit des Ausschlüpfens
bis 160 kg wachsen) werden diese Mängel verschlimmert. Viele dieser
Probleme könnten
durch Bereitstellung einer Nahrungsergänzung aus oder einer Behandlung
mit einer Substanz oder Zusammensetzung gemäß der Erfindung vermieden oder
gelindert werden.
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In einer besonderen Anwendung kann
das Medikament auch zur Behandlung von Geflügel zur Stimulierung des Beutels
von Fabricius verwendet werden, um B-Zelllymphozyten und B-Zellen
zu produzieren, um die Immunresistenz des Geflügels zu verstärken. Dieser
Aspekt ist in Anbetracht der Batteriehaltung von Hühnern, wo
die Hühner
einer Vielzahl viraler und anderer Infektionen ausgesetzt sind,
von besonderem Interesse.
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Nach einem anderen Aspekt der Erfindung
wird ein Verfahren zur Verstärkung
der Methylierungsleistungsfähigkeit
von Menschen bereitgestellt, das die Stufe einer Verabreichung eines
Medikaments gemäß der Erfindung
in einer wirksamen Menge bereitstellt, wobei dem Subjekt eine tägliche Dosis
von 20 mg bis 70 mg L-Methionin pro kg Körpergewicht zugeführt wird.
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Darüber hinaus wird erfindungsgemäß ein Verfahren
zur Verstärkung
des Methylierungsleistungsvermögens
von Tieren bereitgestellt, das die Stufe einer Verabreichung eines
Medikaments gemäß der Erfindung an
ein Subjekt in einer wirksamen Menge umfasst, wobei dem Subjekt
eine tägliche
Dosis von 10 mg bis 50 mg L-Methionin pro kg Körpergewicht zugeführt wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch zur
Verstärkung
des Immunantwortsystems der Menschen und Tiere und zur Korrektur
immunologischer Defizienzien angewendet werden. Die täglichen
Dosismengen zur Erreichung des gewünschten Resultats werden im
allgemeinen dieselben wie die für
die Erhöhung der
Methylierungsleistungsfähigkeit
sein, da viele der günstigen
Resultate aus einer verbesserten Methylierungsleistungsfähigkeit
resultieren werden.
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Die Anmelder glauben, dass das Behandlungsverfahren
gemäß der Erfindung
zur Verstärkung
der Immunantwort von Subjekten wirksam ist, da es die Stimulierung
des Knochenmarks ermöglicht,
um die notwendigen Vorstufen von T-Lymphozyten und B-Lymphozyten
zu produzieren und die T-Zellen und die B-Zellen selbst zu produzieren.
Wenn es auf Geflügel
angewendet wird, ist das Verfahren auch fähig, den Fabriciumbeutel zur
Produktion von B-Zell-lymphozyten
zu stimulieren.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher zur
Behandlung von Menschen und Tieren besonders wirksam, um virale
Infektionen zu bekämpfen.
Wie vorstehend beschrieben wurde, sind die viralen Infektionen nicht
nur die, die Krankheiten wie Influenza, Masern, das Syndrom der
chronischen Müdigkeit
("Yuppi-Influenza") und dergleichen
verursachen, sondern auch Infektionen durch das humane Immundefizienzvirus
(HIV) bei Personen, die an AIDS leiden.
-
Wie oben beschrieben wurde, ist die
Erfindung darüber
hinaus auch insbesondere zur Behandlung von viralen Infektionen
bei Geflügel
und zur Verstärkung
der Immunresistenz gegenüber
viralen Infektionen bei Geflügel,
z. B. im Falle von Hühnern,
die in Batterien gehalten werden, geeignet.
-
Erfindungsgemäß wird auch die Bereitstellung
einer Formulierung ins Auge gefasst, die Menschen in einer Dosismenge
von 20 mg bis 70 mg L-Methionin
pro kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht wird, um die Methylie rungsleistungsfähigkeit
der Subjekte zu erhöhen,
wobei die Formulierung aus einer Substanz oder Zusammensetzung gemäß der Erfindung
und einem biologisch akzeptablen Träger besteht.
-
Entsprechend kann eine Formulierung
zur Verabreichung an Tiere mit einer Dosismenge von 10 mg bis 50
mg L-Methionin pro kg Körpergewicht
pro Tag bereitgestellt werden, um die Methylierungsleistungsfähigkeit
der Subjekte zu erhöhen,
wobei die Formulierung aus einer Substanz oder Zusammensetzung gemäß der Erfindung
und einem biologisch akzeptablen Träger besteht.
-
Wie oben ausgeführt wurde, können die
Formulierungen Menschen oder Tieren oder Verstärkung des Immunantwortsystems
solcher Subjekte verabreicht werden und um immunologische Defizienzien
zu korrigieren und um virale Infektionen solcher Subjekte zu bekämpfen.
-
Wie vorstehend erläutert wurde,
kann die Formulierung Menschen oder Tieren verabreicht werden, um die
Knochenmarkproduktion von B-Lymphozyten und T-Lymphozyten und B-Zellen
und T-Zellen zu stimulieren.
-
Die Formulierung kann auch zur Bekämpfung oder
Kontrolle einer allergischen Antwort bei Menschen in der vorstehend
erläuterten
Weise nützlich
sein.
-
Bei der Herstellung und Verabreichung
dieser Formulierungen wird eine wirksame Menge der Substanz oder
der Zusammensetzung vom Fachmann so verstanden werden, dass eine
ausreichende Menge des Medikaments bereitgestellt wird, so dass
nach Verabreichung an den Menschen oder das Tier auf dem gewählten Weg,
z. B. auf dem oralen Weg, ausreichend aktive Bestandteile bei jeder
Verabreichung, die dem Subjekt die angegebene Dosismenge zuführt, bereitgestellt
werden, um das gewünschte
Resultat zu erreichen. Allerdings sollte die wirksame Menge der
aktiven Bestandteile in einer Konzentration sein, die für den Menschen oder
das Tier während
der Zeit der Behandlung nicht toxisch ist.
-
In Anbetracht der Vielzahl der Verwendungen
des erfindungsgemäßen Medikaments
muss einzusehen sein, dass das Medikament in verschiedenen Formen
und auf verschiedenen Wegen, z. B. oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, usw.
verabreicht werden kann und dass daher die Substanz oder die Zusammensetzung
in Form einer geeigneten flüssigen
oder festen Formulierung bereitgestellt werden kann.
-
Die Formulierung kann ein oder mehrere
zusätzliche
Additive umfassen, die beispielsweise so ausgewählt sind, dass sie die Wirksamkeit
des aktiven Bestandteils verstärken
oder andere günstige
Resultate erzielen. So kann die Formulierung ein pharmazeutisch
annehmbares Magnesium, Folsäure,
Vitamin B6 und Vitamin B12, alle in pharmazeutisch akzeptablen Mengen,
wie vorstehend ausgeführt
wurde, enthalten.
-
So kann eine erfindungsgemäße Formulierung
bereitgestellt werden, die einem Menschen in einer Dosismenge von
20 mg bis 70 mg L-Methionin pro kg Körpergewicht pro Tag verabreichen
soll, bereitgestellt werden, wobei die Formulierung die folgenden
Komponenten in den folgenden Verhältnismengen:
| L-Methionin | 1,5–5 g |
| Magnesiumchlorid | 250–2.500 mg |
| Magnesiumcarbonat | 30–120 mg |
| Folsäure | 0,6–20 mg |
| Vitamin
B6 | 1,5–25 mg |
| Vitamin
B12 | 15–25 μg |
und einen biologisch akzeptablen Träger umfasst.
-
Entsprechend kann eine Formulierung
bereitgestellt werden, die Tieren mit einer Dosismenge von 10 mg
bis 50 mg L-Methionin pro kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht werden soll, wobei die Formulierung die folgenden
Komponenten in den folgenden Verhältnismengen:
| L-Methionin | 1–4 kg |
| Magnesiumchlorid | 500
g–2 kg |
| Folsäure | 1–10 g |
| Vitamin
B6 | 2–20 g |
| Vitamin
B12 | 5–50 mg |
und einen biologisch akzeptablen Träger umfasst.
-
Die Formulierung für Menschen
kann zweckdienlicherweise in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden,
wobei jede Einheitsdosis 0,3 bis 0,7 g L-Methionin umfasst. Die
Einheitsdosierungsform kann zweckdienlicherweise eine Kapsel sein.
Für Tiere
kann die Formulierung in Form eines Pulvers bereitgestellt werden, das
in Wasser unter Herstellung einer flüssigen Formulierung aufzulösen ist.
-
Da L-Methionin einen unangenehmen
Geruch hat, kann es notwendig sein, seine Gegenwart mit aromatisierenden
Agenzien, z. B. mit Kleie oder Melasse für Pferde, zu maskieren.
-
Es ist auch möglich, eine Formulierung in
Form einer injizierbaren Lösung
in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel
bereitzustellen. Eine andere Möglichkeit
besteht darin, die Substanz oder Zusammensetzung in Form einer Nahrungsergänzung in
Kombination mit einem essbaren Träger bereitzustellen.
-
Die vorliegende Erfindung erstreckt
sich insbesondere auf eine Nahrungsmittelformulierung, die geeignet
ist, um für
Straußenvögel, insbesondere
junge und Zuchtstraußenvögel, eingesetzt
zu werden, die eine Ergänzung,
wie sie hier beschrieben wird, in Kombination mit einer ausgewogenen
Futtermehlzusammensetzung umfasst. Eine solche Futtermehlzusammensetzung
kann Mehle (Mais), Schnittluzerne, Weizenkleie, Fischmehl, Kalkstein
(CaCO3), Sonnenblumenölkuchen und weitere Additive,
z. B. Vitamine, Salz, usw., umfassen. Das relative Verhältnis der
Ergänzung
zum Rest der Zusammensetzung kann wie oben beschrieben eingestellt
werden.
-
Die vorliegende Erfindung erstreckt
sich auch auf eine Ergänzung
für Futter,
das geeigneterweise zum Füttern
von Geflügel
(einschließlich
Truthähne
und andere Hühnervögel), Straußenvögeln, Vögeln, die
in Volieren gehalten werden, Pferden, Schweinen und anderen schnell-wachsenden
Wiederkäuern,
und nicht-wiederkäuenden
Tieren, verwendet wird. Die Erfindung bezieht sich auch auf eine
Nahrungsmittelformulierung, die dazu bestimmt ist, zum Füttern dieser
Tiere verwendet zu werden, sowie auf ein Verfahren zum Füttern dieser
Tiere, insbesondere solcher, die jung sind oder in der Aufzucht
sind.
-
Die Erfindung, die Art, in der sie
in der Praxis eingesetzt werden kann, und die Art, in der sie nach
Meinung der Anmelder wirkt, wird nun anhand einer Erläuterung
und unter Bezugnahme auf die in der beigefügten Figur gezeigten schematischen
Darstellung näher
beschrieben.
-
Die Zeichnung zeigt ein vereinfachtes
Fließdiagramm
des Transmethylierungswegs, der einen Teil des metabolischen Methioninadenosyltransferase-Enzymsystems
bildet. Die darin verwendeten Buchstabensymbole haben die folgende
Bedeutung:
| SAM | S-Adenosylmethionin |
| SAH | S-Adenosylhomocystein |
| L-MET | L-Methionin |
| HCYS | Homocystein |
| CYS | Cystein |
| A | Adenosin |
| X | Verbindung,
die methyliert werden soll |
| X-CH3 | Verbindung
X nach Methylierung |
| CH3-T | das
Enzym Methyltransferase |
| F | Folat |
| B12 | Vitamin
B12 |
| Z | – eine Stelle
im Transmethylierungsweg, an der das Transmethylierungssystem inhibiert
werden kann. |
-
Die Methylgruppe kann wie angegeben
von S-Adenosylmethionin (SAM) auf eine Verbindung X übertragen
werden. Die doppelten Linien, die mit Z bezeichnet werden, geben
mögliche
Stellen an, an denen der Transmethylierungsweg inhibiert werden
kann. Wenn eine dieser Stellen beeinträchtigt ist, kann dies zu einer Verringerung
bei der Bildung von S-Adenosylmethionin (SAM) und einer folglichen
Abnahme beim Methylierungsleistungsvermögen des Körpers führen; dies kann zu einem gehemmten
Immunsystem führen.
Die Anmelder glauben, dass das Transmethylierungssystem an Stellen,
die im Weg durch das Bezugszeichen Z gekennzeichnet sind, inhibiert
oder gestört
werden kann; allerdings möchten
sich die Anmelder nicht darauf festlegen, dass die Verwendbarkeit
der Erfindung auf die durch Z gekennzeichneten Stellen beschränkt ist,
da es zusätzliche
Stellen im Weg geben kann, in denen eine Methylierung beeinträchtigt werden
kann.
-
Durch Verabreichung des erfindungsgemäßen Medikaments
mit L-Methionin als aktiven Bestandteil kann das reduzierte Methylierungsleistungsvermögen des
Körpers überwunden
oder erhöht
werden. Es wird angenommen, dass das Vorliegen erhöhter Konzentrationen
an L-Methionin, vorzugsweise in Kombination mit erhöhten Konzentrationen
an Mg++-Ionen, Folat und Vitamin B6 und
B12, das Transmethylierungssystem befähigt, wirksamer zu arbeiten,
indem die Übertragung
der Methylgruppe durch das Enzym Methyltransferase auf die Verbindung
X erleichtert wird.
-
Es sollte einzusehen sein, dass der
aktive Bestandteil L-Methionin ohne weitere Additive verwendet werden
kann, wenn nur Kurzzeitdosierungen erforderlich sind, um das reduzierte
Methylierungsleitungsvermögen
zu überwinden.
Wenn eine Langzeitdosierung erforderlich ist, dann sind zusätzliche
Additive notwendig, um eine Akkumulation von Zwischenprodukten,
die für
den Körper
toxisch werden können,
zu verhindern. Es sollte auch zu erkennen sein, dass einige oder
alle Additive, die hier genannt wurden, dem Subjekt als unabhängige Nährstoffkomponenten
zugeführt
werden können.
-
So kann Magnesiumchlorid der Substanz
oder der Zusammensetzung zugesetzt werden, um Magnesiumionen bereitzustellen,
die notwendig sind, damit das Enzym Methioninadenosyltransferase
funktioniert. Folsäure
(Folat) und Vitamin B12 (Cyanocobalamin) können weitere Additive umfassen,
um die Methylierung von Homocystein zu L-Methionin zu erleichtern.
Folsäure
kann intrazellulär
unter Bildung von Methyltetrahydrofolat, das ein essentielles Substrat
für die
Methylierung von Homocystein ist, metabolisiert werden. Wenn Folsäure und
Vitamin B12 nicht vorliegen, kann dies zu einer Akkumulation von
Homocystein führen,
die für den
Körper
schädlich
sein kann. Es wurde gezeigt, dass hohe Konzentrationen an Homocystein
Arthrosklerose verursachen. Vitamin B6 kann für die Katalyse von Homocystein
zur Bildung von Cystein essentiell sein. Die Reaktion wird üblicherweise
durch das Enzym Cystathion B-Synthetase und das Enzym Cystathionlyse
katalysiert, die vom Vorliegen von Vitamin B6 abhängig sind.
-
In einem Feldversuch, der mit Hühnern durchgeführt wurde,
wurde festgestellt, dass durch Verabreichung einer Substanz oder
Zusammensetzung, die L-Methionin als aktiven Bestandteil umfasst,
an Hühner, die
immunologische Resistenz der Hühner
gegenüber
viralen Krankheiten deutlich erhöht
wurde und dass die Mortalitätsraten über einen
6-Wochen-Wachstumszeitraum gesenkt wurden. Es wurde ferner gezeigt,
dass das humorale System (B-Zellen) stimuliert werden konnte, so
dass die Antikörperproduktion
als Reaktion auf bestimmte virale Infektionen erhöht wurde,
während
die Futteraufnahme und die kumulative Gewichtszunahme der behandelten
Hühner
verbessert wurde.
-
Der Versuch wurde an Hühnern durchgeführt und
wurde in der Animal and Dairy Science Research Station, Irene, Republik
von Südafrika,
durchgeführt.
-
Datum des Versuchsbeginns war der
28. Februar 1992. Er lief 42 Tage. Der Versuch wurde nach Geschlecht
in vier Testgruppen aufgeteilt, die 12 Wiederholungen pro Behandlung
ergaben. Der Grund für
eine Aufteilung nach Geschlecht war nur der, dass die Kompetition
während
des Fütterns
reduziert wurde; und Resultate wurden nicht nach Geschlecht, sondern
nach Behandlung zugeordnet. Es gab 48 Pferche mit 10 Vögeln pro
Pferch.
-
Parameter, die in dem Versuch gemessen
wurden, waren:
- 1. Kumulative Gewichtszunahme
- 2. kumulative Futteraufnahme
- 3. Futtereffizienz pro Woche
- 4. Todesfälle
pro Woche
- 5. Bursamasse
- 6. IBD-Titer (infektöse
Schleimbeutel-Krankheit, d. h. Gumboro-Krankheit)
- 7. NCD-Titer (Newcastle-Krankheit).
-
Bei einigen Parameter wurden nur
Pferche mit 8, 9 und 10 Vögeln,
die am Versuchsende blieben, verwendet, da festgestellt wurde, dass
die verringerte Viehdichte (nach hohen Mortalitäten) das Wachstum beeinträchtigte.
-
Es wurde eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
wie folgt hergestellt:
| L-Methinin | 2,6
kg |
| Magnesiumchlorid | 800
g |
| Folsäure | 8
g |
| Vitamin
B6 | 10
g |
| Vitamin
B12 | 20
mg |
-
Die Zusammensetzung wurde entweder
zu dem festen Futter der Vögel
(Behandlung T2 und T4) oder zu dem Trinkwasser (Behandlung T3) gegeben,
so dass eine tägliche
Dosis von etwa 0,04 g pro kg Körpergewicht
für die
Wasserbehandlung T3 und 0,12 g pro kg Körpergewicht für die Futterbehandlungen
T2 und T4 verabreicht wurden.
-
Die Behandlungen waren wie folgt:
| T1 | – Kontrolle |
| T2 | – Futterbehandlung
(fortlaufend Tag 1 – 21) |
| T3 | – Wasserbehandlung
(fortlaufend Tag 1 – 21) |
| T4 | – Futterbehandlung
(fortlaufend Tag 1 – 42) |
-
Bemerkungen:
-
- 1. Bei der Wasserbehandlung T3 wurde die gesamte
Tagesdosis über
1 bis 2 h (d. h. bis die gesamte Tagesration an Wasser verzehrt
war) aufgenommen. Bei den Futterbehandlungen T2 und T4 wurde die
Tagesdosis während
des Tages (d. h. so wie das Futter aufgenommen wurde) aufgenommen.
Daraus folgt, dass die Vögel
bei der Wasserbehandlung T3 tatsächlich
eine Bolusdosierung des aktiven Bestandteils aufnahmen und dass
diese gewisse wichtige Resultate hatte, wie es nachfolgend deutlich
wird.
- 2. Behandlungen T1, T2 und T3 erhielten die Zusammensetzungsdosierung
nur für
21 Tage, wonach die Dosierung unterbrochen wurde. T4 erhielt die
Zusammensetzungsdosierung für
42 Tage, d. h. bis zum Schlachten.
-
1) Kumulative Gewichtszunahme
-
Dieser Parameter wurde in g gemessen.
Gewichtswerte in den Wochen 3, 5 und 6 wurden aufgezeichnet (Pferche
nur mit 8 oder mehr Vögeln).
Ein Tag alte Rusgangsgewichtswerte wurden ausgeschlossen.
-
-
Analyse der Resultate
-
Woche 3
-
Die Schwankungen zeigen kein Muster,
wobei T2 und T4 dieselbe Behandlung erhielten, aber bei der Wachstumsrate
Extreme zeigten. T3 zeigt die geringste aufgezeichnete Rate.
-
Woche 5
-
T4 ist allen anderen Behandlungen überlegen.
T3 zeigt die schlechtesten Ergebnisse, aber T1, T2 und T3 zeigen
unbedeutende Unterschiede untereinander.
-
Woche 6
-
T4 ist allen Bedingungen überlegen;
T2 und T3 sind der Kontrolle überlegen.
-
Zusammenfassung
-
Es scheint, dass in T3 die Schmackhaftigkeit
der Wasserbehandlung die Wasseraufnahme verringert (L-Methionin
hat einen unangenehmen schwefelartigen Geruch). Dies hat Auswirkungen
auf die Futteraufnahme. Als Resultat nimmt T3 langsam zu. Am Ende
gibt es ein verstärktes
Wachstum, wodurch T3 T1 überholt. T9
ist nach fünf
und sechs Wochen überlegen,
war aber nach T2 in den ersten drei Wochen zweiter. Nach drei Wochen
waren die Behandlungen für
T2 und T4 identisch. Nach drei Wochen wurde die Behandlung T4 fortgesetzt,
während
die Behandlung für
T2 und T3 beendet wurde. T4 zeigt verbesserte Massezunahmen (Gewichtszunahmen)
gegenüber
allen anderen Behandlungen (Verbesserung um 4,37% gegenüber der
Kontrolle).
-
2) Kumulative Futteraufnahmen
-
Diese wurde in Pferchen, die identisch
mit denen von 1) oben waren, gemessen.
-
-
Analyse der Resultate
-
Woche 3
-
Während
der ersten drei Wochen zeigt die kumulative Phase T3 die niedrigste
Aufnahme. Wie in 1) oben erläutert
wurde, wird die Schmackhaftigkeit des Wassers das Wasser beeinträchtigen
und folglich auch die Fut teraufnahme beeinträchtigen. Die anderen drei Behandlungen
hatten ähnliche
Aufnahmen.
-
Woche 5 und Woche 6
-
T4 (d. h. mit fortlaufender Behandlung über 42 Tage)
ist den anderen Behandlungsgruppen T2 und T3 (mit einer Behandlung,
die auf 21 Tage begrenzt ist) weit überlegen. T2 und T3 wiederum
sind der Kontrolle T1 überlegen.
-
Zusammensetzung
-
T4-Vögel waren fähig, größere Volumina an Futter zu
verzehren als die Kontrolle. T2 und T3 zeigten einen geringen Unterschied
zwischen den Behandlungen und waren der Kontrolle ebenfalls überlegen,
aber nicht in demselben Ausmaß wie
T4.
-
3) Wöchentliche Futtereffizienz
(bzw. Wirkungsgrad) (nicht-kumulativ)
-
Die Futtereffizienz ist als die Masse
definiert, die pro Einheit verzehrtem Futter zugelegt wird.
-
-
Analyse der Resultate
-
Woche 3
-
Es gibt eine sehr geringe Schwankung
zwischen Behandlungsgruppen.
-
Woche 5
-
T4 und T2 sind sehr ähnlich (beide
erhielten bis zu 3 Wochen identische Behandlungen) und sind T3 um
0,02 überlegen.
-
T1 ist schlechter als alle Gruppen,
d. h. um 0,04 gegenüber
T3 und um 0,06 gegenüber
T2 und T4.
-
Woche 6
-
Es gibt einen sehr geringen Unterschied
zwischen T2, T3 und T4. Allerdings ist T1 den anderen drei Behandlungen
um 0,04 unterlegen.
-
Zusammenfassung
-
Eine Behandlung, entweder durch Wasser-
oder Futter-Dosierung, verbessert die Effizienz um einen Faktor
von 0,04; d. h. eine Einheit kg Körpergewicht an Futter produziert
40 g zusätzliche
Körpermasse.
-
4)
Wöchentliche
Todesfälle
(kumulativ in allen Pferchen)
-
Analyse der Resultate
-
T1 und T2 hatten die höchsten kumulativen
Mortalitäten.
Die nächste
Gruppe war T4, gefolgt von T3. Als Grund dafür, dass T3 die niedrigste kumulative
Mortalität
hat, wird angenommen, dass die in Wasser lösliche Zusammensetzung schnelle
frühe Wirkungen
auf die Lebensfähigkeit
und die Immunresistenz der Vögel hat,
im Gegensatz zu Vögeln,
die die Zusammensetzung in ihrem Futter erhalten.
-
Alle Behandlungen (T2–T4) zeigten
eine Verbesserung bei der Mortalität in der letzten Woche gegenüber der
Kontrollgruppe (d. h. Mortalität
von 0,0–0,9%
gegenüber
einer Mortalität
von 3,4%).
-
Es wird angenommen, dass die Bolusdosierung,
die von den Vögeln
der T3 erhalten wurde (wie es oben erläutert wurde), gegenüber einer
konstanten Dosierung, die über
die Zeit verteilt war, wie sie die Vögel von T2 und T4 erhielten,
bessere Resultate hat. 5)
Bursamasse als% der Körpermasse
| T1 | 0,245 |
| T2 | 0,250 |
| T3 | 0,292 |
| T4 | 0,219 |
-
Es scheint, dass T4 die kleinste
Bursamasse zeigt. Allerdings ist die Einheitlichkeit der Bursamassewerte
als prozentualer Anteil der Körpermasse,
ausgedrückt
als Variationskoeffizient um den Mittelwert (CV), wie folgt:
| CV | (%) |
| T1 | 40,92 |
| T2 | 34,41 |
| T3 | 40,89 |
| T4 | 16,92 |
-
Dies zeigt, dass die Gruppe T4 kontrollierter
Reaktion und Antwort gegenüber
einem Angriff durch Vakzine und Krankheiten zeigte (speziell IBD, aber
auch NCD). T4 zeigt weder ausgeprägte übertriebene Reaktionen auf
einen Angriff durch IBD (wie er in den anderen Gruppen gesehen wird),
noch zeigt T4 einen makroskopischen Beweis für Bursaatropie.
-
Diese bursale Reaktion drückt sich
auch in den tatsächlichen
Antikörpertitern
gegen IBD und NCD aus, die unten angegeben werden.
-
6) IBD – Titer
der infektiösen
bursalen Krankheit (Gumboro)
-
Zur Bestimmung der Titer wurde der
Standard-ELISA-Antikörperassay
durchgeführt.
Jede Woche wurden Blutproben entnommen, und die IgM-Fraktion wurde
untersucht. Die Tests sind für
die Gumboro- und Newcastle-Krankheit spezifisch. Im Gumboro-Assay
wurden die Vögel
am Tag 20 beimpft; die Beimpfung wurde nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt.
-
-
Alle Blutproben zeigten einen Abfall
bei den maternalen Antikörpern
ab Tag 1 zu einer geringsten Konzentration nach + 22 Tagen. Nach
tatsächlichen
Feldangriffen und der Notwendigkeit des Körpers Antikörper zu produzieren, trat eine
Erhöhung
bei den Titern auf. T4 zeigte die geringste Erhöhung bei den Titern, was mit der
geringsten Zunahme bei der aufgezeichneten bursalen Größe übereinstimmt.
Betont wird auch, dass T2–T4
im Gegensatz zur Kontrollgruppe weitaus niedrigere Mortalitäten hatten,
wobei die Kontrollgruppe bezüglich
der IBD-Antikörper
am stärksten
war.
-
7) NCD – Newcaste-Krankheit-Titer
-
Der Standard-ELISA-Antikörperassay
wurde, wie oben erläutert
wurde, durchgeführt.
Die Vögel
wurden am Tag 1 beimpft.
-
-
T4 produziert im Vergleich zu T1–T3 deutlich
höhere
Level an NCD-Antikörpern.
-
Analyse
-
Es wird betont, dass T3 Titerwerte
zeigt, die sowohl bei den IBD-Titern
als auch bei den NCD-Titern konstant höher als die von T2 sind, obgleich
die Behandlung dieser Gruppen nach 21 Tagen unterbrochen wurde.
Die Anmelder glauben, dass der Grund dafür darin liegt, dass die Bolusdosierung,
die T3 gegeben wurde (wie oben erläutert) tatsächlich die Verringerung der
maternalen Antikörper
verzögerte,
die normalerweise in den ersten 7 bis 14 Tagen auftritt. Wenn die
Verringerung bei den maternalen Antikörpern induziert werden kann,
bis die eigene Antikörperproduktion
einen wirksamen Level erreicht, wäre das Resultat folglich eine
Levellierung der scharfen Verringerung, die üblicherweise in der Immunresistenz
von Hühnern
zwischen 7 bis 14 Tagen auftritt, und eine Gesamtverbesserung bei
der Immunresistenz von Hühnern.
-
Aus den Werten über die kumulativen Todesfälle wird
beobachtet, dass die Gruppe T3 die niedrigste kumulative Gesamtmortalität zeigte
und auch die niedrigste wöchentliche
Mortalitätsrate über die
Wochen 4, 5 und 6 zeigte. Wiederum wird dies der Bolusdosierung
zugeschrieben, die Vögeln
der T3-Gruppe durch
die Wasserbehandlung gegeben wurde. Es wird deutlich, dass dies
wichtige wirtschaftliche Folgen hat, da der wirtschaftliche Verlust
im Todesfall während
der letzteren Wochen viel größer ist
als im Fall der Mortalität
während der
frühen
Wochen.
-
Die Anmelder glauben, dass eine Bolusdosierung
an Hühner
während
der ersten Tage, etwa der ersten vier Tage, gefolgt von einem Zeitraum
der unterbrochenen Behandlung bis zum Tage 19, wiederum gefolgt von
einer Bolusdosierung für
etwa 5 Tage ab Tag 19 aufwärts
(wenn das Risiko einer Gumboro-Infektion am größten ist) in der Praxis günstige Resultate
liefern würden.
-
Die Anmelder haben festgestellt,
dass die Verabreichung einer relativ hohen Bolusdosis der Substanz oder
Zusammensetzung gemäß der Erfindung
an einen Patienten über
einen limitierten Zeitraum, z. B. etwa zwei Wochen, zu Beginn der
Behandlung vorzugsweise von einer längeren Aufrechterhaltungsdosis
bei einem geringeren Dosislevel für einen längeren Zeitraum, in der Praxis
verbesserte Resultate lieferte. Die Bolusdosierungskonzentration
kann auf der Basis der Toleranzlevel des Tiers oder Menschen oder
auf der Basis von Parametern wie z. B. T-Zellfunktion, S-Adenosylmethionin-Konzentrationen und
einzelner Enzymaktivitätslevel,
bestimmt werden. Die Aufrechterhaltungsdosierungskonzentration kann
entsprechend anhand von Parametern wie z. B. T-Zellfunktionen, S-Adenosylmethionin-Konzentrationen
und einzelner Enzymaktivitätslevel, bestimmt
werden. In der Praxis wurde festgestellt, dass die Aufrechterhaltungsdosierungskonzentration
etwa 50% bis 75% der Bolusdosierung sein kann.
-
Die Erfindung zieht entsprechend
ein Verfahren zur Behandlung von Menschen in Betracht, bei dem die
vorgeschriebene Tagesdosis einem Subjekt in gleichen Dosen zweimal
täglich
vor Mahlzeiten verabreicht wird und bei der eine Bolusdosierung über einen
begrenzten Zeitraum zu Beginn der Behandlung verabreicht wird, wobei
die Bolusdosierung 30 mg bis 90 mg L-Methionin pro kg Körpergewicht ist, worauf sich
eine Aufrechterhaltungsdosierung aus 20 mg bis 70 mg L-Methionin
pro Tag pro kg Körpergewicht
für den
Rest des Behandlungszeitraums anschließt.
-
Ein solches Behandlungsverfahren,
d. h. indem eine Anfangsbolusdosierung über einen begrenzten Zeitraum
einer Aufrechterhaltungsdosierung über einen längeren Zeitraum folgt, soll
bei der Behandlung von Personen, die an AIDS leiden, besonders günstig sein.
-
Erwachsene Menschen, die an einem
verschlechterten oder inadäquaten
Immunsystem leiden, können
erfindungsgemäß behandelt
werden, indem solchen Personen eine tägliche Dosierung einer Formulierung verabreicht
wird, die aus den folgenden Bestandteilen besteht:
| L-Methionin | 2,6
g pro Tag |
| Magnesiumchlorid | 800
mg pro Tag |
| Folat | 8
mg pro Tag |
| Vitamin
B6 | 20
mg pro Tag |
| Vitamin
B12 | 10 μg pro Tag. |
