DE3707127C2 - Verwendung von Methionin zur Behandlung von Immun-Schwächeerkrankungen bei Virusinfektionen und/oder bei Tumorerkrankungen - Google Patents
Verwendung von Methionin zur Behandlung von Immun-Schwächeerkrankungen bei Virusinfektionen und/oder bei TumorerkrankungenInfo
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Me
thionin zur Behandlung von Immun-Schwächeerkrankungen bei
Virusinfektionen und/oder bei Tumorerkrankungen.
Eine Reihe von menschlichen Erkrankungen sind begleitet
oder gar eindeutig verursacht durch eine Immunschwäche
(Schwächung der körpereigenen Abwehr), die mit einer
Verschiebung des Verhältnisses der T-Zell-Subklassen zu
Ungunsten der Helfer-T-Zellklasse einhergeht. Dies wird
allgemein diagnostiziert mit Hilfe von OKT4 und OKT8
Antikörpern (ORTHO DIAGNOSTICS) und ist erkennbar durch ein
abnormal niedriges T4⁺/T8⁺ T-Zell Verhältnis. Derzeit
bekanntestes Beispiel für solch eine Erkrankung ist die
erworbene Immunschwäche AIDS, die nach bisheriger Erkenntnis
durch ein Retrovirus (HIV/LAV/HTLVIII) hervorgerufen wird.
Aber auch bei einigen Tumorformen sind eine Schwächung des
Immunsystems sowie ein Abfall des T4⁺/T8⁺ T-Zell Verhält
nisses beobachtet worden. Da die T4⁺-Zellen wichtige
hormonähnliche Wachstums- und Differenzierungs-Faktoren für
andere Immunzellen produzieren und dadurch als sogenannte
Helfer-T-Zellen fast alle anderen Immunreaktionen kontrol
lieren, wird in diesen Fällen das Absinken des T4⁺/T8⁺
T-Zell-Verhältnisses allgemein für die Entwicklung der
Immunschwäche verantwortlich gemacht.
Der Grund für das Abfallen des T4⁺/T8⁺ T-Zell-Verhält
nisses ist weder bei der Immunschwäche AIDS noch bei den
Tumorpatienten genau bekannt. Die Hypothese, daß bei der
Immunschwäche AIDS der Verlust der T4⁺-Zellen (Helfer-T-Zel
len) direkt durch den zytopathischen Effekt des AIDS-Virus
(HIV/LAV/HTLVIII) hervorgerufen wird, ist insofern offenbar
nicht haltbar, als nur ein sehr kleiner Teil der T-Zellen
nachweislich von dem Virus befallen ist.
Demgemäß ist Aufgabe der Erfindung ein Mittel zur Verschie
bung des Verhältnisses der T-Zell-Subklassen zugunsten der
Helfer-T-Zell Population, welches dem
entsprechend in der Therapie von Immun-Schwächeerkrankungen bei Virusinfektionen
und/oder Tumorerkrankungen Verwendung finden kann.
Bisher ist kein Mittel bekannt, mit dem diese Erkrankungen
befriedigend behandelt und die abnormalen T-Zell-Verhältnisse
in befriedigender Weise korrigiert werden könnten, wie dies
durch Verabreichung von Methionin möglich ist.
Über die steigernde Wirkung des Methionins auf das T4⁺/T8+-
Verhältnis ist bisher nichts bekannt.
L. Chaitow "Amino Acids in Therapy", Thorsons Publ. Inc. New York 1985, S.
55-57, 92 beschreibt verschiedene physiologische Wirkungen von Methionin. Rote
Liste 1987, Ed. Cantor Aulendorf, Nr. 81081 betrifft das Methionin-haltige Medikament
Acimethin, das z. B. zur Behandlung von Harnwegsinfektionen, Vermeidung
von Phosphatsteinen, Behebung des Aminosäuredefizits und Paracetamol-Vergiftungen
eingesetzt werden kann. F. Ahmed, Nutr. Rep. Int. 31 (3) 1985, S. 711-
715 beschreibt, daß die Verabreichung von Lysin und Methionin an Ratten, die eine
Protein-Mangel-Diät erhielten, die Immunantwort etwas verbesserte. P. M. Newberne,
Bristol-Myers Nutr. Symp. 1983, S.247-271 beschreibt Methionin als Faktor
bei der Onkogenese, d. h. der Tumorentstehung. R. M. Abdallah, Immunology 50 (1)
1983, S. 131-137 beschreibt, daß die Aktivität der natürlichen Killerzellen von
Mäusen, die eine Methionin-Mangel-Diät und Ethanol erhielten, erhöht ist. K. M.
Nauss, Adv. Exp. Med. Biol. 135 (1981), S. 63-91 beschreibt ganz allgemein den
Effekt von Methionin auf die Immunfunktion.
Methionin kann allein oder in Kombination mit anderen thera
peutisch wirksamen Mitteln konfektioniert werden. Da Methio
nin auch bei oraler Applikation sehr gut aufgenommen wird,
kann es oral appliziert werden, alternativ aber auch intra
venös oder anderweitig injiziert oder infundiert werden. Die
optimale oral verabreichte Menge liegt nach den bisher vor
liegenden Ergebnissen an experimentellen Tieren zwischen
0,1 und 10 g, insbes. 0,1 und 1, vorzugsw. ca. 0,25 g pro Tag pro kg Körper
gewicht, wobei natürlich Abweichungen nach unten und oben
möglich sind. Da höhere Konzentrationen von Methionin wieder
eine negative Wirkung auf das T4⁺/T8⁺-Verhältnis und auf die
Leukozyten-Zahl haben, wie das Beispiel zeigt, sollte die
optimale Dosis im Einzelfall überprüft und gegebenenfalls
ständig optimal eingestellt werden, indem man 1. die Plasma-
Methionin-Werte verfolgt und 2. die Verhältnisse der T-Zell-
Subklassen und Leukozytenzahlen im Patienten kontrolliert.
Bei Anwendung in gelöster Form kann die Konzentration des
Methionin z. B. 0,01 bis 0,5 Molar, insbesondere 0,1 bis 0,3
und vorzugsweise ca. 0,25 Molar sein. Es kommen Lösun
gen in Wasser oder anderen Trägerflüssigkeiten, z. B. in
physiologischer Kochsalzlösung oder anderen pyrogenfreien
Trägerflüssigkeiten in Frage. Methionin kann aber auch in Form von
Tabletten oder Kapseln konfektioniert werden, wobei die üb
lichen, bekannten Hilfsstoffe für solche Präparate mitver
wendet werden können (siehe z. B. Ulmanns Enzyklopädie der
technischen Chemie, 4. Auflage, Band 18, S. 151-161). Auch
hierfür gelten die früher für die orale Verabreichung angegebenen Mengen.
Im folgenden werden die für die Versuche angewandten Arbeits
methoden beschrieben. Es sei darauf hingewiesen, daß die Me
thodik der Bestimmung der Verhältnisse der T-Zell-Subklassen
bekannt, also Inhalt publizierter Arbeiten ist.
Als Versuchstiere wurden 8-14 Wochen alte C57BL/6 Mäuse
aus der Stammzucht des DKFZ verwendet. Alle Mäuse erhielten
zusätzlich zu den angegebenen Mengen an Methionin eine Stan
darddiät, nämlich die Diät-Nr. 1324 der Firma ALTROMIN,
D-4937 Lage, BRD.
Die T-Zell-Subklassen wurden in den entsprechenden Mäusen mit
Hilfe bereits bekannter und gut etablierter Methoden
quantitativ bestimmt, und zwar mit Hilfe eines monoklonalen
anti-L3T4-Antikörpers, der dem anti-T4-Antikörper im
Humansystem entspricht, und eines monoklonalen anti-Lyt2-
Antikörpers, der dem anti-T8-Antikörper entspricht. Milz
zellen der zu untersuchenden Mäuse wurden zuerst nach
etablierter Methode (Julius, M. H., E. Simpson, and L. A.
Herzenberg, Eur. J. Immunol. 3 : 645, 1973) in Nylonwoll-
Säulen inkubiert und eluiert, um die T-Zellen anzureichern.
Diese Fraktion wurde anschließend für 2 Minuten in einer
Mischung von 9 Teilen 0,83% NH4Cl-Lösung in Wasser und 1
Teil 2% TRIS-Puffer (adjustiert mit HCl auf pH 7,5) inku
biert, um die Erythrozyten zu entfernen. Die verbleibenden
Zellen wurden 3mal gewaschen und tote Zellen wurden durch
Zentrifugieren mit Ficoll (Synthetisches Polysaccharid MG
ca. 400 000 der Firma PHARMACIA) entfernt. Die Zellen
wurden anschließend entweder mit anti-Lyt2-Antikörper (Klon
53-6.7 (Ledbetter, J. A. und L. A. Herzenberg, Immunol. Rev.
47 : 63, 1979)) oder mit anti-L3T4-Antikörper (Klon GK1.5
(Dialynas, D. P., Z. S. quan, K. A. Wall, A. Pierres, J.
Quintans, M. R. Loken, M. Pierres, and F. M. Fitch, J.
Immunol. 131 : 2445, 1983)) für 30 Min. bei 4°C inkubiert und
nach 3maligem Waschen abermals für 30 Min. bei 4°C mit
FITC-konjugiertem Ziegen-anti-Ratten-IgG (SIGMA) inkubiert.
Nach erneutem 3maligen Waschen wurde die Fluoreszenz der
Zellen im ORTHO-SYSTEM 50-H ZELLSORTER gemessen, der mit
einem DIAGNOSTIC SYSTEM 2150 (ORTHO Instruments, Westwood,
Massachusetts) ausgerüstet war.
Das nachfolgende Beispiel zeigt die Ergebnisse und
erläutert die Erfindung.
Gruppen von 2-3 C57BL/6 Mäusen erhielten im Trinkwasser die angege
bene Konzentration von L-Methionin für die gesamte Zeit des
Versuchs und wurden nach 5 bzw. 7 Tagen getötet. Der obere
Teil der Figur (A) zeigt die Methionin-Konzentration
(Mittelwert der Konzentration in den einzelnen Mäusen)
(± Standardfehler des Mittelwerts) im Plasma der Mäuse 5 Tage
nach Beginn des Trinkwasser-Versuchs. Vergleichbare Werte
wurden auch schon nach 2 Tagen gefunden. Der mittlere Teil
der Figur (B) illustriert die Zahl der kernhaltigen Zellen
pro Milz in Mäusen, die 5 bzw. 7 Tage nach Beginn des
Trinkwasser-Versuchs getötet wurden. Der untere Teil der
Figur (C) zeigt schließlich das Verhältnis der L3T4⁺/Lyt2⁺-
T-Zell-Klassen, das wiederum für jede Maus separat bestimmt
wurde.
Es ist ersichtlich, daß der Methioningehalt im Plasma
durch die orale Applikation von Methionin deutlich erhöht
werden kann. Bei mäßigen Methionin-Konzentrationen im
Trinkwasser steigt der relative Anteil der Helfer-T-Zellen
(L3T4⁺-Zellen) nach 5 Tagen geringfügig und nach 7 Tagen
deutlich an, während bei hohen Methionin-Konzentrationen der
Wert wieder stark abfällt. Dieser starke Abfall bei hoher
Methionin-Konzentration ist begleitet von einem leichten, aber deutlichen
Abfall der Zahl der kernhaltigen Zellen (Leukozyten) in der
Milz. Da die Mäuse im Durchschnitt 20 g gewogen haben und pro
Tag ca. 5 ml Wasser getrunken haben, haben sie bei einer
Konzentration von 10 mmolar Methionin im Trinkwasser ca.
250 mg Methionin pro Tag und pro kg Körpergewicht aufgenom
men.
Die Verwendung von Methionin in Mitteln zur Steigerung des
relativen Anteils der Helfer-T-Zell Population in vivo ge
stattet die Behandlung von Erkrankungen mit Immunschwäche,
d. h. z. B. zur Behandlung von Tumorerkrankungen und der erwor
benen Immunschwäche AIDS und AIDS-verwandter Syndrome, und
zwar auch zur prophylaktischen Behandlung von virusinfizier
ten Personen, bei denen das Auftreten einer Immunschwäche
erwartet wird, wie z. B. symptomfreie, aber Anti-HIV-positive
Personen.
Claims (1)
- Verwendung von Methionin zur Behandlung von Immun-Schwächeerkrankungen bei Virusinfektionen und/oder bei Tumorerkrankungen.
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