DE2215728C3 - Arzneimittel zur Behandlung von Herpes simplex - Google Patents

Arzneimittel zur Behandlung von Herpes simplex

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Description

Der Herpes simplex ist eine sehr verbreitete Hauterkrankung, die auf das Herpes-simplex-Virus zurückgeht Kennzeichen sind Bläschen an den Lippen, Solitäraphthen im Mundbereich, bei der Primärerkrankung eine Mundfäule und beim generalisierten Herpes Simplex eine Aussaat dieser Bläschen über den gesamten Körper. Bevorzugter Ansiedlungsort der Herpes-simplex-Bläschen sind die Oberlippe, die vordere Umschlagfalte der Mundhöhle sowie der Genitalbereich. Charakteristisch für diese Erkrankung ist, daß das Virus im Gewebe persistieren kann, obgleich hohe Antikörper-Titer im Blute nachzuweisen sind. Diese latente bzw. eminent chronische Erkrankung heilt nur scheinbar ab und wird bei Senkungen bzw. Änderung der Resistenz wieder manifest Solche Reize (»Provokation«), die zu einem Ausbruch der inapperenten Infektion führen können, sind bei Frauen die Periode, bei beiden Geschlechtern Überanstrengung, Intoxikation, Insolation, sowie andere Infektionskrankheiten, wie z. B. die Lungenentzündung. Der recidivierende Herpes simplex der Lippen und der Mundhöhle sowie der Hornhaut der Augen gehört zu den lästigsten Erkrankungen. Besonders bei Manifestation im Genitalbereich und auf der Hornhaut der Augen ist immer eine starke Beeinträchtigung des Gesundheitsgefühls und eine erhebliche Behinderung vorhanden.
Die bisherigen Behandlungsversuche des Herpes simplex waren wenig erfolgreich. Die Lokalbehandlung versagte. Die Gabe von Gammaglobulinen führte höchsten zu einem mitigierenden und vorübergehenden Erfolg. Ein Impfstoff, bestehend aus abgetöteten, in der Gewebekultur gezüchteten Herpes-simplex-Viren wurde seit 1956 entwickelt. Anfängliche Behandlungserfolge waren jedoch nicht von Dauer, da dieser Impfstoff in erster Linie wiederum zur Bildung von humoralen Antikörpern führt und damit das intrazellulär gelagerte Herpes-Virus nicht erreicht.
Es wurde bereits früher beobachtet, daß die Pockenschutzimpfung den Herpes simplex günstig beeinflussen kann. Nachdem jedoch Herpes-simplex-Encephalitiden (PETTE-DÖHRING'sche Einschlußkörperchen-Encephalitis) bekanntgeworden sind, wurde ausdrücklich vor der Pockenschutzimpfung von Patienten mit Herpes simplex gewarnt
Behandlungsversuche mit Vaccinia-Antigen in Form von Injektionen eines mit Formalin abgetöteten Pockenimpfstoffes (STICKL und RHODE auf dem Internat. Kongreß für Seuchenschutz in Berlin, März 1967, VEB Thieme 1970) ergaben, daß 28 von 42 behandelten Patienten rexidivfreie Besserung nach der ersten Injektionsbehandlung aufwiesen. Bei den übrigen 14 Patienten kam es wieder zu Recidiven, doch wurden diese nach jeder Injektionsbehandlung mit Vaccinia-Antigen schwächer. Unbeeinflußt blieben 4 Patienten mit Herpes genitalis (Herpes-Virus-B). Das Verfahren einer Herpesbehandlung mit Vaccinia-Antigen wies die folgenden Mängel auf: Vaccinia-Antigen ist ein schlechter Interferon-Induktor, bei Patienten mit
ίο vaccinaler Allergie kommt es am Injektionsort zu Schwellungen und Schmerzen, oft Fieberanstieg. Ein relativ hoher Anteil der Patienten wies nach wie vor Recidive auf.
Es ist bereits vorgeschlagen worden, daß eine besonders gute Interferon-Induktion, durch lebende Vaccinia-Viren erreicht werden kann wie sie in oral zu verabreichenden Impfstoffen (Impfkapseln) gegen Pokken vorliegen (DE-PS 21 03 519). Das freiwerdende Virus aus der magensaftunlöslichen Impfkapsel führt jedoch zu einer unfreiwilligen Impfung und das freie Virus kann immundefiziente Patienten, die besonders an Herpes-Infektion leiden, schwer gefährden.
Demgegenüber wurde gefunden, daß an feinstverteilter Kieselsäure gebundenes Vaccinia-Virus praktisch keine Infektiosität mehr für den Patienten besitzt, jedoch Interferon induziert, ohne spezifisch gegen Pocken zu immunisieren.
Wie gefunden wurde, beeinflußt die reaktionslos vertragene Oral-Impfung mit Vaccinia-Viren gleichzeitig bestehende Herpes-Effluoreszenzen günstig. Bei einem Patienten mit akutem Herpes corneae mit starken Augenschmerzen trat schon 2 Stunden nach Einnahme einer Vaccinia-Impfkapsel subjektive Besserung ein, 48 Stunden später waren die Hornhauteffluo-
reszenzen abgeheilt Ähnliche Befunde konnten bei 4 weiteren Patinenten mit Herpes corneae erhoben werden.
Da die Impfkapsel gemäß DE-PS 21 03 519 jedoch das Virus in freier Form im Darm abgibt, ist es erforderlich, das Virus zu binden und eine sukzessive Freigabe so zu ermöglichen, daß durch die Pockenimpfung mit lebendem Virus bedingte Impfreaktionen nicht zustande kommen.
Wie gefunden wurde, gelingt die Hemmung der plötzlichen Freisetzung des Virus durch adsorbtive Bindung der Lipoproteidhülle des Vaccinia-Virus. Als Bindemittel dient S1O2 in feinstverteilter Form, z. B. durch Flammenhydrolyse gewonnene kolloidale Kieselsäure mit einer spezifischen Oberfläche von etwa 300 m2/g. Kapseln mit an feinstverteiltem Siliciumdioxid gebundenem Vaccinia-Virus wurden sehr gut vertragen
und eigneten sich hervorragend zur Behandlung des Herpes simplex.
Gegebenenfalls enthält das Arzneimittel noch Trä-
ger- und/oder Hilfsstoffe. Besonders bevorzugt ist hierbei der Zusatz eines Mittels, das die Persorption durch den Verdauungstrakt fördert, wie Harnstoff, vorzugsweise in Mengen von 30 bis 60 Gew.-°/o. Als bevorzugte Dobierungsform dient die Tablette, die mit
einem die vorzeitige Auflösung verhindernden Überzug aus Polyvinylalkohol oder einem ähnlichen höhermolekularen Stoff versehen ist, der speichelresistent ist.
Jede Dosierungseinheit, wie eine Tablette oder Kapsel, soll vorzugsweise etwa 107 V.E. Vaccinia-Virus,
das an das Adsorptionsmittel gebunden ist, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten. Diese Virusmenge entspricht etwa 4 bis 8 ecm der als Ausgangssubstanz verwendeten Virussuspension.
Die Gewinnung der als Ausgangsmaterial verwendeten Vaccinia-Virus erfolgt auf bekannte Weise, z. B. aus einer aus Kälberhaut gewonnenen Vaccine, die homogenisiert, an das Adsorptionsmittel gebunden, abzentrifugiert und gefriergetrocknet und sodann zu oral zu verabreichenden Dosierungseinheiten verarbeitet wird.
Beispiel 1
Dermo-Vaccine (d. h. eine ungereinigte Vaccinia-Virussuspension), gewonnen von der Haut von mit Vaccinia-Virus, Stamm »Elstree« beimpften Kälbern, wird im Verhältnis 1 :6 mit gepufferter Kochsalzlösung versetzt und mit einem Hochgeschwindigkeitsrührwerk und unter Ultraschallbehandlung homogenisiert und die Viren daraus treigesetzt Zur erhaltenen Suspension werden 5 mg feinstverteiltes SiCb (300 mg2/g) zugesetzt Es wird bei 6000 g 20 min lang bei Zimmertemperatur abzentrifugiert Im Überstand des Zentrifugats befindet sich kein freies Vaccinia-Virus mehr. Das Sediment besteht aus Zelldetritus und an S1O2 gebundenes Vaccinia-Virus. Das Sediment wird gefriergetrocknet, pulverisiert und gegebenenfalls mit Harnstoff (30—60%) versetzt Das erhaltene Präparat wird zu Tabletten verpreßt, die als wirksamen Bestandteil je ca. 20 mg an das S1O2 gebundenes Vaccinia-Virus (107 V.E.) und Harnstoff enthält. Jede Tablette entspricht etwa 4—8 ecm der als Ausgangssubstanz verwendeten Virussuspension. Zum Schluß werden die Tabletten mit einem speichelresistenten Überzug versehen, wie Polyvinylalkohol oder Poly-N-vinylpyrrolidon.
Klinische Wirksamkeit beim Menschen, gekennzeichnet durch den Rückgang der Effluoreszenzen, Rückgang von Jucken und Schmerzerscheinungen an den mit Herpes simplex befallenen Hautstellen, ist bei einer einmaligen Gabe von bereits 3 Tabletten zu registrieren. Die Dosis beträgt 6 Tabletten, die anderntags eventuell in schweren Fällen wiederholt werden kann. Grundsätzlich wurde diese Behandlung bisher nur bei Patienten, die bereits eine vaccinale Basisimmunität besitzen angewendet.
Beispiel 2
Einer Vaccinia-Virussuspension, gewonnen von infizierten Fibroblasten-Zellkulturen, die mit dem Vsccinia-Stamm »Bern/München« beimpft sind, werden ohne weitere Verdünnung 10 mg feinstverteiltes S1O2 (380 m2/g) zugesetzt Bei der anschließenden Zentrifugation bei 600 g, 20 min lang bei Zimmertemperatur, wird das an S1O2 adsorbierte Vaccinia-Virus quantitativ
sedimentiert, so daß sich im Überstand des Zentrifugats kein freies Vaccinia-Virus mehr befindet Das virushaltige Sediment enthält außerdem noch etwas Zelldetritus aus der Wachstumskultur. Lyophilisation (Gefriertrocknung) und Pulverisierung des Sediments, Zusatz von Harnstoff (40 Gewichtsanteile), Pressen des Pulvers zu Tabletten.
Das Vaccinia-Virus, das pro Gramm mit über 108 Viruspartikeln im Pulver enthalten ist, ist so fest gebunden, daß beim Beimpfen der empfänglichen Chorioallantoismembran embryonierter Hühnereier weniger als 10 Viruspartikel in infektiöser Form freigegeben werden. Anschließend wurden die Tabletten mit einem speichelresistenten Überzug versehen.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung des Vaccinia-Stammes »Berlin/Gins« wurden gleichfalls Tabletten hergestellt, die für die Herpes-Behandlung mit Erfolg anwendbar sind.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, jedoch unter Verwendung von an S1O2 mit einer spezifischen Oberfläche von etwa 260 m2/g gebundenen Vaccinia-Viren, die aus mit dem Vaccinia-Stamm »Elstree« beimpften Hüherfibroblasten-Zellkulturen stammten, wurden Tabletten hergestellt, die mit überzeugendem Erfolg bei der Behandlung des Herpes genitalis Verwendung finden.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Oral verabreichbares mit einem speichelresistenten Oberzug versehenes Arzneimittel zur Behandlung des Herpes simplex auf der Basis von Vaccinia-Viren, dadu.ch gekennzeichnet, daß es an feinstverteiltes Siliciumdioxid adsorptiv gebundene Vaccinia-Viren und gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe enthält
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Hilfsstoff 30-60 Gew.-°/o Harnstoff enthält
3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Vaccinia-Virus, Stamm »Elstree« enthält
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