DE1617300B2 - Dosierungsform für Virus-Zubereitungen - Google Patents
Dosierungsform für Virus-ZubereitungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform für die Immunisierung des Intestinaltrakts mit lebenden Viruszubereitungen.
Es ist bekannt, Patienten z. B. gegen Poliomyelitis durch orale Verabreichung des Impfstoffes zu immunisieren.
Die bekannten Dosierungsformen für die orale Verabreichung bestehen z. B. aus einem flüssigen oder getrockneten,
lebensfähigen Adeno-Virus in Kapseln, die ihrerseits in einer zweiten Kapsel eingeschlossen sind.
Diese Kapsel wurde gewöhnlich mit den üblichen, Pharmazeutischen, auf den Darm wirkenden Zubereitungen
beschichtet. Solch ein System ist z. B. in Annual Review of Respiratory Diseases«, 83, 394-403
und »Journal of the American Medical Association«, 195, 453-459, 1966, beschrieben. Die Herstellung der
bekannten Dosierungsformen ist auf die dort beschriebene Gelatineeinkapselungstechnik begrenzt.
Die bekannten doppelt eingekapselten Dosierungsformen haben jedoch den Nachteil, daß sie nicht gegen
das versehentliche Freiwerden des lebenden Virus während der Herstellung der äußeren für den Darm vorgesehenen
Beschichtung geschützt sind, so daß die äußere Oberfläche verunreinigt wird. Dadurch besteht die Gefahr
des Verlusts des Virustiters und die Möglichkeit der Infektion der Mundhöhle, der Atmungsorgane und/
oder des oberen Verdauungstrakts. Ein weiterer Nachteil der bekannten Kapsel-in-Kapsel-Dosierungsformen
besteht darin, daß diese nicht maschinell-großtechnisch herstellbar sind.
Es bestand daher das Bedürfnis nach einer oral verabreichbaren Dosierungsform für lebende Viruszubereitungen,
die in einfacherer Weise herstellbar ist und bei deren Herstellung nicht die Gefahr des Freisetzens
von Viren aus dem Zentralkern besteht, und somit eine Oberflächenverschmutzung der fertigzustellenden Tablette
nicht eintritt.
Es wurde angenommen, daß die gepreßte Tablette nicht als Dosierungsform in Frage kommen würde, da
die bei der Herstellung der Tablette anzuwendenden Preßdrücke und die dabei auftretenden hohen Temperaturen
die Viren in der Tablette zerstören bzw. inaktivieren würden. So war z. B. aus Proc. Natl. Acad. Sei.
. . U.S. 55, 1471, 1966 (Hoggaη et al.) bekannt, daß
Adeno-Viren (Typ 12-Adeno-Viren) bei 60° C nach weniger
als 5 Min. ihre Infektionstüchtigkeit völlig verlieren. Aus Journal of Immunology, 97, 764, 1966
(Smith et al.) war bekannt, daß auch Typ-7-Adeno-Viren ihre Infektionstüchtigkeit bei kurzzeitiger Behandlung
bei 600C vollständig verlieren. Aus J. gen.
Virol. (1967),1, 509-522 (Rüssel et al.) war bekannt,
daß Typ-5-Adeno-Viren mit einer Infektionstüchtigkeit von 2 x 108 Infektionsdosen pro ml während 1 Min. bei
500C 3 Log Titer Infektions Fähigkeit verlieren.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß es doch möglich ist, lebende Viren enthaltende Zubereitungen
zu verpressen, wenn man die folgende Dosierungsform wählt.
Die eingangs genannte Dosierungsform ist erfindungsgemäß gekennzeichnet durch
a) eine innere gepreßte Tablette, die wenigstens ein pharmazeutisch annehmbares, festes Streckmittel
und einen lebenden Virus, der zur Infizierung des Intestinaltrakts geeignet ist, enthält,
b) eine wenigstens 0,76 mm starke gepreßte Schicht, die wenigstens ein pharmazeutisch annehmbares,
festes Streckmittel enthält, wobei diese Schicht vollständig die innere, gepreßte Tablette einschließend,
den lebenden Virus während des Arbeitsverfahrens für die äußere Schicht schützend, die
Integrität des Kernes während der Anwendung auf dem oralen Weg, gegen Schädigung durch Instrumente
oder durch Zähne beibehaltend und eine Schale bildend gestaltet ist und
c) ein äußeres, für den Darm vorgesehenes Beschichtungsmaterial, das vollständig die dazwischen liegende
gepreßte Schicht abdeckend ausgeführt ist.
Die erfindungsgemäße Dosierungsform hat den Vorteil, daß die zwischen der inneren Tablette und der
äußeren für den Darm vorgesehenen Schicht angeordnete inerte Preßbeschichtung bzw. gepreßte Zwischenschicht
ein versehentliches Freisetzen der lebenden
so Viren während des Arbeitsverfahrens für die äußere Schicht verhindert. Somit wird eine Oberflächenverschmutzung
der äußeren Schicht und damit die Gefahr einer Infektion der Mundhöhle und der oberen
Atmungsorgane während der Verabreichung vermieden. Bei der erfindungsgemäßen Dosierungsform können
auch säurelabile Viren verwendet werden, da die äußere Schicht die Tablette vor Titerverlust beim Passieren
des Magens schützt. Die Zwischenschicht um den wirksamen Tablettenkern herum verhindert auch
eine schädliche Wirkung auf den Virustiter, die sich z. B. durch Lösungsmittel ergibt, die normalerweise bei
der Aufbringung der äußeren für den Darm vorgesehenen Schicht verwendet werden. Die gepreßte Zwischenschicht
dient auch dazu, die Integrität des Kerns während der oralen Anwendung und gegen Schädigung
durch Instrumente oder durch die Zähne beizubehalten. Die erfindungsgemäße Tablette ist auf einfache
Weise maschinell, großtechnisch herstellbar.
Die erfindungsgemäße Dosierungsform kann hergestellt werden, indem man lebende Viren mit wenigstens
einem pharmazeutisch annehmbaren, festen Streckmittel vermischt, das Gemisch zu Tabletten verpreßt,
um die Tablette herum eine wenigstens ein pharmazeutisch annehmbares Streckmittel enthaltende
Schicht mit einer Wandstärke von wenigstens 0,76 mm preßt, und dann die so hergestellte Tablette
mit einer für den Darm vorgesehenen Beschichtung vollständig abdeckt. Der innere Teil oder Kern der erfindungsgemäßen
Dosierungsform kann entweder eine gepreßte Tablette von lyophilisiertem Material oder
eine gepreßte Tablette von festem Material sein, das den adsorbierten, flüssigen Virus enthält, der als ganzes
für den Druck geeignet ist. Die letztere Form erfaßt z. B. halbtrockene Materialien, die durch Adsorbieren
von Viren enthaltenden Flüssigkeiten, z. B. auf Zucker oder Harzen, hergestellt wurden.
Die erfindungsgemäße Dosierungsform wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Beispiel
1. Herstellung von lyophilisiertem Virus
1. Herstellung von lyophilisiertem Virus
600 ml Ansatz von Adeno-Viren Typ IV, die als OPL Nr. 10 identifiziert worden waren, wurden nach Standard-Verfahren
filtriert. Dann wurden dem Filtrat die folgenden Bestandteile zugesetzt: s
1500 ml 20%ige Magermilch (im Autoklaven behandelt, 4,5 kg, 10 Min.),
120 ml 5 %ige Gelatine USP (im Autoklaven behandelt, 6,8 kg, 15 Min.),
72 ml 5%iges Serumalbumin.
72 ml 5%iges Serumalbumin.
Das erhaltene Viren enthaltende Gemisch wurde dann nach bekannten Verfahren unter Bildung von
344 g Gesamtgewicht lyophilisiert. 57,3 mg des lyophylisierten Materials enthielten ImI der Anfangsvirusflüssigkeit.
2. Herstellung der Dosierungsform -. a) Innere Tablette |
334,25 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten lyophylisierten Feststoffs, enthaltend 5833 ecm Anfangs-Adeno-Typ-IV-Flüssigkeit,
wurden mit einem Gemisch von 350 g mikrokristalliner Cellulose, 4,4 g Magnesiumstearat und 885,4 g Milchzucker gemischt.
459 g des so erhaltenen Gemischs wurden sofort in einem Standardtablettierungsapparat zu 5100 Tabletten
gepreßt. Jede Tablette wog 90 mg und hatte zylindrische Abmessungen mit einem Durchmesser von 6,3 mm und
einer Höhe von ca. 4,5 mm. Jede Tablette enthielt 19,1 mg lyophylisierten Feststoff oder das Äquivalent
von '/3 ecm Anfangsflüssigkeit.
b) Zwischenschicht
Von den 5100 so hergestellten Tabletten wurden nachfolgend 2500 Tabletten mit einem Gemisch aus
288,7 mg Milchzucker, 0,9 mg Magnesiumstearat und 72,4 mg mikrokristalline Cellulose preßbeschichtet.
Jede Tablette wog 452 mg und wies zylindrische Abmessungen mit einem Durchmesser von 9,5 mm und
einer Höhe von 8,5 mm auf.
c) Herstellung der äußeren, für den Darm vorgesehenen Beschichtung
Es wurde ein Batch der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Celluloseacetathydrogenphthalat 10 %
Rizinusöl 0,25 %
Aceton 44,75 %
Äthanol (absolut) 45 %
Die obigen 2600 nichtpreßbeschichteten Tabletten (sh. 2.a)) wurden mit jeweils ca. 6 mg (Trockengewicht)
des für den Darm vorgesehenen Batches unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens (Pilzmischer
beschichtet.
Die obigen 2500 preßbeschichteten Tabletten (sh. 2.b)) wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung
eines Pilzmischers beschichtet. Jede dieser Tabletten wurde mit ungefähr 25 mg (Trockengewicht) Beschichtungsmaterial
überzogen.
Lagerung
Vor der Verwendung wurden die Tabletten bei 5° C gelagert.
J5 Prüfung
a) Bei den nachfolgenden in-Vitro-Auflösungsverfahren
(USP XVI) widerstanden sowohl die Tabletten, die mit der gepreßten Zwischenschicht
und der äußeren Schicht ausgerüstet waren, als auch die Tabletten, die zwar mit der äußeren
Schicht, aber nicht der Zwischenschicht ausgerüstet waren, dem künstlichen Verdauungsschleirr.
während einer minimalen Zeitdauer von 4 Stunden bei 37° C. Sie lösten sich jedoch in einer simulierten
Darmflüssigkeit bei 370C innerhalb von 25 Minuten. Diese Versuchsergebnisse zeigen, daß
die erfindungsgemäße Dosierungsform den Darm ohne Beeinträchtigung der Viren erreicht.
so b) Die überragenden Ergebnisse des Antikörpertiters,
der unter Verwendung der erfindungsgemäßen Dosierungsformen erhalten wird, werden
durch einen Vergleich der serologischen Zahlen in der nachfolgenden Tabelle erläutert:
Ansprechen neutralisierender Antikörper nach Verabreichung von Tabletten, die lebende Adeno-Viren Typ IV
enthalten und die mit einer äußeren, für den Darm vorgesehenen Beschichtung ausgerüstet sind
Tabletten-Typ | Anfangs | Zahl der | Zahl mit dem | 4fachen | 15 Tage | Titer | Mittel) |
neutralisieren der | Versuchs | Anstieg der neutralisie | 13 (100 %) | (geometrisches | |||
Antikörpertiter | personen | renden Antikörper | 7 (64%) | 15 Tage | |||
11 Tage | 14 (70%) | 11 Tage | 115,4 | ||||
Mit gepreßter | weniger als 4 | 13 | 13 (100 %) | 1 (25%) | 19,8 | 141,1 | |
Zwischenschicht | 4 oder mehr | 11 | 4 (36%) | 16,0 | 26,2 | ||
Ohne gepreßte | weniger als 4 | 20 | 10 (50%) | 10,6 | 256 | ||
Zwischenschicht | 4 oder mehr | 4 | 1 (25%) | 32 | |||
Aus den Zahlen ist zu ersehen, daß die durch die Erfindung geschaffene Dosierungsform erfolgreich ein
Antikörperansprechen bei Antikörper-negativen Individuen, denen es verabfolgt wurde, hervorruft und eine
merklich größere Zunahme Titeranstiege zum Ergebnis hat; während die nichtpreßbeschichteten Tabletten
(ohne Zwischenschicht) nicht nur beim Hervorrufen eines Antikörperansprechens bei den gesamten Antikörpernegativen
Individuen schwächer waren, sondern zusätzlich die Größe des Titeranstiegs bedeutend geringer
war.
Immunisierungsverwendung
Die Tabletten werden oral Personen verabfolgt, die Infektion durch Adeno-Virus verdächtig bzw. empfänglich
sind. Die Immunität gegenüber einer solchen Infektion wurde während einer Beobachtungsdauer
von 6 Wochen erhalten. Darüber hinaus zeigt die Prüfung der so immunisierten Personen keinen feststellbaren
Befall des Adeno-Virus an den oberen Atmungsbereichen. Andererseits wurde der Virus vom Darm
abgegeben, wodurch angezeigt wurde, daß die Infektion in dieser Stelle stattgefunden hatte.
Die in die erfindungsgemäßen Tabletten eingebetteten Viren können auch Influenza, Parainfluenza, Rhinovirus
und andere Viren sein, deren primäre Infektionsstelle nicht der Darm ist. Die Anwendung des
Virus kann auch mittels Suppositorien erfolgen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Dosierungsform für die Immunisierung des Intestinaltrakts mit lebenden Viruszubereitungen, g e kennzeichnet durcha) eine innere gepreßte Tablette, die wenigstens ein pharmazeutisch annehmbares, festes Streckmittel und einen lebenden Virus, der zur Infizierung des Intestinaltrakts geeignet ist, enthält,b) eine wenigstens 0,76 mm starke gepreßte Schicht, die wenigstens ein pharmazeutisch annehmbares, festes Streckmittel enthält, wobei diese Schicht vollständig die innere, gepreßte Tablette einschließend, den lebenden Virus während des Arbeitsverfahrens für die äußere Schicht schützend, die Integrität des Kernes während der Anwendung auf dem oralen Weg, gegen Schädigung durch Instrumente oder durch Zähne beibehaltend und eine Schale bildend gestaltet ist undc) ein äußeres, für den Darm vorgesehenes Beschichtungsmaterial, das vollständig die dazwischen liegende gepreßte Schicht abdekkend ausgeführt ist.
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