DE2952114C2

DE2952114C2 - Verwendung von Rosmarinsäure bei der Bekämpfung von Entzündungen und hierbei eingesetzte Arzneimittel

Info

Publication number: DE2952114C2
Application number: DE2952114A
Authority: DE
Inventors: Eugen Dr. 5000 Köln Etschenberg; Erich Dr. 5014 Kerpen Graf; Meinhard Prof. 4630 Bochum Zenk
Original assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Current assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Priority date: 1979-12-22
Filing date: 1979-12-22
Publication date: 1984-01-05
Also published as: EP0034214B1; EP0034214A2; US4329361A; IE51029B1; IE802589L; ZA807926B; EP0034214A3; DE2952114A1; ATE8577T1; JPS5699412A

Description

Tabelle 1

Rosmarinsäure

Indometacin

Dosis (mg/kg i. m.) 0,i 1,0 10,0

Hemmeffekt (%) -22 -31 -22

3,2
-23

5,6
-36

8,3
-52

Die Bestimmung der Ulcusbildung erfolgte nach W. J. R. Whittle, BriL J. Pharmacology 1975, Bd. 55, S. 242-43, L. Mariani, Europ. J. Toxicol. Eviron, 1975, Bd. 8, S. 335-39, R. Menguy und L. Desbaillets, Proc. Soc. Exp.Bio.Bd. 125, S. 1108.

Bei den Versuchen wurden je Dosis und Kontrolle 10 weibliche und 10 männliche Wistarratten (120-150 g, die 16 Stunden nüchtern gehalten wurden) verwendet.

Die Provokation des blutigen Magengeschwüres erfolgt durch orale Applikation des Wirkstoffes, Nach 3,5 Stunden werden die Tiere getötet, der Magen so entnommen, längs der großen Kurvatur geöffnet und auf eine Styroporplatte gespannt. Ermittelt wird der mittlere Ulcusfaktor des Versuches und der Kontrollgruppe.

Tabelle 2 Ulcusinduzierende	Wirkung an	der Ratte	100 O	316 O	Indometacin	7,5
	Rosmarinsäure			3,2 5,6
Dosis (mg/kg p. o.) Effekt	10 O

O = keine Ulcusinduktion.

+ = mäßige Ulcusinduktion.
++ = starke Ulcusinduktion.
+++ = sehr starke Ulcusinduktion.

Die Toxizität wurde an der Maus untersucht.
Tabelle 3

Rosmarinsiiure Indometaein

Dosis (mg/kg i. m.) 316

Letalität (%) O

18
50

Wie sich aus den pharmakologischen Prüfungen ergibt, zeigt die Rosmarinsäure eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirksamkeit bei sehr niedriger Dosierung, jedoch keinerlei Ulciis-induzierende Wirkung sowie eine sehr geringe Toxizität.

Die Rosmarinsäure kann leicht zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, indem eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, die sich en'eral oder parenteral verabreichen lassen, # gemischt wird.

;>*'^!ί So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, ,welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, 'iiSorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und Schmiermittel, z. B. Kieselerde, Talg, Stearinsäure oder Salze davon, fwie Magnesium oder Calciumstearat und/oder PoIy- #f aethylenglykol aufweisen. Tabletten enthalten ebenfalls !!Bindemittel z. B. Magnesium, Aluminiumsilikat, Stärke, !wie Mais, Weizen, Reis, Gelatine, Methylcellulose, !Natrium, Carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, wenn erwünscht, Sprengmittel z.B. ^Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie ^iNatriumalginat, und/oder Brauseniischungen oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süß-Ämittel. Ferner kann man die Rosmarinsäure in Form von „ iinjizierbaren z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder Infusionslösungen einsetzen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial enthalten, vor -> Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier·, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden.

Beispie! 1

25 mg Rosmarinsäure werden in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst Man sterilisiert durch Membran-Filtration und füllt unter sterilen Bedingungen in eine ι ί Ampulle.

Beispiel 2 Rosmarinsäure-Tabletten

.'<i 50 mg Rosmarinsäure,

150 mg mikrokristalmie Cellulose,

. 150mg Aerosil, ■ . <■ .^S' '^ί* ,φ,

] f 15 mg CutinaHR, ·„ ^Λ.^έ^Η^--'

-> 20 mg Hydroxypropylmethyl-celliilöse-phth'aiät " ,,

2^i (HPMCP) :;■ ;>,X;^ '%

i Die aufgeführten; Stoffe, werÜen^gernischtj/gepreßt und die Preßlinge mit einem Film HPMiGP überzogen.

]o Beispiel 3 >',. X*

Rosmarinsäure-Kapseln

50 mg Rosmarinsäure, - ;

5 mg Talkum,
Yi 10 mg Aerosil 200

werden gemischt, granuliert und in Härtgelätihekapseln abgefüllt. "':

Testung von Rosmarinus ofilcinalis Extrakten gemäß der in DE-OS 29 52 114 Seite 2 angegebenen Methode (Rattenpfotenödemtest nachVHillebrecht/Hemmung in %)

Dosis	Ätherisches Öl	Äthanolischer	Rosmarinsäure	Indometacin	%
	aus Rosm. off.	Extrakt aus			-23
		Rosm. oft".			-36
mg/kg i. m.	%	%	%	mg/kg h m,	-52
0,1			-22	3,2
1,0	-4	-12	-31	5,6
10,0	-5	± 0	-22	8,3
100,0	-9	-33

Claims

Patentanspruch:

Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Rosmarinsäure als r4leinigem Wirkstoff.

Zur Bekämpfung von entzündlichen Prozessen finden bereits eine große Anzahl von Substanzen Verwendung. Unter den bekannten Substanzen können Steroide, Pyrazolon-Verbindungen, Phenylessigsäure-Derivate bzw. Phenylpropionsäure-Derivate oder Indolessigsäure, insbesondere Indometacin, eingesetzt werden.

Alle derzeit eingesetzten Substanzen haben jedoch den großen Nachteil, daß sie erhebliche Nebenwirkungen zeigen, wie z. B. Sodbrennen, Bildung von Ulcera oder sogar Magen- und Darmblutungen erzeugen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, .0 neue Arzneimittel aufzufinden, die möglichst untoxisch -■ ''sind und eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit -; zeigen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die _K , in der Natur vorkommende Rosmarinsäure (3,4-Dihy- _r/ droxy-[[3-(3,4-dihydroxypheny!)-1-oxo-2-propenyl]-. oxy]-phenylpropionsäure) eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und eine wesentlich größere' ^therapeutische Breite als die bisher bekannten Verbin- » Ndungen auf diesem Gebiet zeigt Darüber hinaus zeigt Rosmarinsäure keinerlei Ulcusbildung und kann deshalb auch ohne Gefahren bei Patienten mit starker 'Magenunverträglichkeit genommen werden.

Rosmarinsäure kommt als Bestandteil in verschiedenen Pflanzen, wie z. B, Rosmarinus officinalis (Ricerca sei. 1958,28,2329-33), Melissa officinalis (Arch. Pharm. I960, 293, 1043-8) oder Teucrium scorodonia (Planta Med. 19*5,13,3,331-45) und anderen Pflanzen vor. Die

ί Rosmarinsäure kann durch Extraktion aus diesen Pflanzen gewonnen werden. Des weiteren kann die Rosmarinsäure auch aus Pflanzenzellkulturen von Coleus blumei (Naturwissenschaften 1977, 64, 11, 585-86) gewonnen werden.

κι Rosmarinsäure-hahige Extrakte wurden bereits auf kreislaufstimulierende (Deut. Apotheker Zeitung 1964, 104 (10), 257-9) und antimikrobiell^ Wirkung (N. Z. Alimkhodzhaeva et al. CA 82/161 491) getestet. Eine entzündungshemmende Wirkung wurde jedoch bisher nicht festgestellt.

Es sind auch pharmazeutisch verwendbare Naturstoffe bekannt, die u. a. Rosmarinsäure enthalten.

Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach HiIIebrecht (J. Hillebrecht, Arzneim. Forschung 1954, Bd. 4, S.

607). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten im Gewicht von 200 g bis 250 g durch subplantare Gabe

λνοη Carrageenin (0,5%ig in NaCI-Lösung 0,9⁰/dig) in

einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote ein ödem "erzeugt. Nach Gabe der Testsubstanz, die in der Regel 'ein Volumen von 10 ml je kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote in einem Oberlauf ermittelt. Nacn 3 Stunden wird der Endwert festgestellt. Je Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchs- und 10 Kontrolltieren eines Geschlechtes durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechtes wiederholt. Zur Auswertung wird die prozentuale ^;Hemmung des Ödems gegenüber der Kontrollgruppe angegeben.

Dabei wurden folgende Werte ermittelt: