DE2952115C2 - Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex - Google Patents
Rosmarinsäure-Phospholipid-KomplexInfo
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- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
Description
Zur Bekämpfung von entzündlichen Prozessen finden bereits eine große Anzahl von Substanzen Verwendung.
Unter den bekannten Substanzen können Steroide, Pyrazolon-Verbindungen, Phenylessigsäure-Derivate
bzw. Pher.ylpropionsäure-Derivate oder !ndolessigsäuren,
insbesondere indometacin, eingesetzt werden.
Alle zur Zeit eingesetzten Substanzen haben jedoch den Nachteil, daß sie erhebliche Nebenwirkungen
zeigen, wie z. B. Sodbrennen, Bildung von Ulcera oder
sogar Magen- und Darmblutungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Substanzen aufzufinden, die möglichst untoxisch
sind und eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit zeigen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen Rcsmarinsäure-Phospholipid-Komplexe eine
ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und eine wesentlich größere therapeutische Breite als die
bisher bekannten Verbindungen auf diesem Gebiet zeigen. Die neuen Komplexe zeigen weiterhin atherosklerosehemmende
sowie immunstimulierenäe Eigenschaften. Die neuen Komplexe zeichnen sich weiterhin
durch eine äußerst geringe Toxizität und eine hervorragende Magenverträglichkeit aus.
Rosmarinsäure (3,4-Dihydroxy-a-[[3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1
-oxo-2-propenyl]-oxy)-phenylpropionsäure)
kommt als Bestandteil in verschiedenen Pflanzen, wie z.B. Rosmarinus officinalis (Ricerca sei. 1958, 28, 2329-33), Melissa officinalis (Arch. Pharm. 1960, 293, 1043-8) oder Teucrium scorodonia (Planta Med. 1965. 13,3,331-45) u. a. Pflanzen vor. Die Rosmarinsaure kann durch Extraktion aus diesen Pflanzen gewonnen werden. Des weiteren kann die Rosmarinsäure auch aus Pflanzenzellkulturen von Coleus blumei (Naturwissenschaften 1977.64,11,585-86) gewonnen werden.
kommt als Bestandteil in verschiedenen Pflanzen, wie z.B. Rosmarinus officinalis (Ricerca sei. 1958, 28, 2329-33), Melissa officinalis (Arch. Pharm. 1960, 293, 1043-8) oder Teucrium scorodonia (Planta Med. 1965. 13,3,331-45) u. a. Pflanzen vor. Die Rosmarinsaure kann durch Extraktion aus diesen Pflanzen gewonnen werden. Des weiteren kann die Rosmarinsäure auch aus Pflanzenzellkulturen von Coleus blumei (Naturwissenschaften 1977.64,11,585-86) gewonnen werden.
Rosmarinsäure-enthaltende Extrakte wurden auf kreislaufstimulierende Wirkung (Deutsche Apotheker-Zeitung
1964, Bd. 104, S. 287-289) und antimikrobielle Eigenschaften (N. Z. Alimkhodzhaeva et aU s. Chemical
Abstracts 82/167491) getestet Eine antiphlogistische
bzw. entzündungshemmende Wirkung wurde bisher von Rosmarinsäure nicht beschrieben. Die neuen Komplexe
aus Rosmarinsäure und Phospholipiden wurden bisher nicht beschrieben und zeichnen sich durch ihre
ausgezeichnete Wirksamkeit und hohe Vertraglichkeit aus.
Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide
(pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin,
Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Kephalin,
Lysolecithin, Phosphatidylglycerol, z. B. aus der Sojabohne
oder dem Ei, in Frage, sowie Mischungen dieser Phospholipide, z. B. die im Handel erhältliche-j Phosphatidylcholine
oder Phosphatidylcholin-Misctiungen, wie Phospholipon 100, Phospholipon 100 H oder Phospholipon
80 und Phospholipon 45, sowie Calciumphosphatidylcholän-chlorid.
Phospholipon 100 =
Phospholipon 100H =
Phospholipon 80 =
Phospholipon 100H =
Phospholipon 80 =
95%ig natürliches Phosphatidylcholin aus der Sojabohne
98%ig vollhydriertes Phosphatidylcholin aus der Sojabohne
Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidylethanolamin
98%ig vollhydriertes Phosphatidylcholin aus der Sojabohne
Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidylethanolamin
alkoholische Phospholipide aus Sojabohne mit 55% Phosphatidylcholin
Ditetradecanoylphosphatidylcholin,
Dihexadecanoylphosphatidylcholin,
Dioleylphosphatidylcholin oder
Dilinolylphosphatidylcholin,
Dihexadecanoylphosphatidylcholin,
Dioleylphosphatidylcholin oder
Dilinolylphosphatidylcholin,
insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.
Als ganz besonders günstig als Komplexbildungskomponente haben sich erwiesen und daher besonders
bevorzugt sind Phosphatidylcholin, hydriertes Phosphatidylcholin und Calciumphosphatidylcholinchlorid.
Zur Herstellung der Komplexe wird die Rosmarinsäure mit dem entsprechenden Phospholipid im
Mol-Verhältnis von 1 :2 umgesetz· Die Umsetzung erfolgt durch intensives Emulgieren und Mischen in
Wasser.
Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach HiIIebrecht
(J. Hillebrecht, Arzneim. Forsch. 1954, Bd. 4, S. 607). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten
im Gewicht von 200 g bis 250 g durch subplantane Gabe von Carragenin (0,5%ig in NaCI-Lösung 0,9%ig) in
einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote ein ödem erzeugt Nach Gabe der Testsubstanz, die in der Regel
ein Volumen von 10 ml je kg Körpergewicht nicht
w) überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote in einem
Oberlauf ermittelt Nach 3 Stunden wird der Endwert festgestellt. Je Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchsund
10 Kontrolltieren eines Geschlechtes durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechtes
wiederholt Zur Auswertung wird die prozentuale Hemmung des Ödems gegenüber der Kontrollgruppe
angegeben.
Dabei wurden folgende Werte ermittelt:
Dabei wurden folgende Werte ermittelt:
3 Tabelle 1: Antiphlogistische Wirkung |
29 52 1 | 15 | 4 | 5,6 -34 |
8,3 -49 |
Rosmarinsäure- Phosholipid-Komplex |
Indometacin | ||||
Dosis (mg/kg p.o.) Hemmeffekt (%) |
0,1 1,0 - 22 - 24 |
10,0 -29 |
3,2 -21 |
||
Die Bestimmung der UIcusbildung erfolgte nach W. J. R. Whittle, Brit J. Pharmacology 1975, Bd. 55, S. 242 - 43,
L Mariani, Europ. J. ToxicoL Eviron, 1975, Bd. 8, S.
335-39, R. Menguy und L Desbaillets, Proa Soc. Exp. Bio. Bd. 125, S. 1108. Bei den Versuchen wurden je Dosis
und Kontrolle 10 weibliche und 10 männliche Wistarr&tten
(120 bis 150-&), die 16 Stunden nüchtern gehalten wurden, verwendet Die Provokation des blutigen
Magengeschwüres erfolgt durch orale Applikation des Wirkstoffes. Nach 3,5 Stunden werden die Tiere getötet,
der Magen entnommen, längs der großen Kurvatur geöffnet und auf eine Styroporplatte gespannt Ermittelt
wird der mittlere UIcusfaktor des Versuches und der Kontrollgruppe.
Rosmari nsäure-Phospholipid-Komplex
Dosis (mg/kg p.o.)
Effekt
Effekt
10
0
0
0 = keine UlLUsinduUion
+ = mäßige Ulcu'.induktion
+ + = starke Ulcusinduktion
+ + + = sehr starke Ulcusinduktion
316
0
0
3,2
5,6
7,5
Tabelle 3: | Rcsmarinsäure- Phospholipid- Komplcx |
Indometacin |
1000 0 |
38 50 |
|
Dosis (mg/kg p.o.) Letalität (%) |
||
Wie sich aus den Tabellen ergibt, zeigen die neuen Komplexe eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirksamkeit
bei sehr geringer Toxizität und keinerlei UIcusbildung.
Die erfindungsgemäßen Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplexverbindungen
können leicht zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, indem eine
wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen
oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, die sich enteral oder parenteral verabreichen
lassen, gemischt werden.
So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und Schmiermittel,
ζ. B. Kieselerde, Talg, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium oder Calciumstearat und/oder PoIy-Bthylenglykol
ausweisen. Tabletten enthalten ebenfalls
Bindemittel, z. B. Magnesium, Aluminvimsilikat, Stärke,
wie Mais, Weizen, Reis, Gelatine, Methylcellulose, Natrium, Carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon
und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B.
Sträken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorptionsmittel,
Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel. Ferner kann man die Rosmarinsäure-Phospholipid-KompIexverbindungen
in Form von injizierbaren z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder
Infusionslösungen einsetzen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder
Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten
Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial enthalten, vor
Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise,
z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt
werden.
100mg Rosmarinsäure [MG:364] und 46,1mg
Phospholipon 100H [MG:800] (Molverhältnis 1 :2) werden in 100 ml Wasser gegeben und durch intensives
Rühren dispergtert Nach längerem Stehen entsteht ein Bodensatz, der durch kurzes Aufschütteln wieder zu
dispergieren ist
Erhalten wird der Rosmarinsäure· Phospholipid-Komplex des vollhydrierten Phosphatidylcholins.
10 mg Rosmarinsäure werden in 100 ml H2O gelöst
Dazu gibt man 47,5 mg vollhydriertes Calcium-Phosphatidylcholin-chlorid
und dispergiert durch intensives Rühren. Nach längerem Stehen setzt sich ein Bodensatz
ab, der durch kurzes Aufschütteln wieder dispergiert werden kenn.
Die Komplexbildung wurde durch physikalisch-chemische Messung in Chloroform/Methanol mit mit 3<P
markiertem Dipalmitoylphosphatidylcholin bestimmt. Aufgrund der Meßergebnisse wurde ermittelt, daß sich
zwischen Phospholipid und Rosmarinsäure ein hydrophiler Komplex bildet Die Werte der Relaxationszeit
für das markierte 31P des Phospholipids, die bei
normalen Lösungen und Mischungen bei 0,6 see liegen, sind infolge der Komplexbindung zur Rosmarinsäure
auf 0,4 see. erniedrigt
Claims (4)
1. Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex.
2. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
als Phospholipid Phosphatidylcholin, hydriertes Phosphatidylcholin oder Calciumphosphatidylcholin-chlorid
verwendet wird.
3. Verfahren zur Herstellung von Komplexen aus Rosmarinsäure und Phospholipiden, dadurch ge- ι ο
kennzeichnet, daß Rosmarinsäure im Verhältnis 1 :2
unter Rühren mit einem Phospholipid umgesetzt wird.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex nach Ansprüchen
1 bis 2 enthalten.
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