DE2936078A1

DE2936078A1 - Synthetisches magnesiumaluminiumsilikat, verfahren zu seiner herstellung und praeparat enthaltend dasselbe

Info

Publication number: DE2936078A1
Application number: DE19792936078
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Dr Farine; Adrian Dr Schultess
Original assignee: OM LAB SA; Laboratories Om SA
Current assignee: OM LAB SA; OM Pharma SA
Priority date: 1978-09-07
Filing date: 1979-09-06
Publication date: 1980-03-20
Also published as: PL218133A1; ES484103A1; IT1198313B; YU41174B; DE2936078C2; HU180034B; RO78238A; GB2031395B; AR221103A1; FR2435442B1; YU204779A; PT70125A; DD145740A5; GB2031395A; FR2435442A1; PL117242B1; US4339421A; IT7925088A0

Description

Laboratoires Om Societe Anonyme Meyrin/GE (Schweiz)

Synthetisches Magnesiumaluminiumsilikat, Verfahren zu seiner Herstellung und Präparat enthaltend dasselbe

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Die Erfindung bezieht sich auf ein synthetisches Magnesiumaluminiumsilikat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und auf pharmazeutische Präparate enthaltend dasselbe.

Synthetisch hergestellte Magnesiumaluminiumsilikate, die insbesondere medizinische Anwendungen haben und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt. Die Kriterien für ein vorteilhaft anzuwendendes Produkt sind im wesentlichen die folgenden: eine spezifische Oberfläche so gross wie möglich, eine gute Antisäurewirkung und ein gutes Adsorptionsvermögen. Die britische Patentschrift 1.385-158 beschreibt beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Magnesiumaluminiumsilikats.

Gemäss der Erfindung wird nun ein Magnesiumaluminiumsilikat vorgeschlagen, das eine definierte Zusammensetzung hat, das durch ein einfaches, bisher noch nicht beschriebenes Verfahren hergestellt wird und das sehr gute therapeutische Eigenschaften aufweist.

Das Magnesiumaluminiumsilikat gemäss der Erfindung besteht im wesentlichen aus 47-57 Gew.? SiO_, 9-11 Gew.? Al_0 , 3-5 Gew.? MgO, 1-3 Gew.? CaO und <5 Gew.? Na₃O.

Seine Zusammensetzung ist vergleichbar mit derjenigen der natürlichen Argile aus der Familie der Palygorskite. Das erfindungsgemässe Produkt hat den Vorteil, dass es durch Synthese hergestellt werden kann und daher eine chemisch und physikalisch definierte Zusammensetzung hat. Es handelt sich daher um ein mineralisches Produkt und nicht um ein physikalisches Gemisch eines Magnesium- und eines Aluminiumsilikats.

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Der amorphe Zustand des erfindungsgemässen Produktes drückt sich aus durch die Abwesenheit einer Kristallstruktur und ergibt ein Röntgenspektrunij das keine charakteristische Linie aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des genannten Magnesiumaluminiumsilikats ist dadurch gekennzeichnet, dass man in eine wässrige Lösung, enthaltend entsprechende Mengen Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat unter Rühren eine zweite wässrige Lösung zuführt, die Natriumsilikat und Natriumhydroxid enthält, dass man dann eine wässrige Lösung zufügt, die eine entsprechende Menge Calciumchlorid enthält, dass man weiter rührt, dass man den Niederschlag durch Filtration abtrennt, auswäscht und dann bei einer Temperatur unterhalb von 10O⁰C trocknet, oder dass man anstelle der Zufügung der wässrigen Calciumchloridlösung beim Herstellungsverfahren und zum Auswaschen Leitungswasser verwendet.

Im folgenden werden nun einige Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben, auf die die Erfindung selbstverständlich nicht beschränkt ist.

In einem 1000 1 Behälter aus rostfreiem Stahl werden 30,76 kg Magnesiumsulfat, pharmazeutische Qualität, in 100 1 lauwarmem, gereinigtem Wasser gelöst und die Temperatur zwischen 30 und ¹JO C gehalten, bis die Auflösung vollständig erfolgt ist.

Um eine Lösung zu erhalten, die vollständig klar und frei von Verunreinigungen ist, wird diese Lösung sodann filtriert. Zu der erhaltenen Lösung werden 97,5 1 einer wässrigen Lösung von Aluminiumsulfat, pharmazeutische Qualität, mit einem Titer von 8% AIpO, zugegeben. Unter kräftigem Rühren wird homogenisiert, wobei eine Temperatur zwischen 30 und 40 C eingehalten wird.

Es wird eine zweite Lösung hergestellt durch Vermischen von 182 kg Natriumsilikat mit einem Titer von

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27,5% SiO , die vorher filtriert wurde, 25 1 Natronlauge, pharmazeutische Qualität mit einem Titer von 48? NaOH und 100 1 gereinigtem Wasser.

Unter langsamem Rühren und langsamem Erwärmen auf 60 bis 65°C wird die zweite Lösung zu der erstgenannten zugefügt.

Ferner werden 7,8 kg kristallisiertes, pharmazeutisches Calciumchlorid in 10 1 lauwarmem gereinigtem Wasser gelöst. Nach der Auflösung wird die Lösung filtriert, so dass eine vollständig klare Lösung erhalten wird, die dann langsam zu der Mischung, die kräftig gerührt wird, während einer Stunde zugegeben wird, bis eine homogene Mischung mit einem pH nahe 9 erhalten wird, wobei der pH-Wert ungefähr alle 10 Minuten kontrolliert wird. Die erhaltene Ausfällung wird durch eine Filterpresse oder ein Rotationsfilter unter Vakuum filtriert und dann etwa I¹J Stunden erschöpfend mit Wasser gewaschen.

Die Rührgeschwindigkeit während der Ausfällung beeinflusst die physikalische Struktur des Produktes und durch die Einhaltung der Temperaturen werden gute physikochemische Eigenschaften erhalten.

Das ausgefällte Produkt wird dann sehr vorsichtig bei einer möglichst niedrigen Temperatur und auf jeden Fall niedriger als 100 C getrocknet, so dass es ungefähr 28-32? seines Gewichtes an Wasser einschliesst.

Wie weiterhin gefunden wurde, ist es möglich, das Calcium nicht in Form von Calciumchlorid zuzufügen, sondern es mit dem Gebrauchswasser in den Fabrikationsprozess und durch das Auswaschen einzuführen. Bei Verwendung von beispielsweise 10.000 1 kalkhaltigem Wasser mit einem Gehalt an Calciumionen von beispielsweise 0,01? wird im Endprodukt ein Gehalt von etwa 1,4$ CaO, analytisch berechnet, erhalten.

Das nach den vorstehenden Verfahren erhaltene Produkt wird dann zerkleinert durch mehrfaches Passieren durch eine Hammermühle.

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-x-

Auf diese Weise erhält man eine Ausbeute von ungefähr 95 kg feines Pulver, dessen analytische Zusammensetzung wie folgt ist: 51 Gew.? SiO₂, 10 Gew.? Al_0,, ⁴J Gew.? MgO, 2 Gew.? CaO und 1 Gew.? Na„0, analytisch berechnet.

Die Zerkleinerung wird vorteilhafterweise in der Weise durchgeführt, dass 99? des Pulvers ein Sieb von Mikron (ASTM 1^0) und 95? ein solches von 63 Mikron (ASTM 215) passieren.

Eine wässrige Suspension von 5 g des Pulvers in 50 ml destilliertem Wasser weist einen pH-Wert von 8-10 auf, eine Kalzinierung bei 800 C verursacht einen Gewichtsverlust von ungefähr 28-32?.

Das auf diese Weise erhaltene Pulver besitzt eine sehr grosse spezifische Oberfläche, eine gute säurebindende Wirkung und eine grosse Absorptionsfähigkeit, die es besonders geeignet machen zur pharmazeutischen Verwendung gegen gastrische und intestinale Beschwerden. Das Produkt kann als solches als Medikament verwendet werden oder es kann in beliebige galenische Formen überführt werden, die an sich für derartige Anwendungszwecke bekannt sind. Das erfindungsgemässe Magnesiumaluminiumsilikat kann in üblicher Weise mit Hilfe von Additiven, wie Bindemittel, die Viskosität erhöhende Mittel, Gelierungsmittel, Antischaummittel, wie Polydimethylsiloxan (Dimeticone, DCI), aromatische Substanzen und ähnliche in Form von Tabletten, Pulver, Granulat oder in Form eines Gels formuliert werden. Eine besonders vorteilhafte Zubereitungsform für orale Verabreichung ist ein wässriges Gel, das hergestellt werden kann durch Zugabe von üblichen gelbildenden Substanzen, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose und aromatische Substanzen und Zugabe von etwa 30? Magnesiumaluminiumsilikat gemäss der Erfindung. Im folgenden wird die Herstellung eines derartigen Gels im einzelnen beschrieben.

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90	5	kg
32	5	kg
1.		kg
0,	2	kg
33		g
1,	kg
300	kg

Herstellung eines erfindungsgemässen Präparates in Gelform Ausgangsprodukte für eine Charge von 300 kg Magnesiumaluminiumsilikat gemäss der Erfindung

Saccharose

Natrium-carboxymethylcellulose Konservierungsmittel Aromatische Komponente Aethanol

Demineralisiertes Wasser bis

Die Herstellung wird in einem Behälter vorgenommen, der mit einer Mischvorrichtung und einem Homogenisator versehen ist. Die Saccharose wird unter Rühren in 160 1 demineralisiertem Wasser gelöst. Nach Filtration wird das Konservierungsmittel zugegeben und 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Carboxymethylcellulose zugegeben und gemischt, bis eine vollständige Dispersion erhalten ist. Dann wird das Magnesiumaluminiumsilikat gemäss der Erfindung zugegeben,eine Stunde auf 90 C erhitzt und 30 Minuten gerührt. Auf diese Weise wird ein Gel erhalten, das in Einheitsdosierungen in Beutel oder Flaschen eingebracht wird, wobei die übliche tägliche Dosierung etwa 10 bis 60 g des Gels für den Erwachsenen beträgt.

Wie erwähnt, kann das erfindungsgemässe Magnesiumalurainiumsilikat auch in anderen galenischen Zubereitungsformen vorliegen, insbesondere in Form von Tabletten, eines Pulvers oder Granulats.

Die therapeutischen Eigenschaften des erfindungsgemässen Produktes sind gegeben durch seine physiko-chemischen Eigenschaften, d.h. (a) eine sehr grosse spezifische Oberfläche, die sich ausdrückt durch die Ausbildung einer Schutzschicht ähnlich wie bei den in der Therapie verwendeten Wismutsalzen,(b) eine gute säurebindende Wirkung, d.h. eine schnelle Neutralisation und eine verlängerte Tamponwirkung, (c) eine grosse Absorptionsfähigkeit.

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In der folgenden Tabelle 1 werden diese physikochemischen Eigenschaften des erfindungsgemässen Produktes im Vergleich zu denjenigen der im Handel befindlichen Produkte angegeben.

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Tabelle 1

Bezeichnung	Spezifische Oberfläche m²/g	Neutralisations wirkung ml HCl 0,1 N/g	Absorptions wirkung bei 37 mg Methylen blau/g	Dispersions wirkung %
1. Magnesiumaluminium- silikat gemäss der Erfindung (Pulver)	410	85	109	92
2. Handelsprodukt (natürliches Magne siumaluminiumsili kat, Pulver)	94	42	107	74
3. Handelsprodukt ent haltend Wismut (Pulver)	5	6	25	45

Wie aus der vorstehenden Tabelle hervorgeht, sind die physiko-chemischen Eigenschaften, des erfindungsgemässen Produktes denjenigen der geprüften anderen Spezialitäten überlegen.

Zur Prüfung der Neutralisationswirkung und der Tamponwirkung wurden ferner in vitro Versuche in gastrischem Milieu durchgeführt.

Nach Schnekenburger ist ein Antiacidicum ein gutes gastrisches Neutralisationsmittel, wenn die Reaktionszeit zur Erreichung eines pH's von 3,0 niedriger ist als eine Minute und wenn die Dauer der Wirkung, d.h. die Zeit während deren der pH-Wert über 3,0 bleibt weniger oder gleich 45 Minuten beträgt. Ferner bezeichnet man als "Tamponeffekt" die Dauer der Wirkung.

Wie durch Versuche nachgewiesen wurde, ist bei dem Präparat gemäss der Erfindung bei einer Konzentration nahe 3 g die anfängliche Erhöhung des pH-Wertes auf 3>0 sehr schnell. Bei 7 anderen untersuchten Handelsprodukten wird der pH-Wert nur bei einem Produkt in weniger als einer Minute auf 3,0 erhöht. Die Wirkungsdauer des erfindungsgemässen Produktes ist vergleichbar mit dem Produkt 2 der Tabelle Der "Tamponeffekt" der anderen geprüften Produkte ist weniger gut.

Aufgrund der vorstehend erwähnten vorteilhaften Eigenschaften kann das erfindungsgemässe Präparat auf den folgenden Gebieten angewandt werden:

Gastrische Pathologie: Gastriten, Geschwüre des Magens und des Zwölffingerdarms, Oesophagit mit Reflux, Hernie hiatal, Pyrosis in der Schwangerschaft, Hyperchlorhydrie, Dyspepsie mit Meteorismus.

Intestinale Pathologie: Diarrhöe jeglichen Ursprungs beim Erwachsenen und beim Kind, intestinale Fermentation, kolitisches Syndrom mit Fermentation.

Wegen seiner niedrigen Toxizität kann das erfin* dungsgemässe Produkt in der Kinderheilkunde verwendet werden.

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Prüfung der Toxizität

Die Untersuchung der akuten, subakuten und chronischen Toxizität bei der Ratte und beim Hund (3 Monate p.o.) zeigte eine ausgezeichnete Toleranz des Produktes. Auch bei erhöhten Dosen konnte kein toxischer Effekt festgestellt werden.
Pharmakologische Eigenschaften

Um die pharmakologischen Eigenschaften des Produktes zu testen, wurde eine Untersuchung der Schutzwirkung gegenüber einem durch Hyperglykämie experimentell hervorgerufenen Ulcus getestet.

40 männliche Ratten (Sprague-Dawley), von 350 bis 380 g werden in 4 Abteilungen zu 10 Tieren eingeteilt und während 10 Tagen einem Glukoseregim unterworfen. Am 11.Tag werden die Tiere getötet und die Magen entfernt. Der Oesophagus wurde abgebunden, der Magen geleert und der Länge nach durch einen kleinen Schnitt eingeritzt, dann auf einer Unterlagsplatte aufgespannt. Jeder Magen wurde wie folgt ausgewertet: (0) kein Geschwür, (1) 1 bis 2 Geschwüre, (2) drei oder vier Geschwüre und (3) mehr als vier Geschwüre.

	Anzahl der	Tabelle	2	1	2	3	Mittel der Aus	% der Ratten	Index*) der
Geprüfte Sub stanzen	Ratten	Anzahl der ausge werteten Magen	1	0	9	wertun gen	mit einem Geschwür	Ulcera- tion
Vergleich	10	0	6	1	2	2,8	100	280
Präparat Nr. 2 der Tabelle 1	9	0	4	0	0	1,56	100	156
Präparat gemäss der Erfindung (Pulver)	9	0	2	0	0	0,44	44	196
Präparat gemäss der Erfindung (Gel)	10	5		0,2	20	4
	8

Summe der Auswertungen χ % der Magen mit einem Geschwür

Anzahl der Tiere 03001 2/0841

Ergebnis: Das erfindungsgemässe Präparat (Gel) erweist sich beim Test auf Geschwüre verursacht durch Glukose bei der Ratte sehr viel aktiver als das Vergleichsbeispiel (VErbindung Nr. 2 der Tabelle 1) und etwas wirksamer als eine Suspension der Aktivsubstanz in destilliertem Wasser.

Die vorstehend erwähnten vorteilhaften Eigenschaften, die durch Tierversuche nachgewiesen wurden, konnten durch klinische Versuche bestätigt werden. Die Wirkung des Produktes gegen Schmerzen und Pyrosis ist schnell und die Aktivität gegenüber Geschwüren, Gastriten und Oesophagiten ist bemerkenswert. Das Produkt wird sehr gut vertragen.

Klinische Versuche

In der klinischen Pharmakologie werden die Messungen des gastrischen pH's durchgeführt mit der "Heidelberg" Kapsel durch fortlaufende telemetrische Registrierung.

Es wurden 11 Patienten mit verschiedenen gastrischen Beschwerden analysiert.

Der mittlere Basis pH-Wert betrug 1,16.

Nach Verabreichung von 10 g des Gels betrug der maximale pH-Wert im Mittel 4,6.

Die verbrauchte Zeit zur Erreichung des maximalen pH-Werts betrug im Mittel 5,7 Minuten.

Die mittlere Reaktionsdauer bis zur Rückkehr zum Basis pH-Wert betrug 29,6 Minuten.

5 klinische Untersuchungen in 171 Fällen zeigten die therapeutische Bedeutung des erfindungsgemässen Präparates .

69 Patienten mit verschiedenen gastrischen Affektionen (Ulcus duodenal, Ulcus gastricus, Gastritis, Oesophagitis, Dyspepsie) wurden 2 bis 3 Monate lang mit dem erfindungsgemässen Produkt in Form eines Gels behandelt und zwar mit 4-6 Beuteln von 10 g des Gels pro Tag.

Die Wirksamkeit des Produktes gegen Schmerzen und Pyrosis ist schnell.

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Die Wirksamkeit ist bemerkenswert bei Geschwüren, Gastritis und Oesophagitis.

Das Produkt wird sehr gut vertragen und der Geschmack gut angenommen.

Eine andere Gruppe von ¹^O Patienten mit verschiedenen gastrischen Affektionen sind behandelt worden mit 3 bis M Beuteln von 10 g des Gels gemäss der Erfindung pro Tag, während 30 Tagen.

Die Ergebnisse zeigten eine ausgezeichnete Wirkung und Besserung in 75? der Fälle. Nur 10? (4 Fälle) wurden als nichtwirksam bezeichnet.

Eine Verbesserung wurde insbesondere festgestellt bei Symptomen, wie Pyrosis, Blähungen und Schmerzen.

Die Verträglichkeit ist ausgezeichnet.

20 Fälle von Diarrhöe verschiedener Aetiologien wurden mit derselben Posologie Ik Tage lang behandelt.

Die Ergebnisse sind gut in 80$ der Fälle und gleich Null in 10* der Fälle.

Die Verträglichkeit ist ausgezeichnet.

Von 16 befragten Patienten beurteilten 13 das Produkt als besser als die vorangehenden Medikamente und beurteilten die Wirksamkeit als gleich.

In einer vierten Gruppe (16 behandelte Fälle) wurden die folgenden Werte gefunden: 13 ausgezeichnet, gut, 1 null.

Das Produkt wurde als ausgezeichnet beurteilt sowohl hinsichtlich seiner Wirkung im gastrischen Niveau als auch hinsichtlich seiner Verträglichkeit. Der Geschmack wird von den Kranken geschätzt.

Im allgemeinen beurteilt der Kranke das Produkt als besser gegenüber früheren Medikamenten.

26 Patienten mit gastrischer Indikation wurden behandelt.

Die Resultate ergaben: 15 ausgezeichnet, 9 gut und

2 mittel. Es wurde kein Miserfolg bei der Behandlung ver-

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verzeichnet. Die subjektive Erleichterung des Schmerzes ist sehr schnell: 8,^ Minuten nach der Einnahme in 26 Fällen.

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Claims

PATENTANSPRUECHE

1. Synthetisches Magnesiumaluminiumsilikat, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen besteht aus 47-57 Gew.? SiO₂, 9-11 Gew.* Al₃O , 3-5 Gew.? MgO, 1-3 Gew.? CaO und < 5 Gew.? Na_0.

2. Verfahren zur Herstellung des Magnesiumaluminiumsilikats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine wässrige Lösung, enthaltend entsprechende Mengen Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat unter Rühren eine zweite wässrige Lösung zuführt, die Natriumsilikat und Natriumhydroxid enthält, dass man dann eine wässrige Lösung zufügt, die eine entsprechende Menge Calciumchlorid enthält, dass man weiter rührt, dass man den Niederschlag durch Filtration abtrennt, auswäscht und dann bei einer Temperatur unterhalb von 100 C trocknet, oder dass man anstelle der Zufügung der wässrigen Calciumchloridlösung beim Herstellungsverfahren und zum Auswaschen Leitungswasser verwendet.

3. Pharmazeutisches Präparat mit säurebindender Wirkung und grosser Adsorptionsfähigkeit, enthaltend als Aktivsubstanz ein Magnesiumaluminiumsilikat gemäss Anspruch 1.

4. Präparat nach Anspruch 3 zur oralen Anwendung in Form eines wässrigen Gels.

5. Präparat nach Anspruch 3 zur oralen Anwendung in Form von Tabletten, eines Pulvers oder eines Granulats.

6. Präparat nach Anspruch 3 zur oralen Anwendung enthaltend aussei/dem Magnesiumaluminiumsilikat gemäss Anspruch 1 Polydimethylsiloxan.

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