**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS
1. Silicate de magnésium et d'aluminium synthétique, caractérisé
en ce qu'il contient, en poids, 47-57% SiO2, 9-11% Au203, 3-5%
MgO, 1-3% CaO, et < 5% Na2O, calculés analytiquement.
2. Procédé de fabrication du silicate de magnésium et d'alumi
nium selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on introduit,
avec agitation, dans une solution aqueuse contenant les quantités
correspondantes de sufate de magnésium et sulfate d'aluminium une
seconde solution aqueuse contenant du silicate de sodium et de l'hy
droxyde de sodium, en ce que l'on ajoute ensuite une solution
aqueuse contenant une quantité correspondante de chlorure de
calcium, en ce que l'on continue d'agiter, en ce que l'on récolte le
précipité par filtration,
en ce que l'on lave le précipité et en ce que
l'on séche ensuite le précipité obtenu à une température inférieure à
100 C, ou en que l'on utilise à la place de l'introduction de la solu
tion aqueuse de chlorure de calcium de l'eau calcaire dans le procédé
de fabrication et pour le lavage.
3. Composition pharmaceutique à action antiacide et grand
pouvoir adsorbant, comprenant comme principe actif un silicate de
magnésium et d'aluminium selon la revendication 1.
4. Composition selon la revendication 3 pour l'administration
par voie orale, se présentant sous forme de gel aqueux.
5. Composition selon la revendication 3 pour l'administration
par voie orale, se présentant sous forme de comprimés, d'une poudre
ou de granulé.
6. Composition selon la revendication 3 pour l'administration
par voie orale, comprenant, en association avec le silicate de magné
sium et d'aluminium selon la revendication 1, le polydiméthylsi
loxane.
La présente invention a pour objet un silicate de magnésium et d'aluminium synthétique, un procédé de fabrication de celui-ci et des préparations pharmaceutiques contenant celui-ci.
Des silicates de magnésium et d'aluminium fabriqués de façon synthétique, qui trouvent en particulier des applications médicales, et des procédés pour leur fabrication, sont connus. Les critères applicables pour définir un produit avantageusement utilisable sont pour l'essentiel: une surface spécifique aussi grande que possible, une bonne action antiacide et un grand pouvoir adsorbant. A titre d'exemple, I'exposé de brevet britannique No 1385158 décrit un procédé du type en question pour la fabrication d'un silicate de magnésium et d'aluminium.
Conformément à l'invention, on propose maintenant un silicate de magnésium et d'aluminium ayant une composition définie, pouvant être fabriqué par un procédé simple et n'ayant pas été décrit jusqu'ici, et présentant de très bonnes propriétés thérapeutiques.
Le silicate de magnésium et d'aluminium selon l'invention est ca ractérisé en ce qu'il consiste pour l'essentiel, en poids, en 47-57%
SiO2, 9-11% Au203, 3-5% MgO, 1-3% CaO, et < 5% Na2O, calculés analytiquement.
Sa composition est comparable à celle des argiles naturelles de la famille des palygorskites. Il présente l'avantage d'être un produit de synthèse chimiquement et physiquement bien défini. Il s'agit donc d'un composé minéral, et non pas d'un mélange physique de silicate de magnésium et de silicate d'aluminium.
Cet état amorphe se traduit par une absence de structure organisée à l'échelle du cristal, et donne un spectre de diffraction des rayons X ne présentant aucune raie caractéristique.
Le silicate de magnésium et d'aluminium selon l'invention peut être obtenu selon un procédé caractérisé en ce que l'on introduit, avec agitation, dans une solution aqueuse contenant les quantités correspondantes de sulfate de magnésium et de sulfate d'aluminium, une seconde solution aqueuse contenant du silicate de sodium et de
I'hydroxyde de sodium, en ce que l'on ajoute ensuite une solution
aqueuse contenant une quantité correspondante de chlorure de
calcium, en ce que l'on continue d'agiter, en ce que l'on récolte le
précipité par filtration, en ce que l'on lave le précipité,
et en ce que
l'on sèche ensuite le précipité obtenu à une température inférieure à
100 C, ou en ce que l'on utilise, à la place de l'introduction de la
solution aqueuse de chlorure de calcium, de l'eau calcaire dans le procédé de fabrication et pour le lavage.
On va décrire maintenant de possibles formes de mise en oeuvre
du procédé selon l'invention, à l'aide d'un exemple auquel naturelle
ment l'invention n'est pas limitée.
Les concentrations suivantes des liquides sont indiquées en pour
cent en poids.
Dans une cuve de 1000 1 en acier inoxydable, on dissout 30,76 kg
de sulfate de magnésium de qualité pharmaceutique ( Pharmacopée française , 8e éd., 1965, p. 665) dans 100 1 d'eau tiède épurée en maintenant une température comprise entre 30 et 400C. Cette dissolution doit être complète.
Le liquide est ensuite filtré afin d'obtenir une solution parfaitement limpide exempte d'impuretés. On ajoute à la solution obtenue 97,5 1 (soit 125 kg) d'une solution aqueuse de sulfate d'aluminium de qualité pharmaceutique titrant 8% d'AI203. On homogènise l'ensemble sous agitation vive en maintenant une température comprise entre 30 et 40go.
D'autre part, on prépare une seconde solution en mélangeant 182 kg de silicate de sodium titrant 27,5% de SiO2 et préalablement filtrée, 25 1 (soit 37 kg) de lessive de soude qualité pharmaceutique titrant 48% de NaOH et 100 1 d'eau épurée.
Sous agitation lente, on ajoute la seconde solution à la première en chauffant lentementjusqu'à 60-65"C.
D'autre part, on dissout 7,8 kg de chlorure de calcium cristallisé pharmaceutique ( Pharmacopée française 8e éd., 1965, p. 665) dans 101 d'eau épurée tiède. La dissolution étant complète, le liquide est filtré afin d'obtenir une solution parfaitement limpide, qui est ensuite ajoutée lentement au mélange qui est maintenu en vive agitation pendant 1 h environ jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène d'un pH voisin de 9, le pH étant pris toutes les 10 min environ. Le précipité ainsi obtenu est filtré sur flitre-presse ou filtre rotatif sous vide, puis lavé abondamment à l'eau pendant environ 14h
La vitesse d'agitation pendant la précipitation conditionne la texture physique du produit. Le respect des températures permet l'obtention des pouvoirs physico-chimiques.
Le précipité est ensuite séché très doucement à une température la plus basse possible et en tout cas pas supérieure à 100 C, de manière à renfermer environ 28-32% de son poids d'eau.
Il a été trouvé que, la place d'introduire le calcium sous forme de chlorure de calcium, on peut également ajouter le calcium avec les eaux utilisées dans le procédé de fabrication et pour le lavage. A titre d'exemple, la mise en oeuvre de 10000 1 d'eau calcaire, avec une teneur en ions calciques de par exemple 0,01%, permet d'obtenir une teneur d'environ 1,4% de CaO, calculé analytiquement, dans le produit final.
Le produit obtenu selon un des procédés mentionnés ci-dessus est ensuite broyé par passes successives dans un broyeur à marteaux.
On obtient ainsi un rendement d'environ 95 kg de poudre fine dont la composition analytique est comme suit: 51% Six2, 10%
Al203, 4% MgO, 2% CaO et 1% Na2O, calculés analytiquement.
De préférence, le broyage est fait de telle manière que 99% de la poudre traversent un tamis de 100 la (ASTM 140) et 95% traversent un tamis de 63 la (ASTM 215).
Une suspension aqueuse de 5 g de la poudre en 50 ml d'eau distillée présente un pH de 8-10, tandis qu'une calcination à 800 C entraîne une perte de poids d'environ 28-32%.
Le produit sous forme de poudre ainsi obtenu présente une très grande surface spécifique, une bonne action antiacide et un grand pouvoir adsorbant, qui rendent particulièrement adéquate une utilisation pharmaceutique de ce produit contre des troubles gastriques et intestinaux. Le produit peut être utilisé seul comme médicament
ou peut être traité pour être mis sous toutes formes galéniques désirées, lesquelles sont en soi connues pour cette utilisation. Le silicate de magnésium et d'aluminium selon l'invention peut, de façon usuelle, être formulé à l'aide d'additifs tels que liants, des agents augmentant la viscosité, des gélifiants, des agents antimousse comme le polydiméthylsiloxane (Diméticone, DCI), des substances aromatiques, et des substances similaires, pour se présenter sous forme de comprimés, de poudre, de granulé ou de préparations en forme de gel.
Une forme de préparation particulièrement avantageuse pour administration par voie orale est celle d'un gel aqueux qui peut être faabriqué avec addition de substances usuelles pour la formation de gel, comme par exemple la carboxymèthylcellulose et les substances aromatiques, et adjonction d'environ 30% du silicate de magnésium et d'aluminium selon l'invention. On va maintenant décrire de façon plus détaillée un exemple de fabrication d'un tel gel.
Fabrication d'une préparation conforme à l 'invention, sous forme de ge
Silicate de Mg et Al selon l'invention 90 kg
Saccharose 32 kg
Carboxyméthylcellulose sodique 1,5 kg
Agents conservateurs 0,5 kg
Composition aromatique 33 g
Ethanol 1,2 kg
Eau déminéralisée q.s.p. 300 kg
La fabrication s'effectue dans une cuve munie d'un mélangeur et d'un homogénéisateur. On dissout sous agitation le saccharose dans 1601 d'eau déminéralisée. Après filtration, on introduit les agents conservateurs et on porte le contenu de la cuve à ébullition durant 5 min. Après refroidissement, on introduit la carboxyméthylcellulose et on mélange jusqu'à obtention d'une dispersion complète.
On introduit alors le silicate de Mg et Al selon l'invention, on chauffe à 90"C pendant 1 h, et on maintient l'agitation pendant 30 min. On obtient ainsi un gel qui est mis en des sachets monodoses ou en flacons, la posologie habituelle étant de 10 à 60 g de gel par jour pour un adulte.
Comme on l'a déjà mentionné, le silicate de magnésium et d'aluminium selon l'invention peut également se présenter sous d'autres formes de préparations galéniques, et en particulier sous la forme de comprimés, de poudre ou de granulé.
L'intérêt thérapeutique du produit selon l'invention est déterminé par ses caractéristiques physico-chimiques, c'est-à-dire par: a) une très grande surface spécifique qui se traduit par un effet de pansement semblable à celui de sels de bismuth utilisés en thérapeutique, b) une bonne action antiacide, c'est-à-dire un effet neutralisant rapide et un pouvoir tampon prolongé, c) un grand pouvoir adsorbant.
Ces propriétés physico-chimiques, comparées à celles de produits connus dans le commerce, sont consignées dans le tableau 1.
Tableau I
EMI2.1
<tb> Désignation <SEP> Surface <SEP> Pouvoir <SEP> Pouvoir <SEP> Pouvoir
<tb> <SEP> spécifique <SEP> neutralisant <SEP> adsorbant <SEP> à <SEP> 37 <SEP> dispersant
<tb> <SEP> (m2/g) <SEP> (ml <SEP> HCI <SEP> 0,1 <SEP> N/g) <SEP> (mg <SEP> bleu <SEP> de <SEP> méthylène/g) <SEP> (%)
<tb> 1. <SEP> Silicate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> et <SEP> d'aluminium <SEP> selon
<tb> I'invention <SEP> (poudre) <SEP> 410 <SEP> 85 <SEP> 109 <SEP> 92
<tb> 2. <SEP> Produit <SEP> du <SEP> commerce <SEP> (silicate <SEP> de <SEP> magné
<tb> sium <SEP> et <SEP> d'aluminium <SEP> naturel, <SEP> poudre) <SEP> 94 <SEP> 42 <SEP> 107 <SEP> 74
<tb> 3.
<SEP> Produit <SEP> du <SEP> commerce <SEP> contenant <SEP> du
<tb> bismuth <SEP> (poudre) <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 25 <SEP> 45
<tb>
Comme on peut le constater, les pouvoirs physico-chimiques du composé selon l'invention sont supérieurs à ceux des autres spécialités examinées.
On a de plus effectué des essais (in vitro) de l'effet neutralisant et du pouvoir tampon au milieu gastrique.
Selon Schnekenburger, un antiacide est un bon neutralisant gastrique lorsque le temps de réaction pour atteindre le pH = 3,0 est in férieur à 1 min, et lorsque la durée de l'action, c'est-à-dire le temps pendant lequel le pH reste supérieur à 3,0, est au moins égale à 45 min. On désigne aussi par effet tampon la durée de l'action.
Les essais ont montré que l'êvalation initiale du pH au3,0 est très rapide avec le composé selon l'invention à une concentration voisine de 3 g. Parmi 7 autres substances (produits du commerce) examinées, seul un permet une évaluation du pH à 3,0 en moins de 1 min.
La durée de l'action du composé selon l'invention est comparable à celle du produit 2 du tableau 1. L'effet tampon des autres produits utilisés est nettement moins bon.
Sur la base des propriétés avantageuses précitées, la préparation selon l'invention peut trouver une application dans les domaines suivants:
Pathologie gastrique: gastrites, ulcères gastriques et duodénaux, oesophagite avec reflux, hernie hiatale, pyrosis de la grossesse, hyperchlorhydrie, dyspepsie avec météorisme;
Pathologie intestinale: diarrhée de toutes origines chez l'adulte et chez l'enfant, fermentation intestinale, syndrome colitique avec fermentation.
Du fait de sa faible toxicité, le produit peut être utilisé en pédiatrie.
Etudes de toxicité
Les études de toxicité aiguë, subaiguë et chronique réalisées chez le rat et le chien, 3 mois p.o., ont montré une excellente tolérance du produit. Aucun effet toxique n'a pu être mis en évidence, même aux doses élevées.
Propriétés pharmacologiques
Afin de contrôler les propriétés pharmacologiques du produit, on a effectué une étude de ces propriétés protectrices vis-à-vis des ulcères expérimentaux provoqués par un régime hyperglucidique.
40 rats mâles Sprague-Dawley, de 350 à 380 g, ont été répartis en 4 lots de 10 animaux, soumis pendant 10 d au régime glucosé. Le île jour, les animaux ont été sacrifiés et les estomacs prélevés. La partie oesophagienne étant ligaturée, les estomacs ont été vidés et incisés le long de la petite courbure, puis étalés sur une plaque de liège.
Chaque estomac a été coté de I à 3: 0, pas d'ulcère; 1, un à deux ulcères; 2, trois ou quatre ulcères, et 3, plus de quatre ulcères.
(Tableau en tête de la page suivante)
Conclusion: vis-à-vis du test de l'ulcère au glucose chez le rat, le composé selon l'invention (gel) s'est montré beaucoup plus attractif que le produit pris comme référence (composé No 2 du tableau 1), et légèrement plus actif que le principe actif en suspension dans l'eau distillée.
Les propriétés avantageuses qui ont pu être établies lors des essais précités effectués sur des animaux pouvaient être confirmées par des essais cliniques. L'action du produit est rapide sur la douleur et les pyrosis, et l'activité est remarquable dans les ulcères, gastrites et oesophagites. Le produit est très bien toléré.
Tableau 2
EMI3.1
<tb> <SEP> Nombre <SEP> d'estomacs <SEP> <SEP> % <SEP> de <SEP> rats <SEP>
<tb> <SEP> Nombre <SEP> cotés <SEP> Moyenne <SEP> des <SEP> présentant <SEP> Index*
<tb> LOT <SEP> de <SEP> rats <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> cotations <SEP> un <SEP> ulcère <SEP> d'ulcération
<tb> Témoin <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 9 <SEP> 2,8 <SEP> 100 <SEP> 280
<tb> Composé <SEP> No <SEP> 2
<tb> du <SEP> tableau <SEP> 1 <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1,56 <SEP> 100 <SEP> 156
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> l'invention
<tb> (poudre) <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,44 <SEP> 44 <SEP> 196
<tb> Composition <SEP> selon
<tb> I'invention <SEP> (gel) <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,2 <SEP> 20 <SEP> 4
<tb>
* somme des cotations x % d'estomacs présentant un ulcère
nombre
d'animaux
Etudes cliniques
En pharmacologie clinique, des mesures de pH gastrique ont été réalisées avec la capsule de Heidelberg par enregistrement télémétrique en continu.
1 1 patients atteints de divers troubles gastriques ont été analysés.
Le pH basal moyen était de 1,16.
Après administration de 10 g de gel, le pH maximal a été en moyenne de 4,6.
Le temps mis pour atteindre le pH maximal a été en moyenne de 5,7 min.
La durée d'action moyenne, jusqu'au retour au pH basal, a été de 29,6 min.
5 études cliniques portant sur 171 cas démontrent l'intérêt thérapeutique du produit selon l'invention.
69 patients atteints de diverses affections gastriques (ulcère duodénal, ulcère gastrique, gastrite, oesophagite, dyspepsie) ont été traités pendant 2 à 3 mois avec le produit selon l'invention, sous forme de gel, à raison de 4-6 sachets de 10 g de gel par jour.
L'action du produit est rapide sur la douleur et le pyrosis.
L'activité est remarquable dans les ulcères, les gastrites et les oesophagites.
Le produit est très bien toléré et le goût est bien accepté.
Un autre groupe de 40 patients atteints de diverses affections gastriques a été traité à raison de 3 à 4 sachets de 10 g de gel selon l'invention par jour pendant 30 d.
Les résultats montrent un effet excellent et bon dans 75% des cas. Seuls 10% (4 cas) ont été jugés nuls.
L'amélioration est surtout constatée sur les symptômes tels que pyrosis, ballonnement et douleur.
La tolérance est excellente.
20 cas de diarrhée de diverses étiologies ont été traités avec la même posologie pendant 14 d.
Les résultats sont bons dans 80% des cas et nuls dans 10% des cas.
La tolérance est excellente.
Sur 16 patients qui se sont prononcés, 13 ont jugé le produit meilleur que les médications précédentes, et 3 I'ont jugé de valeur égale.
Dans un 4e groupe (16 cas traités) les résultats suivants ont été trouvés: 13 excellents, 2 bons, 1 nul.
Le produit est jugé comme excellent tant par son action au niveau gastrique que pour sa tolérance. Le goût est apprécié par les malades.
En général, le malade juge le produit supérieur aux médications antérieures.
26 patients ont été traités dans l'indication gastrique.
Les résultats donnent 15 excellents, 9 bons et 2 moyens. Il n'y a pas d'échec de la médication. Le soulagement subjectif est très rapide: en moyenne 8,4 min après la prise sur les 26 cas.
** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **.
CLAIMS
1. Synthetic magnesium aluminum silicate, characterized
in that it contains, by weight, 47-57% SiO2, 9-11% Au203, 3-5%
MgO, 1-3% CaO, and <5% Na2O, calculated analytically.
2. Method of manufacturing magnesium silicate and alumi
nium according to claim 1, characterized in that one introduces,
with stirring, in an aqueous solution containing the amounts
magnesium sufate and aluminum sulfate
second aqueous solution containing sodium silicate and hy
sodium hydroxide, in which we then add a solution
aqueous containing a corresponding amount of chloride
calcium, in that we continue to stir, in that we harvest the
precipitated by filtration,
in that the precipitate is washed and in that
the precipitate obtained is then dried at a temperature below
100 C, or in that we use instead of the introduction of the solu
aqueous calcium chloride in hard water in the process
and for washing.
3. Pharmaceutical composition with antacid and large action
adsorbing power, comprising as active ingredient a silicate of
magnesium and aluminum according to claim 1.
4. Composition according to claim 3 for administration
orally, in the form of an aqueous gel.
5. Composition according to claim 3 for administration
orally, in the form of tablets, powder
or granulated.
6. Composition according to claim 3 for administration
orally, including, in combination with magnesium silicate
Sium and aluminum according to claim 1, polydimethylsi
loxane.
The subject of the present invention is a synthetic magnesium aluminum silicate, a process for manufacturing the same and pharmaceutical preparations containing it.
Synthetically produced magnesium and aluminum silicates, which find particular medical applications, and methods for their manufacture, are known. The criteria applicable to define an advantageously usable product are essentially: a specific surface area as large as possible, a good antacid action and a high adsorbent power. By way of example, the British patent disclosure No. 1385158 describes a process of the type in question for the manufacture of a magnesium aluminum silicate.
In accordance with the invention, there is now proposed a magnesium aluminum silicate having a defined composition, which can be manufactured by a simple process and which has not been described hitherto, and having very good therapeutic properties.
The magnesium aluminum silicate according to the invention is characterized in that it consists essentially, by weight, of 47-57%
SiO2, 9-11% Au203, 3-5% MgO, 1-3% CaO, and <5% Na2O, calculated analytically.
Its composition is comparable to that of natural clays from the family of palygorskites. It has the advantage of being a chemically and physically well-defined synthetic product. It is therefore a mineral compound, not a physical mixture of magnesium silicate and aluminum silicate.
This amorphous state results in an absence of organized structure on the crystal scale, and gives an X-ray diffraction spectrum exhibiting no characteristic line.
The magnesium aluminum silicate according to the invention can be obtained according to a process characterized in that, with stirring, an aqueous solution containing a corresponding quantity of magnesium sulfate and aluminum sulfate is introduced. second aqueous solution containing sodium silicate and
Sodium hydroxide, in which we then add a solution
aqueous containing a corresponding amount of chloride
calcium, in that we continue to stir, in that we harvest the
precipitated by filtration, in that the precipitate is washed,
and in that
the precipitate obtained is then dried at a temperature below
100 C, or whatever is used, instead of introducing the
aqueous solution of calcium chloride, hard water in the manufacturing process and for washing.
We will now describe possible forms of implementation
of the method according to the invention, using an example to which natural
The invention is not limited.
The following concentrations of liquids are given in for
hundred by weight.
30.76 kg are dissolved in a 1000 l stainless steel tank
pharmaceutical grade magnesium sulfate (French Pharmacopoeia, 8th ed., 1965, p. 665) in 100 l of lukewarm purified water while maintaining a temperature between 30 and 400C. This dissolution must be complete.
The liquid is then filtered to obtain a perfectly clear solution free of impurities. To the solution obtained is added 97.5 1 (or 125 kg) of an aqueous solution of aluminum sulphate of pharmaceutical quality titrating 8% of AI203. The whole is homogenized with vigorous stirring while maintaining a temperature between 30 and 40go.
On the other hand, a second solution is prepared by mixing 182 kg of sodium silicate titrating 27.5% of SiO2 and previously filtered, 25 1 (or 37 kg) of pharmaceutical grade soda lye titrating 48% of NaOH and 100 1 purified water.
With slow stirring, the second solution is added to the first, slowly heating to 60-65 "C.
On the other hand, 7.8 kg of crystallized pharmaceutical calcium chloride (Pharmacopée française 8e éd., 1965, p. 665) are dissolved in 101 lukewarm purified water. The dissolution being complete, the liquid is filtered in order to obtain a perfectly clear solution, which is then added slowly to the mixture which is kept under vigorous stirring for approximately 1 hour until a homogeneous mixture of pH is obtained. close to 9, the pH being taken every 10 min approximately. The precipitate thus obtained is filtered on a press-fliter or rotary vacuum filter, then washed thoroughly with water for about 14 hours.
The speed of stirring during precipitation conditions the physical texture of the product. Respecting temperatures allows physico-chemical powers to be obtained.
The precipitate is then dried very gently at the lowest possible temperature and in any case not more than 100 ° C., so as to contain approximately 28-32% of its weight of water.
It has been found that, instead of introducing calcium in the form of calcium chloride, calcium can also be added with the waters used in the manufacturing process and for washing. By way of example, using 10,000 liters of hard water, with a calcium ion content of, for example, 0.01%, makes it possible to obtain a content of approximately 1.4% of CaO, calculated analytically. , in the final product.
The product obtained according to one of the processes mentioned above is then ground by successive passes in a hammer mill.
A yield of approximately 95 kg of fine powder is thus obtained, the analytical composition of which is as follows: 51% Six2, 10%
Al203, 4% MgO, 2% CaO and 1% Na2O, calculated analytically.
Preferably, the grinding is done in such a way that 99% of the powder passes through a 100 μl sieve (ASTM 140) and 95% passes through a 63 μl sieve (ASTM 215).
An aqueous suspension of 5 g of the powder in 50 ml of distilled water has a pH of 8-10, while calcination at 800 C results in a weight loss of about 28-32%.
The product in powder form thus obtained has a very large specific surface, a good antacid action and a high adsorbing power, which make it particularly suitable for pharmaceutical use of this product against gastric and intestinal disorders. The product can be used alone as a medicine
or can be treated to be put into any desired dosage forms, which are known per se for this use. The magnesium aluminum silicate according to the invention can, in the usual way, be formulated using additives such as binders, agents increasing viscosity, gelling agents, anti-foaming agents such as polydimethylsiloxane (Dimethicone, DCI ), aromatic substances, and the like, in the form of tablets, powder, granules or gel preparations.
A particularly advantageous form of preparation for oral administration is that of an aqueous gel which can be manufactured with the addition of substances usual for the formation of gel, such as for example carboxymethylcellulose and aromatic substances, and addition of approximately 30% magnesium aluminum silicate according to the invention. An example of the manufacture of such a gel will now be described in more detail.
Manufacture of a preparation in accordance with the invention, in the form of ge
Silicate of Mg and Al according to the invention 90 kg
Sucrose 32 kg
Carboxymethylcellulose sodium 1.5 kg
Preservatives 0.5 kg
Aromatic composition 33 g
Ethanol 1.2 kg
Demineralized water q.s.p. 300 kg
Manufacturing takes place in a tank fitted with a mixer and a homogenizer. The sucrose is dissolved with stirring in 1601 of demineralized water. After filtration, the preservatives are introduced and the contents of the tank are brought to the boil for 5 min. After cooling, the carboxymethylcellulose is introduced and mixed until a complete dispersion is obtained.
The silicate of Mg and Al according to the invention is then introduced, the mixture is heated at 90 ° C. for 1 h, and stirring is continued for 30 min. This gives a gel which is put in single-dose sachets or in vials, the usual dosage being 10 to 60 g of gel per day for an adult.
As already mentioned, the magnesium aluminum silicate according to the invention can also be presented in other forms of galenical preparations, and in particular in the form of tablets, powder or granule.
The therapeutic interest of the product according to the invention is determined by its physicochemical characteristics, that is to say by: a) a very large specific surface which results in a dressing effect similar to that of bismuth salts used in therapy, b) a good antacid action, that is to say a rapid neutralizing effect and a prolonged buffering capacity, c) a great adsorbing capacity.
These physicochemical properties, compared with those of products known in the trade, are recorded in table 1.
Table I
EMI2.1
<tb> Designation <SEP> Surface <SEP> Power <SEP> Power <SEP> Power
<tb> <SEP> specific <SEP> neutralizing <SEP> adsorbent <SEP> to <SEP> 37 <SEP> dispersant
<tb> <SEP> (m2 / g) <SEP> (ml <SEP> HCI <SEP> 0.1 <SEP> N / g) <SEP> (mg <SEP> blue <SEP> of <SEP> methylene / g) <SEP> (%)
<tb> 1. <SEP> Silicate <SEP> of <SEP> magnesium <SEP> and <SEP> of aluminum <SEP> according to
<tb> I'invention <SEP> (powder) <SEP> 410 <SEP> 85 <SEP> 109 <SEP> 92
<tb> 2. <SEP> Product <SEP> of <SEP> trade <SEP> (silicate <SEP> of <SEP> magné
<tb> sium <SEP> and <SEP> of natural aluminum <SEP>, <SEP> powder) <SEP> 94 <SEP> 42 <SEP> 107 <SEP> 74
<tb> 3.
<SEP> <SEP> product from <SEP> trade <SEP> containing <SEP> from
<tb> bismuth <SEP> (powder) <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 25 <SEP> 45
<tb>
As can be seen, the physicochemical powers of the compound according to the invention are superior to those of the other specialties examined.
In addition, tests were carried out (in vitro) of the neutralizing effect and of the buffering capacity in the gastric medium.
According to Schnekenburger, an antacid is a good gastric neutralizer when the reaction time to reach the pH = 3.0 is less than 1 min, and when the duration of the action, i.e. the time during which the pH remains above 3.0, is at least equal to 45 min. The duration of the action is also known as a buffer effect.
The tests have shown that the initial evaluation of the pH at 3.0 is very rapid with the compound according to the invention at a concentration close to 3 g. Among 7 other substances (commercial products) examined, only one allows an evaluation of the pH at 3.0 in less than 1 min.
The duration of the action of the compound according to the invention is comparable to that of product 2 of Table 1. The buffering effect of the other products used is clearly less good.
On the basis of the above-mentioned advantageous properties, the preparation according to the invention can find an application in the following fields:
Gastric pathology: gastritis, gastric and duodenal ulcers, esophagitis with reflux, hiatal hernia, heartburn in pregnancy, hyperchlorhydria, dyspepsia with meteorism;
Intestinal pathology: diarrhea of all origins in adults and children, intestinal fermentation, colitic syndrome with fermentation.
Due to its low toxicity, the product can be used in pediatrics.
Toxicity studies
Acute, subacute and chronic toxicity studies in rats and dogs, 3 months p.o., have shown excellent tolerance of the product. No toxic effects could be demonstrated, even at high doses.
Pharmacological properties
In order to control the pharmacological properties of the product, a study was carried out of these protective properties against experimental ulcers caused by a hyperglucidic diet.
40 male Sprague-Dawley rats, from 350 to 380 g, were divided into 4 batches of 10 animals, subjected for 10 d to the glucose diet. The island day, the animals were sacrificed and the stomachs removed. The esophageal part being ligated, the stomachs were emptied and incised along the small curvature, then spread on a cork plate.
Each stomach was scored from I at 3: 0, no ulcer; 1, one to two ulcers; 2, three or four ulcers, and 3, more than four ulcers.
(Table at the top of the next page)
Conclusion: with respect to the glucose ulcer test in rats, the compound according to the invention (gel) proved to be much more attractive than the product taken as reference (compound No 2 in Table 1), and slightly more active than the active ingredient suspended in distilled water.
The advantageous properties which could be established during the abovementioned tests carried out on animals could be confirmed by clinical trials. The action of the product is rapid on pain and heartburn, and the activity is remarkable in ulcers, gastritis and esophagitis. The product is very well tolerated.
Table 2
EMI3.1
<tb> <SEP> Number <SEP> of stomachs <SEP> <SEP>% <SEP> of <SEP> rats <SEP>
<tb> <SEP> Number <SEP> listed <SEP> Average <SEP> of <SEP> with <SEP> Index *
<tb> LOT <SEP> of <SEP> rats <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> quotations <SEP> a <SEP> ulcer <SEP> ulcer
<tb> Indicator <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 9 <SEP> 2.8 <SEP> 100 <SEP> 280
<tb> Compound <SEP> No <SEP> 2
<tb> of <SEP> table <SEP> 1 <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1.56 <SEP> 100 <SEP> 156
<tb> Compound <SEP> according to <SEP> the invention
<tb> (powder) <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0.44 <SEP> 44 <SEP> 196
<tb> Composition <SEP> according to
<tb> I'invention <SEP> (gel) <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0.2 <SEP> 20 <SEP> 4
<tb>
* sum of quotations x% of stomachs with an ulcer
number
animals
Clinical studies
In clinical pharmacology, gastric pH measurements were carried out with the Heidelberg capsule by continuous telemetric recording.
1 1 patients with various gastric disorders were analyzed.
The average basal pH was 1.16.
After administration of 10 g of gel, the maximum pH was on average 4.6.
The time taken to reach the maximum pH was on average 5.7 min.
The mean duration of action, until the return to basal pH, was 29.6 min.
5 clinical studies covering 171 cases demonstrate the therapeutic value of the product according to the invention.
69 patients suffering from various gastric affections (duodenal ulcer, gastric ulcer, gastritis, esophagitis, dyspepsia) were treated for 2 to 3 months with the product according to the invention, in the form of gel, at the rate of 4-6 sachets of 10 g of gel per day.
The action of the product is rapid on pain and heartburn.
The activity is remarkable in ulcers, gastritis and esophagitis.
The product is very well tolerated and the taste is well accepted.
Another group of 40 patients suffering from various gastric affections was treated with 3 to 4 sachets of 10 g of gel according to the invention per day for 30 d.
The results show an excellent and good effect in 75% of the cases. Only 10% (4 cases) were judged void.
The improvement is mainly noted on symptoms such as heartburn, bloating and pain.
Tolerance is excellent.
20 cases of diarrhea of various etiologies were treated with the same dosage for 14 d.
The results are good in 80% of the cases and nil in 10% of the cases.
Tolerance is excellent.
Out of 16 patients who gave their opinion, 13 judged the product better than previous medications, and 3 judged it to be of equal value.
In a 4th group (16 cases treated) the following results were found: 13 excellent, 2 good, 1 null.
The product is judged to be excellent both for its action at the gastric level and for its tolerance. The taste is appreciated by the sick.
In general, the patient judges the product superior to previous medications.
26 patients were treated in the gastric indication.
The results give 15 excellent, 9 good and 2 average. There is no medication failure. The subjective relief is very fast: on average 8.4 min after taking the 26 cases.