FR2648710A1

FR2648710A1 - Ranitidine-based pharmaceutical composition and process for preparing it

Info

Publication number: FR2648710A1
Application number: FR8908380A
Authority: FR
Inventors: Alain Emile Edouard Schaeffer
Original assignee: Laboratoires Glaxo SA
Current assignee: Laboratoire Glaxo Wellcome SA
Priority date: 1989-06-23
Filing date: 1989-06-23
Publication date: 1990-12-28
Anticipated expiration: 2009-06-23
Also published as: FR2648710B1

Abstract

Effervescent pharmaceutical composition for the oral route, comprising ranitidine or one of its physiologically acceptable salts, a mono(alkali metal) citrate, an alkali metal carbonate or bicarbonate and aspartame as sweetener.

Description

Comnosition pharmaceutique à base de ranitidine et son pro- cédé de préparation. Pharmaceutical composition based on ranitidine and its preparation method.

La présente invention est relative à une composition pharnaceutique contenant, commue principe actif, de la ranitidine, qui est un antagoniste au récepteur H2 de l'histamine, en particulier à une composition pour l'administration par voie orale. The present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as the active ingredient, ranitidine, which is an antagonist to the histamine H2 receptor, in particular to a composition for oral administration.

La ranitidine, qui est la N-[2-[[[5-(diméthylami no)méthyl-2-furanyl]méthyl]thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1- éthènediamine, et ses sels acceptables physiologiquement sont décrits et revendiqués au brevet français nO 7724021, et une forme cristalline particulière du chlorhydrate de ranitidine est décrite et revendiquée au brevet français nO 8118528. Ranitidine, which is N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine, and its Physiologically acceptable salts are described and claimed in French Patent No. 7724021, and a particular crystalline form of ranitidine hydrochloride is described and claimed in French Patent No. 8118528.

Dans ces deux brevets, on se réfère à des formulations pour l'administration par voie orale, qui peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de granulés, de poudres, de solutions, de sirops, de suspensions, ou de comprimés ou de pastilles pour l'administration par voie buccale. Des préparations de ranitidine destinées à l'administration par voie orale sont décrites également au brevet français nO 8407305 et à la demande de brevet français publiée sous le nO 2608921.In these two patents, reference is made to formulations for oral administration, which may take the form of, for example, tablets, capsules, granules, powders, solutions, syrups, suspensions, or tablets or lozenges for oral administration. Ranitidine preparations for oral administration are also described in French Patent No. 8407305 and French Patent Application Publication No. 2608921.

La ranitidine est un puissant antagoniste au récepteur H2 de l'histamine qui, sous la forme de son chlorhydrate, est très utilisé pour le traitement des états dans lesquels il est avantageux de diminuer l'acidité gastrique. Ranitidine is a potent histamine H2 receptor antagonist which, in the form of its hydrochloride, is widely used for the treatment of conditions in which it is advantageous to decrease gastric acidity.

Ces états englobent l'ulcération du duodenum et l'ulcération gastrique, le reflux oesophagien et le syndrome de Zollinger
Ellison. On peut aussi utiliser la ranitidine prophylactiquement dans des opérations chirurgicales et pour le traitement d'états allergiques et inflammatoires dans lesquels il est connu que l'histamine joue un rôle médiateur.These conditions include duodenal ulceration and gastric ulceration, oesophageal reflux, and Zollinger's syndrome.
Ellison. It is also possible to use ranitidine prophylactically in surgical operations and for the treatment of allergic and inflammatory conditions in which histamine is known to mediate.

L'administration orale constitue une voie préférée d'administration de la ranitidine et des compositions effervescentes constituent un type de formulation utile et avantageux pour l'utilisation orale. Avant d'être prise par le malade, une composition effervescente est dissoute et/ou dispersée, par exemple dans un milieu aqueux tel que de l'eau potable. La dissolution et/ou la dispersion a lieu rapidement avec effervescence, ce qui donne une présentation agréable du médicament, en particulier pour des malades qui n'aiment pas prendre des comprimés ou qui ont de la difficulté à les avaler. En outre, la solution ou la dispersion de la composition effervescente donne une préparation liquide contenant une dose déterminée du médicament, sans que le malade ait à mesurer un volume prescrit. Oral administration is a preferred route of administration of ranitidine and effervescent compositions are a useful and beneficial type of formulation for oral use. Before being taken by the patient, an effervescent composition is dissolved and / or dispersed, for example in an aqueous medium such as drinking water. The dissolution and / or dispersion takes place rapidly with effervescence, which gives a pleasant presentation of the drug, in particular for patients who do not like to take tablets or who have difficulty swallowing them. In addition, the solution or dispersion of the effervescent composition gives a liquid preparation containing a fixed dose of the drug, without the patient having to measure a prescribed volume.

Des compositions effervescentes contiennent habituellement, en plus du principe actif, une source de dioxyde de carbone (tel qu'un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin) et un acide (tel que l'acide citrique). Mais, conformément à la demande de brevet européen publiée sous le nO 233853, l'utilisation d'acide citrique dans des compositions effervescentes, dans lesquelles le principe actif est un antagoniste au récepteur H2 de l'histamine, pose un problème en raison de l'instabilité de l'antagoniste au récepteur H2 en la présence d'acide. Le remplacement de l'acide citrique par du citrate monosodique ne donne pas un degré satisfaisant de stabilité, tandis que le remplacement de l'acide citrique par du citrate disodique se traduit par une effervescence insuffisante et par une durée prolongée de dissolution. C'est pourquoi, pour obtenir un degré acceptable d'effervescence sans porter atteinte à la stabilité du principe actif, il est nécessaire, suivant la demande de brevet européen publiée sous le n" 233853, de remplacer l'acide citrique par un mélange de citrate monoalcalin et de citrate dialcalin et, plus particulièrement, par un mélange de citrate monosodique ou moncpotassique et de citrate disodique ou dipotassique. Effervescent compositions usually contain, in addition to the active ingredient, a source of carbon dioxide (such as an alkali carbonate or alkali bicarbonate) and an acid (such as citric acid). However, according to European Patent Application Publication No. 233853, the use of citric acid in effervescent compositions, in which the active ingredient is a histamine H2 receptor antagonist, is a problem because of the instability of the H2 receptor antagonist in the presence of acid. The replacement of citric acid by monosodium citrate does not give a satisfactory degree of stability, while the replacement of citric acid by disodium citrate results in insufficient effervescence and prolonged dissolution time. Therefore, in order to obtain an acceptable degree of effervescence without impairing the stability of the active ingredient, it is necessary, according to European Patent Application Publication No. 233853, to replace citric acid with a mixture of monoalkaline citrate and dialcalin citrate and, more particularly, by a mixture of monosodium or moncpotassic citrate and of disodium or dipotassic citrate.

Bien que la demande de brevet européen publiée sous le n" 233853 décrive des compositions effervescentes contenant des antagonistes au récepteur H2 de l'histamine, d'une manière générale, le seul antagoniste au récepteur H2 auquel on se réfère spécifiquement est la cimétidine. Plus particulièrement, la description ne se réfère pas spécifiquement à des compositions effervescentes dont le principe actif est la ranitidine. Although European Patent Application Publication No. 233853 discloses effervescent compositions containing histamine H 2 -receptor antagonists, in general, the only H2-receptor antagonist specifically referred to is cimetidine. particularly, the description does not specifically refer to effervescent compositions whose active ingredient is ranitidine.

Contrairement à l'enseignement de la demande de brevet européen publiée sous le n" 233853, on a maintenant trouvé, d'une manière surprenante, que l'antagoniste au récepteur H2 qu'est la ranitidine peut être formulé d'une manière satisfaisante sous la forme d'une composition effervescente ayant le degré de stabilité qui est nécessaire et une vitesse de dissolution suffisamment grande, en utilisant uniquement un citrate de monométal alcalin (plus particulièrement du citrate monosodique) . En outre, ces compositions effervescentes, contenant seulement un citrate de monométal alcalin, sont plus faciles à fabriquer que celles contenant un mélange de. citrates de monométal alcalin et de dimétal alcalin. Contrary to the teachings of European Patent Application Publication No. 233853, it has now surprisingly been found that the H2 receptor antagonist ranitidine can be formulated satisfactorily in the form of an effervescent composition having the degree of stability that is necessary and a sufficiently high dissolution rate, using only an alkaline monometal citrate (more particularly monosodium citrate) In addition, these effervescent compositions, containing only a citrate alkaline monometal are easier to manufacture than those containing a mixture of citrates of alkali metal monometal and dimetal.

La ranitidine a, en corwmun avec de nombreuses substances médicamenteuses, un gouet amer et ceci est un inconvénient pour certains types de préparation orale, parmi lesquels figurent les solutions et/ou les dispersions obtenues en prenant une composition effervescente. Mais ce goût peut être amélioré en utilisant des agents aromatisants et/ou édulcorants et on a trouvé qu'il était particulièrement avan tageux d'incorporer de l'aspartame comme édulcorant quand on met la ranitidine sous la forme d'une composition effervescente. Ces compositions contenant de l'aspartame comme édulcorant ont une stabilité particulièrement grande. Ranitidine has, in conjunction with many drug substances, a bitter taste and this is a disadvantage for certain types of oral preparation, among which are the solutions and / or dispersions obtained by taking an effervescent composition. However, this taste can be improved by the use of flavoring and / or sweetening agents and it has been found particularly advantageous to incorporate aspartame as a sweetener when ranitidine is used as an effervescent composition. These compositions containing aspartame as a sweetener have a particularly high stability.

La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique effervescente pour l'administration par voie orale, comprenant de la ranitidine ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, un citrate de métal alcalin et un carbonate ou un bicarbonate alcalin, qui est caractérisée en ce que le citrate de métal alcalin est uniquement un citrate de monométal alcalin et la composition contient en outre de l'aspartame comme agent édulcorant. The subject of the present invention is therefore an effervescent pharmaceutical composition for oral administration, comprising ranitidine or one of its physiologically acceptable salts, an alkali metal citrate and an alkaline carbonate or bicarbonate, which is characterized in that that the alkali metal citrate is only an alkaline monometal citrate and the composition further contains aspartame as a sweetening agent.

Le citrate de monométal alcalin peut être1 par exemple, du citrate monopotassique ou, de préférence, du citrate monosodique. The alkaline monometal citrate may be, for example, monopotassium citrate or, preferably, monosodium citrate.

Le carbonate alcalin ou le bicarbonate alcalin peut être, par exemple, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le sodium ou le potassium), ou de métal alcalino-terreux (par exemple le magnésium ou le calcium) et, de préférence, du bicarbonate de sodium. The alkali metal carbonate or alkali bicarbonate can be, for example, an alkali metal (for example sodium or potassium) or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate (for example magnesium or calcium) and preferably , sodium bicarbonate.

On préfère utiliser la ranitidine dans la composition suivant l'invention sous la forme d'un sel acceptable physiologiquement. Ces sels englobent des sels d'acides minéraux ou organiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, acétate, maléate, succinate, fumarate et ascorbate. On préfère tout particulièrement la ranitidine sous la forme d'un chlorhydrate. It is preferred to use ranitidine in the composition according to the invention in the form of a physiologically acceptable salt. These salts include salts of inorganic or organic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, maleate, succinate, fumarate and ascorbate. Ranitidine is particularly preferred in the form of a hydrochloride.

La quantité de ranitidine, de préférence sous la forme d'un sel acceptable physiologiquement, utilisée dans la composition effervescente suivant l'invention, est comprise, par exemple, entre 50 et 600 mg, de préférence entre 50 et 500 mg et, mieux encore, entre 150 et 300 mg par unité de prise, exprimés en poids de la base libre. La teneur en ratinidine de la composition effervescente (sous la forme de la base libre ou d'un sel acceptable physiologiquement) peut re présenter, par exemple, de 2 % à 30 % en poids. The amount of ranitidine, preferably in the form of a physiologically acceptable salt, used in the effervescent composition according to the invention is, for example, between 50 and 600 mg, preferably between 50 and 500 mg and, more preferably between 150 and 300 mg per unit dose, expressed by weight of the free base. The ratinidine content of the effervescent composition (in the form of the free base or a physiologically acceptable salt) may be, for example, from 2% to 30% by weight.

Le citrate de monométal alcalin et le carbonate ou le bicarbonate alcalin peuvent représenter, chacun indépendamment, par exemple de 25 à 55 % en poids et mieux, de 35 à 45 % du poids de la composition effervescente. Le rapport du citrate de métal monoalcalin au carbonate ou au bicarbonate alcalin peut être compris entre 1:2 et 2:1 et, de préférence, est de 1:1. The alkaline monometal citrate and the alkali metal carbonate or bicarbonate may each independently represent, for example, from 25 to 55% by weight and more preferably from 35 to 45% by weight of the effervescent composition. The ratio of monoalkali metal citrate to alkali carbonate or bicarbonate can range from 1: 2 to 2: 1 and is preferably 1: 1.

La quantité d'aspartame dans la composition effervescente suivant l'invention est comprise entre 1 % et 3 % et, de préférence, entre l % et 2 % en poids. C'est ainsi, par exemple, qu'une préparation effervescente, dont la teneur en ranitidine est de 150 mg par unité de prise (expérience en poids de la base libre) peut contenir de 20 mg à 60 mg d'aspartame et qu'une préparation, dans laquelle l'unité de prise est de 300 mg de ranitidine, peut contenir de 30 mg à 80 mg d'aspartame. The amount of aspartame in the effervescent composition according to the invention is between 1% and 3% and preferably between 1% and 2% by weight. Thus, for example, an effervescent preparation, the ranitidine content of which is 150 mg per unit dose (experiment by weight of the free base) may contain from 20 mg to 60 mg of aspartame and that a preparation, in which the dosage unit is 300 mg ranitidine, may contain from 30 mg to 80 mg of aspartame.

Une composition effervescente préférée, suivant l'invention, comprend du chlorhydrate de ranitidine, du citrate monosodique et du bicarbonate de sodium, et de l'aspartame comme édulcorant. Plus particulièrement, ces quatre ingrédients peuvent être présents en des quantités de 2 à 30 % en poids, de 25 à 55 % en poids et de 25 à 55 % en poids et de 1 % à 3 t en poids, respectivement. A preferred effervescent composition according to the invention comprises ranitidine hydrochloride, monosodium citrate and sodium bicarbonate, and aspartame as a sweetener. More particularly, these four ingredients may be present in amounts of 2 to 30% by weight, 25 to 55% by weight and 25 to 55% by weight and 1 to 3% by weight, respectively.

Les compositions effervescentes suivant l'invention sont destinées particulièrement à être utilisées en médecine humaine. The effervescent compositions according to the invention are particularly intended for use in human medicine.

On peut administrer la composition, par exemple 1 à 4 fois par jour, de préférence une fois ou deux fois. Il va de soi qu'il peut être nécessaire de modifier, d'une manière routinière, la prise suivant l'age et le poids du malade. The composition may be administered, for example, 1 to 4 times daily, preferably once or twice. It goes without saying that it may be necessary to modify, in a routine manner, the catch according to the age and the weight of the patient.

La composition peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de granulés ou de poudres, les granulés et les poudres étant avantageusement présentés sous la forme d'une dose déterminée dans un sachet. The composition may take the form of, for example, tablets, granules or powders, the granules and powders being advantageously presented in the form of a determined dose in a sachet.

Les compositions effervescentes, suivant l'invention, peuvent être formulées en utilisant d'autres véhicules ou excipients acceptables physiologiquement, comme il convient. Ces véhicules ou excipients sont, de préférence, solubles dans l'eau ou sensiblement solubles dans l'eau et être par exemple des liants, tels que de la polyvinylpyrrolidone et/ou des lubrifiants tels que du benzoate de sodium siliconé ou des polyalcoylèneglycols. On peut y inclure également un colorant ou plusieurs colorants. The effervescent compositions according to the invention may be formulated using other physiologically acceptable carriers or excipients, as appropriate. These vehicles or excipients are preferably water-soluble or substantially water-soluble and may be, for example, binders, such as polyvinylpyrrolidone and / or lubricants such as silicone sodium benzoate or polyalkylene glycols. It can also include a dye or several dyes.

Quand la composition effervescente est formulée sous la forme de comprimés, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 2 % en poids d'un liant (par. exemple de la polyvinylpyrrolidone) et de 2 % à 4 % en poids d'un lubrifiant (par exemple du benzoate de sodium siliconé). Quand la composition effervescente est présentée dans un sachet, le produit contient, de préférence, de 2 à 4 % en poids d'un liant (par exemple de la polyvinylpyrrolidone). When the effervescent composition is formulated in the form of tablets, they preferably contain from 1 to 2% by weight of a binder (for example polyvinylpyrrolidone) and from 2% to 4% by weight of a lubricant. (for example silicone sodium benzoate). When the effervescent composition is presented in a sachet, the product preferably contains from 2 to 4% by weight of a binder (for example polyvinylpyrrolidone).

Comme la composition effervescente est dissoute ou est dispersée, avant d'être prise par le malade, les comprimés, en particulier, peuvent avoir de plus grandes dimensions que les comprimés habituels et ceci permet d'inclure d'autres ingrédients tels qu'un anti-acide convenable, par exemple de l'hydroxyde d'aluminium ou de l'hydroxyde de magnésium. Since the effervescent composition is dissolved or dispersed, before being taken by the patient, the tablets, in particular, may be larger in size than the usual tablets and this may include other ingredients such as suitable acid, for example aluminum hydroxide or magnesium hydroxide.

La composition peut contenir également des agents aromatisants qui servent à dissimuler le goût amer de la ranitidine. Des agents aromatisants qui conviennent peuvent être, par exemple, le citron, l'orange, le pamplemousse ou la menthe. Des agents édulcorants en plus de l'aspartame peuvent être aussi incorporés si on le souhaite et ce peut être des agents édulcorants à pouvoir intense, par exemple de la saccharine sodique, du cyclamate de sodium, de la thaumatine ou de l'acésulfame K. On peut également utiliser des mélanges d'agents édulcorants et/ou d'agents aromatisants. La quantité précise de l'agent ou des agents édulcorants et/ou aromati sants dépendra de la nature de l'agent ou des agents à utiliser, mais sera suffisante pour masquer le goût amer de la ranitidine. The composition may also contain flavoring agents which serve to mask the bitter taste of ranitidine. Suitable flavoring agents may be, for example, lemon, orange, grapefruit or mint. Sweetening agents in addition to aspartame may also be included if desired and may be strong sweetening agents, for example sodium saccharin, sodium cyclamate, thaumatin or acesulfame K. Mixtures of sweetening agents and / or flavoring agents may also be used. The precise amount of sweetening agent and / or flavoring agent (s) will depend on the nature of the agent (s) to be used, but will be sufficient to mask the bitter taste of ranitidine.

Il est important qu'une formulation qui doit être mise sur le marché ait le degré requis de stabilité. Les compositions effervescentes, suivant l'invention, ont un niveau adéquat de stabilité non seulement sous la forme solide, mais également dans le milieu dans lequel elles sont dispersées ou dissoutes par le patient. It is important that a formulation to be placed on the market has the required degree of stability. The effervescent compositions according to the invention have an adequate level of stability not only in the solid form, but also in the medium in which they are dispersed or dissolved by the patient.

Les compositions effervescentes, suivant l'invention, peuvent être préparées par des techniques classiques bien connues dans l'industrie pharmaceutique pour la fabrication des comprimés, des granulés et des poudres. Ces procédés sont très simples à mettre en oeuvre et peuvent être reproduits facilement à l'échelle industrielle. On peut aussi s'en rendre martyre aisément et utiliser des matières de départ facilement disponibles. Ceci fait contraste avec la préparation des compositions effervescentes suivant la demande de brevet européen n" 233853 où, avant l'addition de l'antagoniste récepteur H2 de l'histamine, il est nécessaire de préparer un "couple" effervescent en mélangeant des quantités stoechiométriques d'acide citrique et d'un carbonate de métal alcalin ou d'un bicarbonate de métal alcalin et de les laisser réagir jusqu'à ce qu'on atteigne le point précis où le citrate de métal monoalcalin et le citrate de dimétal alcalin sont présents en le rapport souhaité. The effervescent compositions according to the invention can be prepared by standard techniques well known in the pharmaceutical industry for the manufacture of tablets, granules and powders. These methods are very simple to implement and can be easily reproduced on an industrial scale. It can also be easily martyred and use readily available starting materials. This contrasts with the preparation of the effervescent compositions according to European Patent Application No. 233853 where, prior to the addition of the histamine H2 receptor antagonist, it is necessary to prepare an effervescent "couple" by mixing stoichiometric amounts. citric acid and an alkali metal carbonate or alkali metal bicarbonate and allow them to react until the precise point where the monoalkali metal citrate and the alkali dimetal citrate are present in the desired ratio.

Pour la préparation des compositions effervescentes, suivant l'invention, on peut mélanger la ranitidine ou le sel de ranitidine, le citrate de monométal alcalin et le carbonate ou le bicarbonate de métal alcalin, par exemple à des excipients convenables et, si on le souhaite, les granuler avec addition de l'aspartame et de tout agent édulcorant supplémentaire avant ou après la granulation. Si le procédé de fabrication inclut une granulation, celle-ci doit précéder l'addition de tout agent aromatisant. On peut prépa rer des comprimés par exemple par compression du mélange de poudres ou du granulé en utilisant un lubrifiant comme adjuvant de fabrication des comprimés. For the preparation of the effervescent compositions according to the invention, the ranitidine or the ranitidine salt, the alkaline monometal citrate and the alkali metal carbonate or bicarbonate may be mixed, for example with suitable excipients and, if desired granulate with addition of aspartame and any additional sweetening agent before or after granulation. If the manufacturing process includes granulation, it must precede the addition of any flavoring agent. Tablets can be prepared, for example, by compression of the powder or granule mixture using a lubricant as a tableting aid.

Comme l'une des caractéristiques des compositions suivant l'invention est qu'elles se dissolvent et/ou se dispersent dans l'eau, il est important que les produits soient fabriqués, emballés et stockés dans des conditions de faible humidité. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut emballer individuellement des comprimés dans des bandes scellées, en un matériau imperméable à l'eau tel qu'une feuille d'aluminium, ou les présenter dans des récipients convenables à doses multiples (par exemple en polypropylène) incorporant un agent déshydratant (par exemple du gel de silice). On peut présenter par exemple des poudres ou des granulés dans des sachets scellés imperméables à l'eau contenant avantageusement une dose unique prescrite. As one of the characteristics of the compositions according to the invention is that they dissolve and / or disperse in water, it is important that the products are manufactured, packaged and stored under low humidity conditions. For example, tablets can be individually wrapped in sealed strips of water-impermeable material such as aluminum foil, or presented in suitable multi-dose containers (eg polypropylene example) incorporating a dehydrating agent (for example silica gel). For example, powders or granules may be present in sealed waterproof pouches preferably containing a prescribed single dose.

L'exemple suivant illustre des compositions effervescentes suivant l'invention, dans lesquelles le principe actif est du chlorhydrate de ranitidine. On peut formuler, de la même façon, de la ranitidine sous la forme de la base libre ou de ses autres sels acceptables physiologiquement. The following example illustrates effervescent compositions according to the invention, in which the active ingredient is ranitidine hydrochloride. Similarly, ranitidine can be formulated as the free base or its other physiologically acceptable salts.

Exemple 1 comprimés effervescents

Example 1 effervescent tablets

<SEP> mg <SEP> par <SEP> comprimé
<tb> <SEP> de <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Chorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 168,0*
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 845,5
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 841,5
<tb> Aspartame <SEP> 30,0
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 30,0
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> siliconé
<tb> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> en <SEP> poids <SEP> 60,0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> au <SEP> citron <SEP> 25,0
<tb>
Alcool pharmaceutique industriel pour la granulation.<SEP> mg <SEP> by <SEP> tablet
<tb><SEP> of <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Hydrochloride <SEP> of <SEP> ranitidine <SEP> 168.0 *
<tb> Citrate <SEP> Monosodium <SEP> Anhydrous <SEP> 845.5
<tb> Bicarbonate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 841.5
<tb> Aspartame <SEP> 30.0
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 30.0
<tb> Benzoate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> silicone
<tb> to <SEP> 10 <SEP>% <SEP> to <SEP> weight <SEP> 60.0
<tb> Powder <SEP> flavoring <SEP> with <SEP> lemon <SEP> 25.0
<Tb>
Industrial pharmaceutical alcohol for granulation.

*Equivalant à 150 mg de base libre.* Equivalent to 150 mg of free base.

On mélange le chlorhydrate de ranitidine, le citrate monosodique anhydre, le bicarbonate de sodium et l'aspartame, et on granule par addition d'une solution alcoolique de la polyvinylpyrrolidone. On sèche les granulés obtenus après mélange et on les fait passer dans un calibreur, puis on mélange les granulés obtenus au benzoate de sodium et à l'agent aromatisant au citron. On comprime la matière granulée en comprimés en utilisant une machine à mouvements alternatifs munie de poinçons de 20 mm. The ranitidine hydrochloride, anhydrous sodium citrate, sodium bicarbonate and aspartame are mixed and granulated by the addition of an alcoholic solution of the polyvinylpyrrolidone. The granules obtained after mixing are dried and passed through a sizer, and the resulting granules are mixed with sodium benzoate and lemon flavoring agent. The granulated material is compressed into tablets using a reciprocating machine with 20 mm punches.

On peut également utiliser une machine rotative munie de poinçons de 20 mm pour fabriquer les comprimés. A rotary machine with 20 mm punches can also be used to make the tablets.

Si on le souhaite, l'agent aromatisant au citron peut être remplacé par une quantité convenable d'un mélange de poudre aromatisante d'orange et de pamplemousse. If desired, the lemon flavoring agent may be replaced by a suitable amount of a mixture of orange flavoring powder and grapefruit.

Claims

An effervescent pharmaceutical composition, for oral administration, comprising ranitidine, or a physiologically acceptable salt thereof, an alkali metal citrate and an alkali carbonate or alkali bicarbonate, characterized in that the citrate The alkali metal is only an alkaline monometal citrate and the composition further contains aspartame as a sweetening agent.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains raniditin hydrochloride.

3. Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the alkaline monometal citrate is monosodium citrate.

4. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that the alkali carbonate or alkali bicarbonate is an alkali metal carbonate or an alkaline earth metal carbonate, or an alkali metal bicarbonate or a bicarbonate of alkaline earth metal.

Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the alkaline bicarbonate is sodium bicarbonate.

6. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that it is in the form of dosage units containing from 50 to 600 mg ranitidine per unit dosage, expressed by weight of free base.

7. Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that it contains from 150 to 300 mg of ranitidine per unit of setting.

8. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 7, characterized in that it contains 25 to 55% by weight of alkaline monometal citrate.

9. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that it contains from 25 to 55% by weight of alkali carbonate or alkali bicarbonate.

10. effervescent pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 9, characterized in that it contains 1% to 3% by weight of aspartame.

An effervescent pharmaceutical composition for oral administration comprising ranitidine hydrochloride, an alkali metal citrate and sodium bicarbonate, characterized in that the alkali metal citrate is only monosodium citrate and contains, besides, aspartame as a sweetening agent ..

12. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that it comprises from 2 to 30% by weight of ranitidine hydrochloride, from 35 to 45% by weight of monosodium citrate, from 35 to 45% by weight of sodium bicarbonate and from 1% to 2% by weight of aspartame.

13. Pharmaceutical composition according to claim 11, in the form of dosage units, characterized in that it contains from 150 to 300 mg of ranitidine per unit dosage, expressed by weight of free base.

14. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 13, characterized in that it contains at least one physiologically acceptable vehicle or excipient.

15. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 14, characterized in that it is in the form of tablets, granules or a powder.

16. Pharmaceutical composition according to claim 15, characterized in that it is in the form of tablets.

17. Pharmaceutical composition according to claim 16, characterized in that it contains a binding agent (1 to 2% by weight) and a lubricant (2 to 4% by weight).

18. Pharmaceutical composition according to claim 15, characterized in that it is in the form of sachets containing a determined dose of powder or granule.

19. Pharmaceutical composition according to claim 18, characterized in that it contains a binder (2 to 4% by weight).

20. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 19, characterized in that it further comprises one or more additional flavoring agents and / or sweeteners.

21. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that it comprises ranitidine hydrochloride (2% to 30% by weight), monosodium citrate (35% to 45% by weight) and sodium bicarbonate (35%). % to 45% by weight), the ranitidine content being 150 mg per unit dose (expressed by weight of free base) and the composition contains from 20 to 60 mg of aspartame per unit of setting.

22. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that it comprises ranitidine hydrochloride (2% to 30% by weight), monosodium citrate (35% to 45% by weight) and sodium bicarbonate (35% 45% by weight), the ranitidine content being 150 mg per unit dose (expressed by weight of free base) and the composition contains from 30 to 80 mg of aspartame per unit setting.

23. A method of manufacturing a pharmaceutical composition as claimed in claims 1 to 22, characterized in that it comprises treating the constituents by conventional techniques to form an effervescent pharmaceutical composition.