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"Procédé de préparation de compositions contenant un adjuvant pour usages thérapeutiques conjointement avec la pénicilline"
La présente invention concerne la préparation de composi- tions contenant un adjuvant pour usages thérapeutiques à uti- liser en connexion avec l'administration de la pénicilline, pour assurer une augmentation de la concentration ou du taux de la pénicilline dans le plasma sanguin, avec un taux d'admi- nistration donné de pénicilline, permettant ainsi d'obtenir des taux de pénicilline élevés dans le sang ou d'utiliser des quan- tités plus réduites de pénicilline pour réaliser un taux de pénicilline donné dans le sang, ou encore de prévoir une la administration moins fréquente de/pénicilline,
tout en mainte- nant dans le sang un taux de pénicilline adéquat aux fins
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bactéricides ou bactériostatiques. L'invention englobe des , adjuvants dont certains sont des composés chimiques alors que d'autres ne le sont pas; elle concerne également le procédé qui vise l'emploi de ces adjuvants en connexion avec la péni- cilline, ainsi que l'emploi de sels appropriés et non-toxiques de ces adjuvants, par exemple des sels de métaux alcalins, de même que le procédé pour la synthèse des acides constituant les adjuvants et des sels de tels acides.
La pénicilline représente actuellement un agent thérapeuti- que bien détermina , utilisé dans le traitement des diverses infections bactériennes, notamment les infections cocciques.
Pour l'usage interne elle est généralement administrée par voie intraveineuse,, intramusculaire ou buccale. Là où il est né- cessaire de réaliser des taux de pénicilline élevés dans le sang, comme c'est le cas dans le traitement dinfections aiguës ou d'endocardite bacténienne sub-aiguë, ou lorsqu'il s'agit d'éta- blir rapidement des taux élevés, on applique l'administration intraveineuse, et parfois l'administration par transfusion intraveineuse continue. L'administration se fait fréquemment par injection intramusculaire, dans lequel cas, et pour main- tenir des taux adéquats aux fins thérapeutiques, les injections sont faites généralement à des intervalles de trois à quatre heures lorsque le dissolvant est aqueux, et à des intervalles moins fréquents lorsque le dissolvant est huileux.
Dans le cas d'administration buccale il est nécessaire, pour réaliser des taux de pénicilline dans le sang comparables, d'appliquer des doses environ quatre fois supérieures à celles requises pour les injections intramusculaires, tout en appliquant une adminis- tration aussi fréquente, ce qui augmente notablement le coût du traitement.
La cause majeure des difficultés qu'on éprouve à. maintenir un taux de pénicilline adéquat ou élevé dans le sang provient de l'excrétion rapide de la pénicilline par le rein, où l'éli-
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mination de la pénicilline du courant sanguin s'effectue non seule- ment par filtration glomérulaire, mais aussi par excrétion séleç- tive par les tubuli du rein, cette élimination étant presque quantitative lors du passage du sang par le système rénal. Ainsi, une administration fréquente est nécessaire pour maintenir une quantité mesurable quelconque de pénicilline dans le flux sanguin et, lorsqu'on doit réaliser un taux de pénicilline élevé dans le sang, il est nécessaire d'employer des doses extrêmement élevées ou une transfusion intraveineuse continue.
Pour maintenir un taux dé l'ordre de 10 à 20 unités de pénicilline par cc de plasma, on peut être amené à administrer plus de 10.000.000 d'unités de pénicilline par jour; or, même à ce régime il n'est pas possible d'obtenir des taux de pénicilline élevés, requis dans de nombreux cas, sans l'emploi des agents accessoires dont question plus loin.
Le maintien d'un taux de pénicilline élevé dans le sang présente très souvent une grande importance, étant donné que si, dans de nombreux cas, des concentrations relativement faibles de pénicilline, par exemple de 0,06 unité par cc, sont extrêmement efficaces, par contre, dans d'autres cas, par exemple là où les organismes résistent à la pénicilline, des concentrations sensi- blement plus élevées sont nécessaires pour combattre ceux-ci, et l'établissement de concentrations élevées de pénicilline dans le flux sanguin permet de traiter des infections qui résistent à la pénicilline dans les faibles concentrations obtenues lorsque l'administration se fait par voie buccale ou par injection intra- musculaire, comme c'est le cas pour l'organisme qui provoque l'endocardite bactérienne sub-aiguë, à savoir le Stre.ptococcus viridans.
On a proposé divers moyens pour combattre les difficultés dues à l'élimination rapide de la pénicilline, telles que l'ad- ministration de celle-ci en suspension dans une matière huileuse, par exemple l'huile de soja ou autre huile grasse, ou un mélange
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d'une telle huile avec de la cire d'abeilles, le mélange étant administré par injection intramusculaire. Bien que cette méthode permette de prolonger l'intervalle entre injections consécutives, elle présente le désavantage que la pénicilline est encore excrétée presque quantitativement lors du passage du flux sanguin par le rein; par conséquent, elle ne permet pas de main- tenir des taux de pénicilline élevés ni d'employer des quantités de pénicilline moins élevées pour réaliser un taux de pénicilline donné dans le sang.
Lorsque le rein fonctionne normalement, 19% environ d'un cristalloïde tel que la pénicilline ou de toutes autres matières contenues sous forme de cristalloîdes'dans l'eau du plasma, sont éliminés par les glomérules depuis le flux sanguin qui traverse le système rénal. Cette élimination est considérée comme présentant la nature d'une filtration, en ce sens que l'eau du plasma et les substances dissoutes dans celle-ci sont éliminés par les glomérules et passent dans les tubuli.
La majeure partie de l'eau éliminée par cette filtration glomérulaire, ainsi que les cristalloîdes dissous, retournent au flux sanguin par une ré-absorption sélective lors du passage du filtrat à travers l'ouverture du tubulus, afin de maintenir l'économie physiolo- gique du système;
cependant, certaines matières, dont la péni- cilline, ne sont pas ré-absorbées, et par conséquent toute quantité de pénicilline éliminée par filtration glomérulaire est excrétée et non ré-absorbée Il apparaît que la pénicilline est excrétée du sang presque quantitativement par les cellules épithéliales des tubuli, au moins dans les limites de concentra- tion dans le plasma qui ont été explorées, avec le résultat que sa vitesse d'excrétion du flux sanguin est approximativement cinq fois celle de matières qui sont excrétées par la filtration glomérulaire seule, l'excrétion tubulaire intervenant pour environ 80 (81) % et les glomérules pour environ 20 (19) % ;
de plus, la totalité de la pénicilline contenue dans le sang qui traverse
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le système rénal est,pratiquement éliminée en un seul passage à travers le rein. Pour cette raison, il est nécessaire d'admi- nistrer la pénicilline fréquemment si l'on veut maintenir une concentration mesurable dans le flux sanguin, et de l'adminis- trer en des quantités extrêmement élevées lorsqu'il s'agit de maintenir un taux présentant un excédent d'environ une unité par cc.
L'élimination de la pénicilline et d'autres cristalloïdes du flux sanguin par les glomérules est supposée être un phénomène physique consistant en une simple filtration, depuis le flux san- guin, de l'eau du plasma et des cristalloîdes en solution dans celle-ci, par opposition aux matières protéiques. L'excrétion sélective par les tubuli est supposée être un processus métabo- lique, les cellules épithéliales des tubuli agissant par voie physiologique pour éliminer la pénicilline du plasma et pour la transporter vers le filtrat dans le tubulus.
L'autre moyen qui a été proposé en vue de réduire la vites- se d'excrétion de la pénicilline, consistait à employer, conjoin- ternent avec cette dernière, une substance qui, tout comme la pénicilline, est excrétée sélectivement par les tubuli, cet expédient étant basé sur l'idée que, en imposant une charge suffisante au mécanisme d'excrétion des tubuli, ce dernier ne pourrait pas agir dans le sens de l'élimination, du flux sanguin, de la totalité de la pénicilline et de l'agent d'addition, de façon à réduire l'élimination de la pénicilline. Si l'on pré- voit un rapport suffisamment grand entre la quantité de péni- cilline et celle de l'agent d'addition, cet expédient permet une réduction sensible de la vitesse d'excrétion de la pénicil- line par les tubuli et ralentit ainsi notablement l'élimination de celle-ci.
On a proposé ou utilisé à cette fin de nombreux agents qui sont éliminés par excrétion tubulaire, y compris le diodrast et l'acide hippurique ou leurs dérivés ou substances
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d'origine; leur emploi a eu pour effet de réduire la vitesse de l'excrétion de la pénicilline et d'assurer des concentrations plus élevées dans le plasma ou une durée plus longue, de l'action d'une dose donnée de pénicilline.
Toutefois, de tels agents ne semblent pas apporter une solution de valeur à. ce problème, sauf dans des cas extrêmes, étant donné que, la réduction de la vitesse d'excrétion de pénicillineétant le reflet du degré de surcharge des tubuli avec des substances qu'elles sont appelées à éliminer du sang, il est nécessaire de maintenir une très forte concentration de l'agent d'addition dans le flux sanguin pour assurer un rapport favorable entre les quantités éliminées de l'agent et de la pénicilline; de plus, et vu que ces agents sont eux-mêmes rapidement éliminés du flux sanguin, il est nécessaire de les administrer en grande quantité afin de main- tenir les concentrations élevées nécessaires dans le plasma.
Ainsi, bien que l'acide p-aminohippurique soit à. même de réduire la vitesse d'excrétion de la pénicilline, sa concentration "de seuil", qui permet de constater un effet inhibiteur, est quelque peu supérieure à 10 mg par 100 cc, et l'on n'obtient une inhibition importante de l'excrétion de la pénicilline par les tubuli que pour des concentrations dans le plasma de 40 à 60 mg par 100 cc Pour maintenir des taux aussi élevés, et vu l'excrétion rapide de l'acide p-aminohippurique, il est né- cesaire d'en employer 130 à 250 g par jour en injection intra- veineuse.
Par conséquent, dans le cas de substances telles que le diodrast et l'acide p-amiohippurique les quantités qui doivent être introduites dans le flux sanguin sont si élevées qu'on doit recourir à une administration intraveineuse, vu que ces substances ne sont pas bien absorbées par le tractus gastro- intestinal.
La présente invention est basée sur la découverte que l'élimination de la pénicilline depuis le flux sanguin par les tubuli des reins peut être efficacement arrêtée, par des adjuvants
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solubles dans le plasma sanguin et qui, lorsqu'ils sont entraînés par le flux sanguin jusqu'au niveau des tubuli, agissent de façon à empêcher l'action normale de ces derniers, consistant à éliminer la pénicilline du flux sanguin et cela sans que les adjuvants (ou agent d'arrêt} soient eux-mêmes excrétés par les tubuli dans une mesure importante. L'action des agents d'arrêt semble consister à empêcher le fonctionnement nonnal du mécanisme transporteur des cellules épithéliales des tubuli, de façon que ces cellules cessent leur fonction consistant à éliminer la pénicilline du flux sanguin.
Les adjuvants eux-mêmes ne sont pas excrétés dans une grande mesure par les tubuli, et les preu- ves disponibles indiquent que, lorsque ces adjuvants entrent en contact avec les cellules des tubuli, ils agissent de manière à arrêter l'action de celles-ci en les empêchant d'exercer leur fonctionnement normal, mais n'inhibitent pas l'excrétion de la pénicilline par une compétition avec celle-ci dans le cadre du fonctionnement normal des tubuli.
Ainsi, les adjuvants agissent pour supprimer ou réduire très fortement l'excrétion de la péni- cilline par les tubuli, et cela dans des concentrations dans le plasma d'environ 10 mg par 100 cc, ce qui constitue à peu près la "valeur de seuil" pour les agents tels que l'acide p-amino- hippurique, lesquels inhibitent l'excrétion de la pénicilline par les tubuli par une sorte de compétition pour se partager le pouvoir d'excrétion disponible des tubuli.
Un adjuvant hautement efficace réduit presque à zéro l'excrétion de la pénicilline par les tubuli, et cela à des concentrations dans le plasma d'environ 10 mg par 100 cc, de sorte que l'élimination propre- ment dite de la pénicilline du flux sanguin se ramène essentielle- ment à celle qui résulte de la filtration glomérulaire, c'est-à- dire environ un cinquième de la,vitesse normale (abstraction faite de la fixation dans le plasma).
Les adjuvants peuvent être administrés soit par voie buccale, et dans ce cas il est nécessaire qu'ils soient suffisakment
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bien absorbés par le tractus gastro-intestinal, soit par voie intraveineuse, par exemple en solution aqueuse, soit, et lorsqu'ils sont suffisamment solubles dans l'eau, par voie intramusculaire.
Cette dernière méthode n'a pas encore donné de bons résultats avec une injection unique de la substance,car, d'une façon gêné* rale une administration de plus de 2 cc par injection intramuscu- laire n'est pas recommandable; or, les quantités d'adjuvant qui doivent être employées, c'est-à-dire de 8 à 16 g. par jour, ren- dent l'injection par cette voie impraticable. Toutefois, les composés en question se traitent bien à une clyse continue in- tramusculaire ou sous-cutanée.
En général, avec ces adjuvants, une administration buccale au régime de 8 à 16 g. par jour, et qui est tout à fait comparable aux doses communément appliquées pour les sulfnamides suffit pour réduire la vitesse d'excrétion de la pénicilline dans une telle mesure que le taux dans le sang, pour une dose donnée da pénicilline administrée en solution aqueuse par voie,buccale ou intramusculaire, est portée jusqu'au quadruple de celui obtenu sans l'emploi de l'adjuvant, ce qui permet soit d'employer des quan- tités de pénicilline sensiblement moindres pour assurer un taux dans le sang donné, par exemple de réduire les doses de pénicil- line jusqu'au quart environ de celles généralement employées,
soit de réaliser des taux de pénicilline dans le sang plusieurs fois supérieurs à ceux réalisables moyennant administration de la pénicilline par les voies ordinairement utilisées actuellement.
Les inventeurs croient être les premiers à avoir découvert que l'excrétion de la pénicilline par les tubuli du rein peut être efficacement arrêtée par l'administration d'adjuvants qui servent non pas à, charger le mécanisme transporteur des tubuli jusqu'à un point tel qu'il soit incapable, en raison de sa sur- charge, d'excréter la pénicilline quantitativement, mais en empêchant le fonctionnement normal des tubuli de telle façon
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que ces derniers n'enlèvent;, du flux sanguin ni la pénicilline ni les adjuvants, contenus tous deux dans le sang qui baigne l'épithélium des tubuli.
Le terme "agent d'arrêt" utilisé dans la description et les revendications sert à désigner ces adju- vants et à les distinguer de substances telles que l'acide p0- aminohippurique, qui agissent de manière à empêcher l'excrétion de substances, telles que la pénicilline, qui sont excrétées par les tubuli, et cela en chargeant le mécanisme transporteur des tubuli jusqu'à ou au-delà de sa capacité de fonctionnement maxi- mum.
Les adjuvants selon l'invention peuvent être administrés en mélange avec la pénicilline ou séparément. Ainsi, lorsque la pénicilline doit être administrée par voie buccale, on peut pré- parer des pastilles contenant l'adjuvant et la pénicilline, les deux substances pouvant alors être administrées simultanément.'
Pour une administration intraveineuse de la pénicilline, on peut . enfermer l'adjuvant et la pénicilline dans une même ampoule et, au moment de l'utilisation, les dissoudre dans le dissolvant, par exemple l'eau ou le sérum physiologique, et administrer.
Généralement, lorsque la pénicilline doit être administrée par ,voie intramusculaire ou sous-cutanée, il n'est pas recommandable de l'administrer en mélange avec l'adjuvant dissous, étant donné les limites imposées au volume.à injecter, ainsi que le fait que la plupart des adjuvants ne sont pas suffisamment solubles dans l'eau pour se dissoudre dans la quantité de liquide qui peut être utilisée, à moins d'une administration par clyse continue.
En outre, l'adjuvant et la pénicilline peuvent être admi- nistrés séparément, la pénicilline étant dans ce cas administrée sous une quelconque des formes communément employées actuellement, c'est-à-dire par voie buccale ou parentérale, tandis que l'adju- vant est avantageusement administré par voie buccale sous la forme de pastilles, capsules ou analogues, bien qu'il puisse au
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besoin être administré par voie parentérale. Dans de tels cas, il est souvent avantageux d'administrer l'adjuvant avant l'ad- ministration de la pénicilline, afin de réaliser une concentra- tion importante d'adjuvant dans le sang et d'inhibiter l'excré- tion de la pénicilline des le début.
Dans tous les cas, que l'ad- juvant soit administré en mélange avec la pénicilline ou séparé- ment, la quantité d'adjuvant employée doit être calculée pour a.ssurer une concentration d'adjuvant dans le flux sanguin suffi- sante pour arrêter pratiquement le mécanisme d'excrétion des tu- buli. Avec la plupart des adjuvants, l'effet maximum sera obtenu avec des concentrations d'aajuvant dans le plasma sanguin d'environ b à 15 mg par 100 cc, réalisables moyennant des taux de dosage d'environ 8 à 16 g par jour, par voie buccale, et des taux légè- rement inférieurs par voie intraveineuse.
La quantité de péni- ciline qui doit être utilisée dépend du taux de concentration de .. pénicilline dans le sang, qui doit être obtenu pour l'in- fection particulière traitée, compte tenu du fait que, lorsqu' on emploie les adjuvants selon l'invention, la quantité de péni- cilline requise pour établir un taux donné dans le sang est considérablement inférieure à celle requise actuellement, et dont elle représente une fraction de l'ordre de un quart. Ainsi, là où l'on administre actuellement à raison de 100,000 unités toutes les trois ou quatre heures, l'emploi des adjuvants selon l'invention permet d'administrer de 20,000 à. 30,000 unités à des intervalles comparables, ou des quantités légèrement su- périeures à des intervalles plus longs, la quantité totale. utilisée étant de l'ordre de un quart de celle requise actuelle- ment.
Dans les cas où les normes actuelles pour l'administration buccale exigent par exemple 25,000 unités par pastille, l'emploi des adjuvants selon l'invention permet d'obtenir des résultats comparables en employant seulement 6,000 à 8,000 unités environ par comprimé, pour un régime d'administration comparable. De
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même, l'emploi des adjuvants selon l'invention permet de mainte- nir des taux de pénicilline dans le sang très élevés, par ex. jusqu'à 30 ou 40 unités par cc, pour des taux d'administration qui ne représentent qu'une fraction de ceux actuellement appliqués pour obtenir des taux de concentration dans le sang extrêmement élevés, par exemple le taux d'administration de 10,000,000 d'uni- tés et plus par jour, appliqué dans le traitement de l'endocardite bactérienne subaiguë.
Pour répondre aux conditions voulues, les adjuvants selon l'invention doivent être relativement non toxiques et, une fois introduits dans le flux sanguin, doivent fonctionner de façon à arrêter l'excrétion de la pénicilline par les tubuli, sans gêner notablement la filtration glomérulaire normale ou réabsorp- tion par les tubuli. Il est hautement désirable que l'agent soit de nature à. être bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, afin de permettre une administration buccale à un régime raison- nable. Une gamme étendue d'agents fonctionnant de cette manière existe ou a été développée.
Parmi les substances dont on a constaté la qualité d'adjuvants particulièrement efficace, et dont l'emploi fait l'objet de la présente invention, on trouve les suivants :
1. 1-p-carboxyphénylsulfonamido-n-pentane;
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&, Acide p-benz'yisulfonamido-benzoique; 3. Acide p-phénéthylsulfonamido-benzoique; 4. 4-acétylamino-4'-carboxybenzenesulfonanilide;
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5. N-p-carboxyphényl-benzenesulfonamide; 6. ¯hydroxy¯4'¯carboxybenzenesulfonanilide.
Toutes ces substances réunissent une haute efficacité en ce qui concerne l'arrêt du mécanisme de transport de pénicilline des tubuli du rein, une absorptiop adéquate par le tractus gastro-intestinal et une faible toxicité, et toutes réduisent efficacement l'excrétion de la pénicilline par les tubuli avec des ,taux de concentration d'adjuvants dans le sang d'environ 10 mg
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par 100 cc, qui correspondent à, une administration buccale de l'ordre ae 12 g. par jour.
Les autres exemples des adjuvants selon l'invention comprennent :
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7. acide o-(p-aniinophényl svlfonarido) -benzoique; 8. p-carboxyphénylsulfonnido-phény1-méthan6; 9. acide m-benzylsulfonanida-benzoique; 10. sEis 2benzylsulfaramido-.carboxy hiazole 11. phényl-p-carboxyphénylcarbamide; 12. p-carboxy-diphényl; 13. éther de p-carboxyphényl benzyle ;
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14. 4-arnino-4'-carboxybenzenesulfonanilide; 15. 3-amino-4'-carboxybenzenesulfonanilide; 16. 2-amino-4'-carboxybenzenesvlfonanilide; 17. hsulfanilylNm.éthylpcarboxyanil,neâ 18. p-carboxyohanylsulfonamido p-aminophenyl-méthane; 19. acide p-(m-amînobenzylsulfonamido)-benzoique-, 20. acide p-heptylsu1fonamido-benzoique; 21 p-aminophényl p-carboxyphényl sulfone; 22 p-carboxyphényl phényl sulfone;
23 p-aininophényl p-carboxyphény ketone; 24. p-aminophényl p-carboxyphényl ether ; 25. p-aminobenz-o-carboxyphényl-amide;
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26. N-(p-carboxyphényl)-phény1acetamide; et
27. p-carboxyphényl Ó -tolyl amine.
Parmi les composés ci-dessus donnés à titre d'exemple des adjuvants selon l'invention, ceux numérotés 4,5, 7,11, 12, 13, 14, 22, 23 et 24 sont décrits dans la documentation scientifique et il est donc inutile de les décrire dans le présent mémoire.
Ci-après on exposera la préparation des composés donnés comme exemples ci-dessus et dont une description n'a pas été trouvée dans la documentation scientifique
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l.- 1carboxyyrohénylsulfonamidon-pentane : 15,47 g. de chlorure de. 4-carboxybenzènesulfonyle ont été ajoutés par portions et avec agitation,, à une solution réfrigérée de 18,27 g. de n-amylamine dans 200 cc. d'acétone réactif. Le mélange a été concentré sur un bain de vapeur jusque 40 cc. environ et dilué avec de l'eau froide. L'huile qui s'est séparée a été travaillée parfaitement avec l'acide chlorhydrique dilué et la substance solide brune qui en a résulté a été filtrée.
Le produit a été dissous dans un excès de bicarbonate de sodium aqueux et un petit résidu insoluble a été filtré et abandonné. Après précipitation avec un acide, le produit, le 1-p- carboxyphénylsulfonamido-n- pentane a été recristallisé à partir d'alcool à 50 %, après avoir été traité avec le charbon de bois.
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.- acide p-benzylaulfonamido-benzoîque : A 132 g. de p-amino-benzoate d'éthyle dissous dans 225 ce. de pyridine anhydre on a ajouté 152 g. de chlorure de benzyl-sulfonyle par petites portions. Comme la réaction est fortement exothermique, on a appliqué un refroidissement intermittent pour maintenir la tempé- rature au-dessous de 35 . On a laissé la solution à la tempéra- ture du laboratoire jusqu'au lendemain. (Au lieu de cala, cer- taines charges ont été chauffées pendant une heure au bain de vapeur). La solution de pyridine a été diluée avec 200 cc. d'alcool et acidifiée avec 180 ce. d'acide chlorhydrique concentré, avec refroidissement et agitation.
Une réfrigération de une à deux heures dans le réfrigérant a provoqué une cristallisation com- plète du produit, à savoir le p-benzylsulfonamido-benzoate d'éthyle. Le produit a été filtré et lavé à' l'eau. Le produit humide a été -et peut généralement être - utilisé dans l'opé- ration suivante.
Le p-benzylsulfonamido-benzoate d'éthyle brut a été dissous dans un litre de soude caustique à 5 % et chauffé pendant une heure au bain de vapeur. Dans certaines séries, une petite
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quantité de matière peut être insoluble dans l'alcali. On a ajouté 10 g. de charbon décolorant "Darco" et l'on a filtré la solution. Une addition de 150 cc, d'alcool et une acidification avec l'acide acétique ont donné l'acide p-benzylsulfonamido- benzoique cristallin. Le produit a été dissous à nouveau dans un alcali dilué et traité à nouveau avec 10 - 15 g. de "Darco", et précipité à nouveau avec l'acide acétique.
Lorsqu'on a employé le m-aminobenzoate de méthyle au lieu de p-aminobenzoate d'éthyle, on a obtenu l'acide m-benzylsulfo- namido-benzoîque
L'emploi d'autres chlorures de sulfonyle dans la réaction avec le p-aminobenzoate d'éthyle a donné d'autres composés, à savoir : l'emploi de chlorure n-heptylsulfonyle a donné l'acide
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p-heptylsulfonamido-benzo!que et le -chlorure de -phényl- éthylsulfonyle a donné l'acide p-phen-éthylsulfonamido-benzoi due.
6. - 4-hdrox,-4'-ca.rboxybenzènesulfonanilide une boue composée de 29 g. d'acide p-sulfanilamidobenzoîque 30 cc. d'eau, 80 g: de glace pilée et 22 cc. d'acide sulfurique con- centré, on a ajouté lentement une solution de 7 g. de nitrite de sodium dans 20 cc. d'eau, tout en mélangeant et en agitant.
La suspension épaisse devenait lentement plus fluide, ensuite s'est épaissée et est devenue jaune. On a ensuite ajouté cette suspension à une solution en ébullition de 100 cc. d'acide sulfurique concentré et 75 cc. d'eau. Après achèvement de l'in- troduction, on a soumis le mélange à une ébullition pendant 5 minutes. Après refroidissement, le 4-hydroxyh-4-carboxybenzène- sulfonanilide a été séparé par filtration et épuré par cris- tallisation à partir d'alsool dilué ou d'eau, en employant un charbon décolorant pour séparer les impuretés colorées.
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8.- -carbox hën lsulfonamido- hén 7:-rréthaxre 19,1 g. de benzylamine ont été dissous dans 80 cc. de pyridine sèche et 30 g. de chlorure de 4-cyanobenzènesulfonyle ont été ajoutés par portions, avec agitation. Une grande quantité de chaleur
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s'est développée durant l'introduction et, finalement, le mélange a été chauffé doucement sur une plaque chauffante pendant 45 minutes. Après avoir été laissé jusqu'au lendemain, le mélange a été versé dans 500 cc. d'acide chlorhydrique dilué, et le pré- cipité huileux qui s'est formé a été travaillé jusqu'à solidifi- cation.
La N-benzyl-4-cyanobenzènesulfonamide a ensuite été filtrée, lavée et séchée. 30 g. de ce composé ont été mis en suspension dans 350 cc. d'alcool anhydre partiellement saturé avec du HC1 sec. Le mélange a été chauffé doucement au reflux pendant une heure, cependant qu'un courant constant de HC1 sec a été barboté dans le mélange. La solution a été complète. L'al- cool a été séparé sous une pression réduite et le résidu dissous dans 200 cc. d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium.
La solution a été traitée avec du charbon de bois et le produit précipité par acidification avec l'acide chlorhydrique en donnant la N-benzyl-4-carbamylbenzène-sulfonamide. 29 g. de cette der- nière ont été dissous dans 250 cc. de NaOH à 10% et la solution chauffée doucement au reflux pendant 1 1/4 heure, pendant les- quelles il y a eu développement de gaz ammoniac. La solution chaude a été traitée avec du charbon de bois, refroidie et'aci- difiée avec l'acide chlorhydrique, en donnant le p-carboxyphényl- sulfonamido-phényl-méthane, qui a été filtré, lavé et séché.
L'épuration a été réalisée par précipitation à partir d'une solution de bicarbonate de sodium, avec l'acide chlorhydrique et recristallisation à partir de solutions d'alcool à 75% et anhydre.
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10. - 2-benzylsulfonamido-4-carboxy-thiazole : 18 g. de chlorure de benzylsulfonyle ont été ajoutés par portions, avec agitation, à une solution de 12,12,g de 2-amino-4-carbéthoxy- thiazole dans 80 cc, de pyridine. La solution s'est colorée et une chaleur considérable a été développée. Le mélange a été introduit dans 300 cc. d'eau et de glace et l'on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le mélange a
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donné une réaction acide au rouge congo. On a réfrigéré le mélange et le précipité huileux de 2-benzylsuflonamido-4-carbethoxy- thiazole s'est séparé par décantation et a été travaillé avec l'acide chlorhydrique dilué froid. 20 g. du produit obtenu ont été dissous dans 110 cc. d'hydroxyde de sodium à. 10% et chauffés doucement..
Après avoir reposé pendant une demi-heure, la solution a été traitée avec du charbon de bois, et le produit obtenu, le
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2 benzylsvlfonwnido-4-carboxy-thiazole, précipité avec un excès d'acide chlorhydrique, filtré, lavé et séché. On a constaté que cette matière était un sel sodique; elle a été chauffée dans l'acide chlorhydrique dilué pour donner l'acide libre.
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15.- 3-arnino-4'-carboxybenzènesulfonanilide: 25 gr. de chlorure de m-nitrobenzènesulfonyle ont été introduits lentement dans une solution de 13,7 g. d'acide p-aminobenzoîque dans 50 cc. de pyridine sèche. Pendant l'introduction du chlorure de sulfonyle, le mélange réactionnel s'est fortement échauffé.
Apres avoir été laissé reposer à la température du laboratoire pendant plusieurs jours, le mélange réactionnel a été versé en totalité dans l'eau, et l'on a ajouté un excès d'acide chlor-
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hydrique. L'acide p-(m-nitrobenzènesulfonamido)-benzo1que brut a été séparé par filtration et épuré par dissolution dans l'hydro- xyde de sodium dilué ou une solution de bicarbonate de sodium, et précipité à nouveau avec un acide. Ce nitro-composé a été réduit par suspension dans 300 cc d'alcool contenant 1,5 g. de HC1 sec et 1,0/d'un catalyseur formé de charbon de bois au palladium à 10% et a été agité dans une atmosphère d'hydrogène.
On a retiré le catalyseur et l'alcool a été évaporé sous une pression réduite. Le résidu a été mis dans l'eau chaude, la so- lution a été filtrée et la 3-amino-4'-carboxybenzènesulfonanilide brute a été précipitée en ajustant la solution au point final rouge congo. Le produit a été épuré par recristallisation à partir de l'alcool.
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16.- -amino-4'-carbox.ybenzènesulfoanilida : z g. de chlorure de o-nitrobenzènesulfonyle ont été ajoutés lentement à une solution de 16,7 g. de p-aminobeznoate d'éthyle dans 75 cc. de pyridiné. Après avoir reposé jusqu'au lendemain à la tempéra- ture du laboratoire, le mélange réactionnel a été versé dans 200 ce. d'eau contenant 25 ce.. d'acide chlorhydrique concentré
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et le -(o-nitrobenzènesulfonamido)-benzoate d'éthyle brut a été recristallisé à partir d'alcool à 80%.
Cet ester a été hydrolysé en chauffant une solution de l'ester, pendant 30 mi- nutes, dans l'hydroxyde de sodium à 5% Après décoloration avec du charbon de bois, la solution a été acidifiée et l'acide
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p-(o-nitrobenzènesulfonamido)-benzolque qui s'est séparé a été recristallisé-à partir d'alcool à 90%.-L'acide a été réduit par voie catalytique dans un mélange de diaxone et d'eau, en faisant usage, comme catalyseur, de charbon de bois palladinisé, pour
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donner la 2-amino-4'-carboxybenzènesulfonaniliàe, qui a été épurée par cristallisation à partir d'alcool à 50%.
17.- Nsulfanilyl-N-méthyl-p-carboxyaniline : on a condensé l'acide pméthyl-aminobenzoïque avec le chlorure d'acétylamino- benzènesulfanilyle dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et le dérivé acétyl brut a été précipité par acidifica- tion. Le composé acétyl a été ensuite soumis à une hydrolyse alcaline et l'on a obtenu la N-aulsanilyl-N-méthyl-p-carboxy- aniline par acidification précise jusqu'au point final rouge congo. Ce produit a été épuré par recristallisation depuis l'alcool dilué.
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18.- p-carboxyphénylsulfonamido p-aminophénzl-mét8ane : 23 g. de chlorure de 4-carboxybenzène sulfonyle ont été ajoutés par portions, en remuant,. à une solution de 39,5 g. de pi-nitro- benzylamine dans 200 cc, d'acétone réactif. Il s'est développé une grande quantité de .chaleur et il y a eu commencement de formation d'un précipité jaune. On a laissé reposer le mélange
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jusqu'au lendemain. On a filtré le solide et évaporé le filtrat à siccité sous pression réduite, de façon à laisser un solide gluant. Les deux charges de solide ont été traitées séparément avec de l'eau, et les portions insolubles ont été filtrées, lavées et séchées.
Ces portions ont été combinées et mises en suspension dans 400 cc. d'eau et l'on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à 20% aussi longtemps qu'il y a eu dissolution. Le mélange a été filtré et la matière insoluble abandonnée. Le filtrat a été traité avec du charbon de bois et la N-(p-nitro-
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benzyl)-4-carboxybenzène-'sulfonylamide a'été précipitée avec de l'acide chlorhydrique. Le produit obtenu a été dissous dans du bicarbonate de sodium aqueux et une petite fraction insoluble a été filtrée et abandonnée.
Le produit a été récupéré par aci- dification après traitement avec du charbon de bois.. 19 g. de ce produit ont ensuite été dissous dans 400 cc. de "Cellosolve" de méthyle et l'on a ajouté 50 cc. d'une solution d'acide chlor- hydrique dans l'alcool isopropylique (contenant 0, 06 g. de HC1 par cc.), ainsi que 30,5 g. de charbon de bois palladinisé à titre de catalyseur.. Le mélange a été soumis à une hydrogéna- tion à la pression atmosphérique. La réduction s'est effectuée régulièrement, sauf un ralentissement lors de la précipitation de 1'hydrochloreue du produit. La quantité théorique d'hydrogène a été absorbée. Le "Cellosolve" de méthyle a été séparé sous une pression réduite et au bain-marié chaud.
On a ajouté de l'eau au résidu, et ensuite de l'hydroxyde de sodium dilué, pour dissoudre le produit. Le catalyseur a été séparé par fil- tration et le filtrat a été rendu légèrement acide au rouge congo et réfrigéré. Le produit, c'est-à-dire le p-carboxyphényl-
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sulfonamicio-p...alJ1inophényl-rnéthane, a été filtré, lavé et séché, et épuré en le dissolvant dans un litre de "Cellosolve" de mé- thyle en ébullition, qui contenait environ 5% d'eau. La solution chaude a été traitée avec du charbon de bois et ensuite chauffée à nouveau jusqu'à ébullition. Tout en.continuant à bouillir,
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elle a été diluée avec un litre d'eau chaude, et l'on a laissé le produit se cristalliser.
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19.- aàoe (m;éminobenzyisulfonamido)-benzorgue : on a traité le chlorure de m-Nitrobenzyle avec du thiosulfate de sodium et l'on a chloré le produit de la réaction conformément au procédé général faisant l'objet du brevet américain 2.293.971.
Pour obtenir le chlorure de m-nitrobenzylsulfonyle. 23 g. de chlorure de m-nitrobenzylsulfonyle ont été ajoutés lentement et par portions à une solution de 16,5 g. de p-aminobenzoate d'éthyle dans 30 cc. de pyridine sèche. Au bout de trois heures, on a dilué le mélange réactionnel avec 50 cc. d'alcool et l'on a acidifié la solution avec 30 cc. d'acide chlorhydrique concentré.
Le p-(m-nitrobenzylsulfonamido)-benzoate d'éthyle cristallin a été séparé par filtration et recristallisé depuis le "Cello- solve" de méthyle. Dans une suspension de 21,7 g. du produit ainsi obtenu dans 200 cc. de "Cellosolve" de méthyle, on a introduit 2 g. de charbon de bois palladinisé comme catalyseur et 15 cc. d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange a été agité dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption du gaz a été complète. Le catalyseur a été séparé par filtration, et le filtrat évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu a ensuite été mis dans l'eau et l'on a neutralisé la solution.
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Le p-(m-aminobenzylsulfonoiido)-benzoate d'éthyle cristallin a été séparé et recristallisé à partir d'alcool. 20 g. du produit ainsi obtenu ont été dissous dans une solution (125 cc.) d'hydroxyde de sodium à 5% et l'on a chauffé la solution pendant 15 minutes,. Après traitement avec du charbon décolorant, on a acidifié la solution avec de l'acide acétique, et l'acide p-(m- aminobenzylsulfonamido)-benzoique qui s'est séparé a été re- cristallisé depuis l'alcool. '
21.- p-aminophényo p-carboxyphényl sulfone :28 g. de p- nitrophényl p-tolyl sulfone ont été dissous dans 100 cc. d'acide
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acétique glacial et l'on a chauffé la solution presque jusqu'au point d'ébullition.
A cette .solution on a ajouté une solution de 25 g. d'oxyde chromique dans 125 cc. d'acide acétique glacial et 30 cc d'eau, l'introduction se faisant par portions et de telle manière que la solution était maintenue au point d'ébulli- tion. Une fois cette introduction achevée, on a laissé bouillir le mélange pendant 2 heures. On a séparé l'acide acétique sous une pression réduite, on a lavé le résidu, à l'eau et on l'a mis finalement dans une solution aqueuse de diéthanol aminé. La matière insoluble a été séparée par filtration, et le filtrat acidifié avec de l'acide chlorhydrique. L'acide p-nitrobenzène- sulfonylbenzoîque qui s'est précipité a été recristallisa depuis le "Cellosolve" de méthyle contenant une faible quantité d'eau.
Il a été dissous dans le "Cellosolve" de méthyle et réduit avec l'hydrogène en présence de charbon de bois palladinisé à titre de catalyseur. On a séparé le catalyseur et le solvant, et lavé le résidu à l'eau. Après recristallisation depuis l'alcool, le résidu a donné le p-amonophény p-carboxyphény) sulfone pur.
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25.- -a,cninobezz-c-carbox hén lamide: 49 g, d'acide anthranilique ont été dissous dans 500 cc. d'hydroxyde de sodium à 15% et l'on y a ajouté lentement, et en remuant, une solution dans l'acétone de 64 g. de chlorure de p-nitrobenzyle Le sel sodique qui s'est précipité a été séparé par filtration et dissous dans 1500 cc. d'eau. On a acidifié la solution avec l'acide chlorhydrique concentré. L'acide o-(p-nitrobenzamid)¯ benzoïque brut a été recristallisé depuis l'alcool à 50% Le produit recristallisé a été dissous dans l'alcool et hydrogéné en présence de 1,5 g. d'un catalyseur consistant en charbon de bois palladinisé à 10% et de 10 cc. d'acide chlorhydrique concentré.
Après retrait du catalyseur, 1'alcool a été évaporé et le pro- duit mis dans une solution aqueuse diluée de diéthanol amine.
Une acidification précise de cette solution a donné la p-aminobenz-
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o-ocarboxyphényl-amide qui fondait à 2250 avec décomposition, après recristallisation depuis l'alcool dilué.
26.- N-p-carboxyphényl-phénylacétamide : une solution de 30,9 g. de chlorure de phénylacétyle dans 60 cc. d'acétone a., été ajoutés lentement à une solution de 54,8 g. d'acide p-amino- benzoïque dans 440 ce. d'acétone, en remuant. Il s'est formé immédiatement un précipité de N-p-carboxyphényl-phényo acétamide et, après un repos, le solide a été filtré et mis en suspension dans 500 cc. d'eau à laquelle on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué, et a été ensuite filtré, lavé et séché. Une autre portion a été obtenue par évaporation de l'acétone. On a effectué une épuration par précipitation répétée avec l'acide depuis une solution alcaline après traitement avec le charbon de bois et recristallisation depuis l'alcool à 80%.
27.- p-carboxyphényl-Ó-tolylamine: un mélange de 20,5 g. d'acide p-aminobenzoîque de 19,0 g. de chlorure de benzyle, de 15,55 g. de carbonate de potassium et de 300 cc. d'eau a été chauffé à léger reflux pendant deux heures. Le solide qui s'est formé a été séparé par filtration, le filtrat a été traité avec un supplément de 6,33 g. de chlorure de benzyle et le mélange chauffé au reflux pendant deux nouvelles heures. Le solide a été séparé par filtration et joint au produit initial. La matière brute a été dissoute dans l'hydroxyde de sodium dilué, traitée avec du charbon de bois décolorant, filtrée, et acidifiée avec l'acide chlorhydrique dilué. Le produit blanc obtenu était un mélange de p-carboxyphényl Ó-tolyamine et d'acide p-dibenzyl- aminobenzoique.
Trois recristallisations depuis l'éthanol ont donné l'acide p-dibenzylamino-benzoique pur. Une concentration et un refroidissement des eaux-mères de recristallisation ont fourni la p-carboxyphényl -tolyl amine brute. Une recristallisation de la matière brute depuis l'éthanol dilué et ensuite depuis un mélange de hexane et de cyclohexane a fourni la p-carboxyphényl Ó-tolyl amine pure.
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L'invention est en outre illustrée, sans y être limitée,par les diverses formes de dosage'suivantes des différentes composi- tions en vue de l'administration par diverses voies, compositions dans lesquelles les numéros respectifs utilisés pour identifier l'adjuvant spécifique incorporé, correspondent à l'adjuvant parti- culier portant ce même numéro dans les listes qui figurent sur les pages 11 et 12 ci-dessus, et identifient ainsi ces adjuvants. a. Pastilles comprimées (ou "comprimés") on mélange uniformément 10,000 g. de lactose et 100,000 g. d'adjuvants 2, et l'on humidifie le mélange avec une quantité d'eau suffisante pour permettre une granulation facile.
On mélange intimement 2000 g. d'amidon de mais séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2500 g. de talc et 1000 g. de stéarate de calaium et l'on mélange le tout uniformément avec les 110.000 g. du mélange d'adjuvant 2 et de lactose granulés. Le mélange final est ensuite pastillé (en employant des emporte-pièces à courbure standard et à moule de 1/2''), ce qui donne 200,000 pastilles de 0,58 g. chacune et qui confièrent chacune 0,5 g. d'adjuvant 2. Si l'on remplace la quantité d'adjuvant 2 par la même quantité d'un autre adjuvant voulu quelconque, par exemple un des composés 1, 3, 4, 5 ou 6, on obtient des pastilles de même poids unitaire et ayant la même teneur en un quelconque de ces adjuvants. b.
Pastilles comprimées contenant la pénicilline : on mélange 10,000 g. de lactose avec 100,000 g. d'adjuvant 1 et l'on granule comme dans l'exemple précédent. On mélange 3375 g. de pénicilline sodium (1630 unités par mg), 2625 g. d'amidon de maïs séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2500 g. de talc et 1000 g. de stéarate de calcium, dans une atmosphère contrôlée, ajustée à une humidité relative de 10% à 21 C le tout étant ensuite mélangé, dans les mêmes conditions, avec la masse granu- lée d'adjuvant 1 et de lactose, et ensuite pastillé avec le même moule que dans l'exemple précédent, ce qui donne 200,000
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pastilles faisant 0,6 g.
et contenant chacune 0,5 g d'adjuvant 1 et 25000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%). N'im- porte quel autre adjuvant voulu, par ex. un des composés 2 à 6 peut être utilisé au lieu de l'adjuvant 1, dans les mêmes quanti- tés que celui-ci, pour obtenir des pastilles de même poids, ayant la même teneur en n'importe quel autre de ces adjuvants. c. Pastilles comprimées, avec la pénicilline :
on mélange et l'on granule 100,000 g. d'adjuvant 2 et 16,000 g. de lactose comme indiqué plus haut. 6,749 g. de pénicilline sodium cristal- line (1630 unités par mg.), 2,651 g. d'amidon de mais séché, 600 g. de poudre de gamme de karaya, 2,800 g. de talc et 1200 g. de stéarate, de calcium sont mélangés entre eux dans des conditions atmosphériques contrôlées comme dans l'exemple précédent et sont ensuite mélangés dans les mêmes conditions avec la masse granulée d'adjuvant 2 et de lactose et pastillée avec le même moule, en donnant 200,000 pastilles de { , 0,65 g. chacune et contenant chacune 50.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%) d.
Pastilles comprimées, avec le trisilicate de magnésium: 100,000 g. d'adjuvant 3 sont mélangés uniformément avec 3,000 g. de trisilicate de magnésium et 7,000 g. de lactose et sont en- suite humectés et granulés comme dans les exemples précédents.
2,000 g. d'amidon de mais séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2,500 g. de talc et 1.000 g. de stéarate de. calcium sont mélangés entre eux et ensuite mélangés avec la masse granulée , d'adjuvant 3, de trisilicate de magnésium et de lactose, et fina- lement pastillés avec le moule du même type que précédemment, en donnant 200,000 pastilles de 0,58 g. chacune, contenant cha- cune 0,5 g. d'adjuvant 3. e. Pastilles comprimées, avec pénicilline et trisilicate, de magnésium..*,
100,000 g. d'adjuvant 4,3,000 g. de trisilicate de magné- sium et 7,000 g. de lactose sont mélangés et granulés comme
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décrit précédemment.
On mélange, dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exemple précédent, 3,375 g. de la même pénicilline sodium cristalline, 2,625 g. d'arnidon de maïs séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2500 g. de talc et 1,000 g. de stéarate de calcium, et l'on mélange le tout avec la masse granulée d'adjuvant 4, de trisilicate de magnésium et de lactose, ce mélangeétant pastillé comme décrit précédemment, en donnant 200,000 pastilles de 0,6 g. chacune, contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant 4 et 25,000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%) f. Pastilles comprimées, avec pénicilline et trisilicate de magnésium :100,000 g. d'adjuvant 5, 3000 g. de trisilicate ae magnésium et 13,000 g. de lactose sont mélangés et granulés de la manière décrite.
On mélange intimement, dans une atmos- phère contrôlée comme ci-dessus, 6,749 g. de la même pénicilline ae sodium cristalline, 2,651 g. d'amidon de maïs séché, 600 g. de poudre de gomme de karaya, 2,800 g. de talc et 1,200 g. de stéarate de calcium, le tout étant ensuite mélangé avec la masse granulée, et l'on procède au pastillage comme plus haut, pour obtenir 200,000 pastilles de 0,65g chacune, contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant 5 et 50,000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%). g. Capsules garnies sèches : 540 kg. d'adjuvant 6 ont été enfermées dans des capsules télescopiques en gélatine, for- mat N 00 (couleur naturelle) avec 0,5 g. d'adjuvant par capsule. h.
Capsules sèches garnies avec pénicilline: Dans une atmosphère contrôlée comme dans les exemples précédents de com- positions contenant de la pénicilline, on mélange intimement et uniformément 25 kg. d'adjuvant 2, 850 g. de pénicilline sodium cristalline (comme celle utilisée ci-dessus) et 150 g. d'amidon de mais séché, le tout étant introduit dans des capsules, ce qui donne 50,000 capsules renfermant chacune 0,52 g. de mélange contenant 0,5 g. d'adjuvant 2 et 25,000 unités de pénicilline
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(plus un excédent de 10%). i.
Capsules sèches garnies, avec pénicilline : Comme dans l'exemple précédent, 25 kg. d'adjuvant 1, 1,690 g. de la même pénicilline sodium cristalline et 310 g. d'amidon de mats séché sont mélangés intimement et uniformément et enfermés dans des capsules de même type et de même format, ce qui donne 50,000 cap- sules contenant chacune 0,54 g. de mélange contenant 0,5 g. d'ad- juvant 1 et 50. 000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%). j. Capsules sèches garnies, avec trisilicate de magnésium : 5 kg. d'adjuvant 3 et 1 kg. de trisilicate de magnésium ont été intimement et uniformément mélangés et introduits dans des capsu- les de même format,et de même type que précédemment, en donnant 50,000 capsules renfermant chacune 52 g. de mélange contenant 0,5 g. d'adjuvant 3. k.
Capsules garnies sèches, avec trisilicate de magnésium et pénicilline Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exem- ple b, on mélange intimement et uniformément 25 kg. d'adjuvant .2, 850 g. de la même pénicilline sodium cristalline et 150 g. de trisilicate de magnésium et l'on introduit le mélange dans des capsules de même format et de même type, ce qui donne 50,000 capsules renfermant chacune 0,52 g. de mélange et contenant 0,5 g. d'adjuvant et ;25.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%) .
1. Capsules garnies sèches, avec trisilicate de magnésium et pénicilline : Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exem- ple b, on mélange intimement et uniformément 25 kg. d'adjuvant 4, 1,69 kg. de la même pénicilline sodium cristalline et 310 g. de trisilicate de magnésium et l'on enferme le tout dans des capsu- les de même format et de même type, ce qui donne 50,000 capsules renfermant chacune 0,54 g. de mélange et contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant 4 et 50. 000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%).
Bien qu'on ait indiqué pour chacune de ces capsules garnies
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séchées l'adjuvant respectif particulier, celui-ci peut être remplacé par tout autre adjuvant approprié, par exemple un quel- conque des adjuvants 1 à 6. m. Capsules élastiques molles On disperse d'une manière homogène 50 kg. d'adjuvant 5 dans 50 kg. d'huile de maïs et l'on introduit la composition, de la manière connue, dans des capsules élastiques molles et hermétiquement fermées en feuille de géla- tine, de façon à obtenir 100.000 capsules contenant chacune 1 g. net de la composition. n.
Capsulesmollesélastiques. avecpénicilline: Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exemple b, on prépare une dispersion homogène de 1,69 kg. de la même pénicilline sodium cristalline dans 48,31 kg. d'huile de maïs et 50 kg. d'adjuvant 2 dispersés de la même manière dans cette huile, la composition résultante étant introduite, de la manière connue, dans des cupsules de gélatine molles comme dans l'exemple m, ce qui donne 100.00 capsules renfermant chacune 1 g. net de composition et contenant 0,5 g. d'adjuvant 2 et 25.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10% ) o.
Capsules élastiques solubles 7,5 kg. de trisilicate de magnésium et 50 kg, d'adjuvant 6 sont mélangés intimement et uniformément et le mélange dispersé d'une manière homogène dans 42,5 kg. d'huile de maïs, la dispersion résultante étant introduite dans des capsules élastiques solubles, comme dans les deux exemples précédents, ce qui donne 100.000 capsules, renfer- mant chacune 1 g. net de dispersion et contenant 0,5 g.. d'adju- vant6. p. Capsulés élastiques solubles avec pénicilline ettri- silicate de magnésium :
Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exemple b, 1687 g. de la même pénicilline sodium cristalline, 7313 g. de trisilicate de magnésium et 50 kg.. d'adjuvant 1 sont mélangés intimement et uniformément et le mélange dispersé d'une
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manière homogène dans 41 kg. d'huile de maïs, la dispersion étant introduite dans des capsules élastiques solubles du même type que dans les trois exemples précédents, en donnant 100000 capsules renfermant chacune 1 g. net de dispersion et contenant 0,5 g. d'adjuvant 1 et 25. 000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%).
Alors que dans chacun des exemples précédents, des capsules élastiques solubles, on a incorporé respectivement un adjuvant particulier, on peut tout aussi bien incorporer n'importe quel autre adjuvant efficace approprié et dont on utilisera une quan- tité égale à celle de l'adjuvant remplacé, l'adjuvant de rempla- cement pouvant être par exemple un de ceux numérotés de 1 à 6.
Ceci s'applique également aux pastilles comprimées. q. Ampoules : 10 kg. d'adjuvant 2 sont mis en suspen- sion dans 50 litres (avec une forte approximation) d'eau distil lée et l'on ajoute 1452 g. d'hydroxyde de sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant. On ajoute 390 g. de monophosphate potassique, ainsi que de l'eau distillée, de façon que le volume de la solution soit égal à 50 litres (pH - environ 7,4). La solution est ensuite introduite dans des ampoules pouvant conte- nir chacune 5 cc. de liquide, qui sont ensuite scellées à la flamme et stérilisées à l'autoclave pendant 20 minutes sous une pression de 15 lbs par pouce carré. r.
Ampoules : 250 g. de chlorobutanol hydraté sont dissous dans 50 litres (avec une forte approximation) d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes; on ajoute en remuant 16,67 kg. d'adjuvant 3 et l'on ajoute 2368 g. d'hydro- xyde de sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant; on ajoute également 390 g. de monophosphate potassique, ainsi que de l'eau, de façon à obtenir au total 50 litres de solution.
La solution est filitrée et introduite dans des ampoules pouvant contenir chacune 5 cc. de liquide et qui sont ensuite scellées
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à la flamme et stérilisées à l'autoclave comme dans l'exemple précédent. s Ampoules scellées à la flamme remplies de pénicilline: On introduit en remuant 12,5 kg. d'adjuvant 4 dans 30 litres (avec une forte approximation) d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes; et l'on ajoute 1795 g. d'hydroxyde de sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant 4.
On ajoute ensuite 390 g. de monophosphatepotassique; puis on introduit dans la solution, en remuant, et dans les mêmes conditions atmosphériques que dans l'exemple b, 169 g. de la même pénicil- line sodium cristalline, et l'on ajoute, en remuant, de l'eau en quantité suffisante pour amener le volume total de la solution à 30 litres. On introduit ensuite !2 cc. de cette solution dans cnacune des ampoules-fioles, prévues en nombre voulu, et présen- tant chacune un volume total de 20 cc.
Le contenu des fioles est ensuite rapidement congelé en les soumettant à une rotation dans un bain de "Cellosolve" de méthyle refroidi avec de l'acide carbonique solide "Dry-Ice" à -70 C et est soumis à une dessi- cation sous vide poussé, pendant 48 heures, par le procédé et l'appareil décrits dans le brevet américain ? 2,353,985, des bouchons de caoutchouc étant insérés dans le col de chaque réci- pient tant que le vide est encore maintenu. On fait cesser le vide, on enlève les récipients de l'appareil et l'on ferme à la flamme le prolongement du col en verre au-delà de l'extrémité supérieure des bouchons.
Peu avant l'emploi du produit, on rétablit le volume initial des ampoules-fioles avec de l'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes, Après réta- @lissemetn du volume du liquide à 20 cc la solution résultante est tamponnée à un pH de 7,4 et contient 100,000 unités de péni- cilline (plus l'excédent de 10% ) et 25% d'adjuvant 4. t. Ampoulesde suspension aqueuse: On dissout 250 g.' de chlorobutanol hydraté dans 50 1. (avec une forte approximation)
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d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes et l'on ajoute ensuite, et l'on dissout, 250 g. de poudre de catechu.
On introduit ensuite, en remuant, 10 kg. d'adjuvant 5 et l'on ajoute 1373 g. d'hydroxyde de sodium pour favoriser la dispersion de l'adjuvant. On ajoute 3477 cc. d'acide chlorhydrique, ainsi qu'une quantité suffisante d'eau pour obtenir un volume total de 50 litres de suspension. La suspension aqueuse résultante est introduite dans des ampoules d'une contenance de 20 cc. chacune, lesquelles sont scellées à la flamme et stérilisées à l'autoclave pendant 20 minutes sous une pression de 15 lbs. par pouce carréo u. Ampoules de suspension huileuse, avec pénicilline :
3 kg. de cire blanche USP sont mélangés avec 35,127 kg. d'huile d'arachide épurée et chauffée suffisamment pour fondre et pour permettre une dispersion homogène de la cire blanche.
Pendant que ce mélange est encore suffisamment liquide, on ajoute, dans les mêmes conditions atmosphériques que dans l'ex. b, 10 kg. d'adjuvant 6 et 1873 g. de pénicilline calcium (734 unités/mg), le mélange étant remué jusqu'à ce qu'il devienne homogène. Chaque cc. de la suspension huileuse résultante con- tient 25.000 unités de pénicilline: (plus un excédent de 10%) et 0,2 g. d'adjuvant 6. La suspension est introduite dans des ampoules scellées à la flamme et contenant chacune un volume approprié de suspension, laquelle est aussi stable que la pré- paration ordinaire de pénicilline dans l'huile d'arachide.
Bien que chacun des exemples précédents de préparation particulière en ampoules comporte un adjuvant déterminé, chacun de ces exemples peut être préparé avec un autre adjuvant effi- cace convenable, par exemple un quelconque des adjuvants 1 à 6. v. Elixir : Dans 100 litres (avec une forte approxima- tion) d'eau distillée, on dissout 25 kg. de sel sodique de l'adju- vant 2. On y ajoute une solution de 100 g. de "Fraise artifi- cielle Synfleur" essangée d'amarante (rouge N 2 pour alimenta-
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tion pharmacie et cosmétiques) dissous dans 17,9 litres d'alcool USP On ajoute à la solution résultante 10 kg. de saccharose et une quantité d'eau suffisante pour obtenir un volume total de 100 litres.
L'élixir résultant contient 17% d'alcool etchaque cuillerée à café de cet élixir contient 1 g. d'adjuvant, Chaque adjuvant particulier peut être remplacé par la même quantité de n'importe quel autre adjuvant efficace convenable, par exemple un quelconque des adjuvants 1 à 5. L'arôme artificiel à la fraise peut être remplacé par n'importe quel autre arôme convenable, tout comme le colorant amarante autorisé. w Solution isotonique stérile: On dissout 0,5 kg. de chlorobutanol hyaraté dans 100 litres (avec forte approximation) d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes, on dissout dans cette solution 5 kg. de sel sodique de l'adjuvant et l'on ajoute une quantité d'eau suffisante pour obtenir un volume total de 100 litres.
La solution stérile et isotonique résultante peut être introduite dans des récipients ayant une contenance de 100 cc.
Dans les divers exemples de a à w, chaque fois qu'on ne donne pas une spécification particulière d'un ingrédient indivi- duel, il va de soi que celui-ci est utilisé en une qualité qui convient en vue de l'incorporation dans les préparations pharma- ceutiques.
Bien que l'invention ait été illustrée par la description de certains modes de réalisation spécifiques, il est bien entendu qu'elle est susceptible de nombreuses substitutions, modifications ou variantes, tout en restant dans le cadre des revendications ci-après.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Process for the preparation of compositions containing adjuvant for therapeutic uses in conjunction with penicillin"
The present invention relates to the preparation of compositions containing an adjuvant for therapeutic uses for use in connection with the administration of penicillin, to ensure an increase in the concentration or level of penicillin in the blood plasma, with an increase in the concentration or level of penicillin in blood plasma. given administration rate of penicillin, thereby making it possible to obtain elevated penicillin levels in the blood or to use smaller amounts of penicillin to achieve a given penicillin level in the blood, or to predict less frequent administration of / penicillin,
while maintaining an adequate level of penicillin in the blood for the purpose of
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bactericidal or bacteriostatic. The invention encompasses adjuvants, some of which are chemical compounds while others are not; it also relates to the process which relates to the use of these adjuvants in connection with penicillin, as well as to the use of appropriate and non-toxic salts of these adjuvants, for example alkali metal salts, as well as to the process for the synthesis of the acids constituting the adjuvants and of the salts of such acids.
Penicillin is currently a well-defined therapeutic agent used in the treatment of various bacterial infections, including coccal infections.
For internal use it is generally administered intravenously, intramuscularly or orally. Where it is necessary to achieve high levels of penicillin in the blood, as is the case in the treatment of acute infections or subacute bacterial endocarditis, or when it comes to establishing rapidly elevated levels, intravenous administration is applied, and sometimes administration by continuous intravenous transfusion. The administration is frequently by intramuscular injection, in which case, and to maintain adequate levels for therapeutic purposes, injections are made generally at intervals of three to four hours when the solvent is aqueous, and at intervals less frequent when the solvent is oily.
In the case of buccal administration it is necessary, in order to achieve comparable penicillin levels in the blood, to apply doses approximately four times greater than those required for intramuscular injections, while applying such frequent administration, this which significantly increases the cost of treatment.
The major cause of the difficulties one experiences at. maintaining an adequate or elevated level of penicillin in the blood results from the rapid excretion of penicillin by the kidney, where it is eliminated.
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Penicillin removal from the blood stream is effected not only by glomerular filtration, but also by selective excretion through the tubules of the kidney, this elimination being almost quantitative as the blood passes through the renal system. Thus, frequent administration is necessary to maintain any measurable amount of penicillin in the blood stream, and when a high blood penicillin level is to be achieved, it is necessary to employ extremely high doses or continuous intravenous transfusion. .
To maintain a level of the order of 10 to 20 units of penicillin per cc of plasma, it may be necessary to administer more than 10,000,000 units of penicillin per day; however, even at this rate it is not possible to obtain high levels of penicillin, required in many cases, without the use of the ancillary agents discussed below.
Maintaining an elevated level of penicillin in the blood is very often of great importance, since while in many cases relatively low concentrations of penicillin, for example 0.06 units per cc, are extremely effective, on the other hand, in other cases, for example where organisms are resistant to penicillin, significantly higher concentrations are needed to combat these, and the establishment of high concentrations of penicillin in the blood stream allows treat infections which are resistant to penicillin in the low concentrations obtained when administration is by mouth or by intramuscular injection, as is the case with the organism which causes subacute bacterial endocarditis, at namely Stre.ptococcus viridans.
Various means have been proposed for overcoming the difficulties due to the rapid elimination of penicillin, such as the administration thereof suspended in an oily material, for example soybean oil or other fatty oil, or a mix
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of such an oil with beeswax, the mixture being administered by intramuscular injection. Although this method makes it possible to prolong the interval between consecutive injections, it has the disadvantage that penicillin is still excreted almost quantitatively during the passage of the blood flow by the kidney; therefore, it does not allow maintaining high penicillin levels or employing lower penicillin amounts to achieve a given penicillin level in the blood.
When the kidney is functioning normally, about 19% of a crystalloid such as penicillin or any other crystalloid material in plasma water is eliminated by the glomeruli from the blood stream passing through the renal system. This removal is considered to be in the nature of filtration, in that the water in the plasma and the substances dissolved in it are removed by the glomeruli and pass into the tubuli.
Most of the water removed by this glomerular filtration, as well as the dissolved crystalloids, return to the blood stream by selective re-absorption as the filtrate passes through the opening of the tubulus, in order to maintain the physiological economy. system geics;
however, some materials, including penicillin, are not re-absorbed, and therefore any amount of penicillin excreted by glomerular filtration is excreted and not re-absorbed Penicillin appears to be excreted from the blood almost quantitatively by cells epithelial cells of the tubuli, at least within the limits of concentration in plasma which have been explored, with the result that its rate of excretion from the blood stream is approximately five times that of material which is excreted by glomerular filtration alone, l tubular excretion taking place for about 80 (81)% and the glomeruli for about 20 (19)%;
in addition, all of the penicillin in the blood that passes through
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the renal system is virtually eliminated in one pass through the kidney. For this reason, it is necessary to administer penicillin frequently if one is to maintain a measurable concentration in the blood stream, and to administer it in extremely high amounts when it comes to maintaining a high level of concentration. rate showing a surplus of about one unit per cc.
The removal of penicillin and other crystalloids from the blood stream by the glomeruli is believed to be a physical phenomenon consisting of a simple filtration, from the blood stream, of the plasma water and crystalloids dissolved therein. ci, as opposed to protein materials. Selective excretion by the tubuli is thought to be a metabolic process, with the epithelial cells of the tubuli acting physiologically to remove penicillin from plasma and transport it to the filtrate in the tubulus.
The other means which has been proposed with a view to reducing the rate of excretion of penicillin has been to use, in conjunction with the latter, a substance which, like penicillin, is selectively excreted by the tubuli, this expedient being based on the idea that, by imposing a sufficient load on the excretion mechanism of the tubuli, the latter could not act in the direction of the elimination, of the blood flow, of all the penicillin and of the addition agent, so as to reduce the elimination of penicillin. Providing a sufficiently large ratio between the amount of penicillin and that of the additive, this expedient allows a substantial reduction in the rate of excretion of penicillin by the tubules and slows down. thus notably the elimination of the latter.
Numerous agents have been proposed or used for this purpose which are eliminated by tubular excretion, including diodrast and hippuric acid or their derivatives or substances.
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original; their use had the effect of reducing the rate of excretion of penicillin and ensuring higher plasma concentrations or a longer duration of the action of a given dose of penicillin.
However, such agents do not seem to provide a solution of value to. this problem, except in extreme cases, since, the reduction in the rate of excretion of penicillin reflecting the degree of overload of the tubules with substances which they are called to eliminate from the blood, it is necessary to maintain a very high concentration of the additive in the blood stream to ensure a favorable ratio between the eliminated amounts of the agent and the penicillin; in addition, and since these agents are themselves rapidly eliminated from the blood stream, it is necessary to administer them in large quantities in order to maintain the necessary high concentrations in the plasma.
So although p-aminohippuric acid is at. Even to reduce the rate of excretion of penicillin, its "threshold" concentration, which shows an inhibitory effect, is somewhat greater than 10 mg per 100 cc, and no significant inhibition of the drug is obtained. excretion of penicillin by the tubules for plasma concentrations of 40 to 60 mg per 100 cc To maintain such high levels, and in view of the rapid excretion of p-aminohippuric acid, it is necessary to 'use 130 to 250 g per day by intravenous injection.
Therefore, in the case of substances such as diodrast and p-amiohippuric acid the amounts which have to be introduced into the blood stream are so high that one has to resort to intravenous administration, since these substances are not well absorbed from the gastrointestinal tract.
The present invention is based on the discovery that the elimination of penicillin from the blood stream by the tubules of the kidneys can be effectively stopped, by adjuvants.
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soluble in the blood plasma and which, when carried along by the blood flow to the level of the tubules, act in such a way as to prevent the normal action of the latter, consisting in eliminating the penicillin from the blood flow and that without the adjuvants (or stopping agent) themselves are excreted by the tubules to a significant extent. The action of the stopping agents appears to be to prevent the normal functioning of the transport mechanism of the epithelial cells of the tubules, so that these cells cease their function of removing penicillin from the blood stream.
The adjuvants themselves are not excreted to a great extent by the tubuli, and the available evidence indicates that when these adjuvants come into contact with the cells of the tubuli, they act to stop the action of the tubuli. ci by preventing them from exercising their normal function, but do not inhibit the excretion of penicillin by competition with it as part of the normal functioning of the tubuli.
Thus, the adjuvants act to suppress or greatly reduce the excretion of penicillin from the tubules, and this in plasma concentrations of about 10 mg per 100 cc, which is roughly the "value of". threshold "for agents such as p-amino-hippuric acid, which inhibit the excretion of penicillin by the tubuli by a kind of competition to share the available excretion power of the tubuli.
A highly effective adjuvant reduces the excretion of penicillin from the tubules to almost zero at plasma concentrations of about 10 mg per 100 cc, so that the actual removal of penicillin from the flow blood is essentially reduced to that which results from glomerular filtration, ie about one fifth of the normal rate (excluding uptake in plasma).
Adjuvants can be administered either by mouth, and in this case it is necessary that they are sufficiently
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well absorbed from the gastrointestinal tract, either intravenously, for example in aqueous solution, or, and when sufficiently soluble in water, intramuscularly.
The latter method has not yet given good results with a single injection of the substance, since generally an administration of more than 2 cc by intramuscular injection is not advisable; however, the amounts of adjuvant which must be used, that is to say from 8 to 16 g. per day, make the injection by this route impractical. However, the compounds in question work well with continuous intramuscular or subcutaneous analysis.
In general, with these adjuvants, buccal administration at a rate of 8 to 16 g. per day, and which is quite comparable to the doses commonly applied for sulfonamides is sufficient to reduce the rate of excretion of penicillin to such an extent that the rate in the blood, for a given dose of penicillin administered in aqueous solution by oral or intramuscular route, is increased up to four times that obtained without the use of the adjuvant, which makes it possible either to use appreciably smaller amounts of penicillin to ensure a given blood level, for example reduce the doses of penicillin to about a quarter of those generally used,
or to achieve penicillin levels in the blood several times higher than those achievable by administering penicillin by the routes commonly used at present.
The inventors believe they were the first to discover that the excretion of penicillin from the tubules of the kidney can be effectively stopped by the administration of adjuvants which serve not to burden the tubular transport mechanism to such an extent. that it is unable, due to its over- load, to excrete penicillin quantitatively, but preventing the normal functioning of the tubuli in such a way
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that the latter do not remove ;, from the blood stream neither the penicillin nor the adjuvants, both contained in the blood which bathes the epithelium of the tubuli.
The term "stopper" as used in the specification and claims serves to denote these adjuvants and to distinguish them from substances such as p0-aminohippuric acid, which act to prevent the excretion of substances such. than penicillin, which are excreted by the tubuli, and this loading the tubuli transport mechanism up to or beyond its maximum operating capacity.
The adjuvants according to the invention can be administered as a mixture with the penicillin or separately. Thus, when penicillin is to be administered orally, lozenges containing the adjuvant and penicillin can be prepared, the two substances can then be administered simultaneously.
For intravenous administration of penicillin, one can. enclose the adjuvant and the penicillin in the same ampoule and, at the time of use, dissolve them in the solvent, for example water or physiological saline, and administer.
Generally, when penicillin is to be administered intramuscularly or subcutaneously, it is not advisable to administer it in admixture with the dissolved adjuvant, given the limits imposed on the volume to be injected, as well as the fact that that most adjuvants are not sufficiently soluble in water to dissolve in the amount of liquid which can be used, unless administered by continuous analysis.
In addition, the adjuvant and the penicillin may be administered separately, the penicillin being in this case administered in any of the forms commonly employed at present, i.e. by the buccal or parenteral route, while the adjuvant - Vant is advantageously administered orally in the form of lozenges, capsules or the like, although it can
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need to be administered parenterally. In such cases it is often advantageous to administer the adjuvant before the administration of the penicillin, in order to achieve a high concentration of adjuvant in the blood and to inhibit the excretion of the penicillin. penicillin from the start.
In all cases, whether the adjuvant is administered in admixture with the penicillin or separately, the amount of adjuvant employed must be calculated to ensure a sufficient concentration of adjuvant in the blood flow to stop the adjuvant. practically the mechanism of excretion of the tu- buli. With most adjuvants, the maximum effect will be obtained with blood plasma adjuvant concentrations of about b to 15 mg per 100 cc, achievable with dosage rates of about 8 to 16 g per day, for example. oral route, and slightly lower intravenous rates.
The amount of penicilin which should be used depends on the level of penicillin concentration in the blood which should be obtained for the particular infection being treated, in view of the fact that when using adjuvants according to According to the invention, the amount of penicillin required to establish a given level in the blood is considerably less than that currently required, and of which it represents a fraction of the order of a quarter. Thus, where one currently administers at the rate of 100,000 units every three or four hours, the use of the adjuvants according to the invention makes it possible to administer from 20,000 to. 30,000 units at comparable intervals, or slightly greater amounts at longer intervals, the total amount. used being of the order of a quarter of that currently required.
In cases where the current standards for oral administration require, for example, 25,000 units per lozenge, the use of the adjuvants according to the invention allows comparable results to be obtained by using only about 6,000 to 8,000 units per tablet, for a regimen. comparable administration. Of
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Likewise, the use of adjuvants according to the invention makes it possible to maintain very high blood penicillin levels, e.g. up to 30 or 40 units per cc, for administration rates which are only a fraction of those currently applied to achieve extremely high blood concentration levels, e.g. the 10,000,000 administration rate of units and more per day, applied in the treatment of subacute bacterial endocarditis.
To meet the desired conditions, the adjuvants according to the invention must be relatively non-toxic and, once introduced into the blood stream, must function in such a way as to stop the excretion of penicillin by the tubules, without significantly interfering with normal glomerular filtration. or reabsorption by the tubuli. It is highly desirable that the agent be such as. be well absorbed from the gastrointestinal tract, to allow oral administration at a reasonable rate. A wide range of agents working in this way exist or have been developed.
Among the substances which have been found to be particularly effective adjuvants, and whose use is the subject of the present invention, we find the following:
1. 1-p-carboxyphenylsulfonamido-n-pentane;
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&, P-Benz'yisulfonamido-benzoic acid; 3. p-Phenethylsulfonamido-benzoic acid; 4. 4-acetylamino-4'-carboxybenzenesulfonanilide;
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5. N-p-carboxyphenyl-benzenesulfonamide; 6. ¯hydroxy¯4'¯carboxybenzenesulfonanilide.
All these substances combine high efficacy in stopping the penicillin transport mechanism of the kidney tubules, adequate absorptiop by the gastrointestinal tract and low toxicity, and all effectively reduce the excretion of penicillin by tubuli with an adjuvant concentration level in the blood of about 10 mg
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per 100 cc, which corresponds to an oral administration of the order of 12 g. per day.
The other examples of adjuvants according to the invention include:
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7. o- (p-aniinophenyl svlfonarido) -benzoic acid; 8. p-carboxyphenylsulfonnido-phenyl-methan6; 9. m-benzylsulfonanida-benzoic acid; 10. sEis 2benzylsulfaramido-.carboxy hiazole 11. phenyl-p-carboxyphenylcarbamide; 12. p-carboxy-diphenyl; 13. p-carboxyphenyl benzyl ether;
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14. 4-arnino-4'-carboxybenzenesulfonanilide; 15. 3-amino-4'-carboxybenzenesulfonanilide; 16. 2-amino-4'-carboxybenzenesvlfonanilide; 17. hsulfanilylNm.ethylpcarboxyanil, neâ 18. p-carboxyohanylsulfonamido p-aminophenyl-methane; 19. p- (m-aminobenzylsulfonamido) -benzoic- acid, 20. p-heptylsulfonamido-benzoic acid; 21 p-aminophenyl p-carboxyphenyl sulfone; 22 p-carboxyphenyl phenyl sulfone;
23 p-aininophenyl p-carboxypheny ketone; 24. p-aminophenyl p-carboxyphenyl ether; 25. p-aminobenz-o-carboxyphenyl-amide;
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26. N- (p-carboxyphenyl) -phenylacetamide; and
27. p-carboxyphenyl Ó -tolyl amine.
Among the compounds given above by way of example of the adjuvants according to the invention, those numbered 4,5, 7,11, 12, 13, 14, 22, 23 and 24 are described in the scientific documentation and it is therefore it is unnecessary to describe them in this memo.
The preparation of the compounds given as examples above and a description of which has not been found in the scientific documentation will be described below.
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1- 1carboxyyrohenylsulfonamidon-pentane: 15.47 g. chloride. 4-Carboxybenzenesulfonyl were added in portions and with stirring to a refrigerated solution of 18.27 g. of n-amylamine in 200 cc. reactive acetone. The mixture was concentrated on a steam bath to 40 cc. approximately and diluted with cold water. The oil which separated out was worked well with dilute hydrochloric acid and the resulting brown solid was filtered off.
The product was dissolved in excess aqueous sodium bicarbonate and a small insoluble residue was filtered off and left. After precipitation with acid, the product, 1-p-carboxyphenylsulfonamido-n-pentane, was recrystallized from 50% alcohol, after being treated with charcoal.
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.- p-Benzylaulfonamido-benzoic acid: A 132 g. of ethyl p-amino-benzoate dissolved in 225 cc. of anhydrous pyridine was added 152 g. of benzyl-sulfonyl chloride in small portions. As the reaction is highly exothermic, intermittent cooling was applied to maintain the temperature below 35. The solution was left at room temperature overnight. (Instead of cala, some loads were heated for an hour in the steam bath). The pyridine solution was diluted with 200 cc. of alcohol and acidified with 180 cc. of concentrated hydrochloric acid, with cooling and stirring.
Refrigeration for one to two hours in the condenser caused complete crystallization of the product, ethyl p-benzylsulfonamido-benzoate. The product was filtered and washed with water. The wet product was - and generally can be - used in the next operation.
The crude ethyl p-benzylsulfonamido-benzoate was dissolved in one liter of 5% caustic soda and heated for one hour on a steam bath. In some series, a small
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amount of material may be insoluble in the alkali. 10 g was added. "Darco" bleaching charcoal and the solution was filtered. Addition of 150 cc, alcohol and acidification with acetic acid gave crystalline p-benzylsulfonamidobenzoic acid. The product was dissolved again in dilute alkali and treated again with 10 - 15 g. of "Darco", and precipitated again with acetic acid.
When methyl m-aminobenzoate was used instead of ethyl p-aminobenzoate, m-benzylsulfonamido-benzoic acid was obtained.
The use of other sulfonyl chlorides in the reaction with ethyl p-aminobenzoate gave other compounds, namely: the use of n-heptylsulfonyl chloride gave the acid
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p-heptylsulfonamido-benzo! and -phenyl-ethylsulfonylchloride gave p-phen-ethylsulfonamido-benzoi due.
6. - 4-hdrox, -4'-ca.rboxybenzenesulfonanilide a slurry composed of 29 g. p-sulfanilamidobenzoic acid 30 cc. of water, 80 g: crushed ice and 22 cc. of concentrated sulfuric acid, a solution of 7 g was slowly added. of sodium nitrite in 20 cc. of water, while mixing and stirring.
The slurry slowly became more fluid, then thickened and turned yellow. This suspension was then added to a boiling solution of 100 cc. of concentrated sulfuric acid and 75 cc. of water. After completion of the introduction, the mixture was boiled for 5 minutes. After cooling, the 4-hydroxyh-4-carboxybenzenesulfonanilide was filtered off and crystallized from dilute alsool or water, using a decolorizing charcoal to separate the colored impurities.
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8.- -carbox hen lsulfonamido- hen 7: -rrethaxre 19.1 g. of benzylamine were dissolved in 80 cc. of dry pyridine and 30 g. of 4-cyanobenzenesulfonyl chloride were added in portions with stirring. A large amount of heat
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developed during introduction and finally the mixture was gently heated on a hotplate for 45 minutes. After being left overnight, the mixture was poured into 500 cc. of dilute hydrochloric acid, and the oily precipitate which formed was worked until solidification.
The N-benzyl-4-cyanobenzenesulfonamide was then filtered, washed and dried. 30 g. of this compound were suspended in 350 cc. of anhydrous alcohol partially saturated with dry HCl. The mixture was heated gently at reflux for one hour, while a constant stream of dry HCl was bubbled through the mixture. The solution was complete. The alcohol was removed under reduced pressure and the residue dissolved in 200 cc. of a 10% sodium hydroxide solution.
The solution was treated with charcoal and the product precipitated by acidification with hydrochloric acid to give N-benzyl-4-carbamylbenzene-sulfonamide. 29 g. of the latter were dissolved in 250 cc. of 10% NaOH and the solution gently heated to reflux for 1 1/4 hours, during which time ammonia gas developed. The hot solution was treated with charcoal, cooled and acidified with hydrochloric acid to give p-carboxyphenylsulfonamido-phenyl-methane, which was filtered, washed and dried.
The purification was carried out by precipitation from a solution of sodium bicarbonate, with hydrochloric acid and recrystallization from solutions of 75% alcohol and anhydrous.
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10. - 2-benzylsulfonamido-4-carboxy-thiazole: 18 g. of benzylsulfonyl chloride were added in portions with stirring to a solution of 12.12 g of 2-amino-4-carbethoxythiazole in 80 cc of pyridine. The solution colored and considerable heat was developed. The mixture was introduced into 300 cc. of ice and water and concentrated hydrochloric acid was added until the mixture was
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gave an acid reaction to congo red. The mixture was refrigerated and the oily precipitate of 2-benzylsuflonamido-4-carbethoxythiazole separated by decantation and was worked up with cold dilute hydrochloric acid. 20 g. of the product obtained were dissolved in 110 cc. of sodium hydroxide to. 10% and gently heated.
After standing for half an hour, the solution was treated with charcoal, and the resulting product, the
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2 benzylsvlfonwnido-4-carboxy-thiazole, precipitated with excess hydrochloric acid, filtered, washed and dried. This material was found to be a sodium salt; it was heated in dilute hydrochloric acid to give the free acid.
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15.- 3-arnino-4'-carboxybenzenesulfonanilide: 25 gr. of m-nitrobenzenesulfonyl chloride were slowly introduced into a solution of 13.7 g. p-aminobenzoic acid in 50 cc. of dry pyridine. During the introduction of the sulfonyl chloride, the reaction mixture heated up considerably.
After standing at room temperature for several days, the reaction mixture was poured completely into water, and excess chlorinated acid was added.
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hydric. The crude p- (m-nitrobenzenesulfonamido) -benzoic acid was filtered off and stripped by dissolving in dilute sodium hydroxide or sodium bicarbonate solution, and precipitated again with acid. This nitro-compound was reduced by suspension in 300 cc of alcohol containing 1.5 g. of dry HCl and 1.0 µ of a catalyst formed from 10% palladium charcoal and was stirred in an atmosphere of hydrogen.
The catalyst was removed and the alcohol was evaporated under reduced pressure. The residue was placed in hot water, the solution was filtered and the crude 3-amino-4'-carboxybenzenesulfonanilide was precipitated by adjusting the solution to the congo red end point. The product was purified by recrystallization from alcohol.
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16.- -amino-4'-carbox.ybenzenesulfoanilida: z g. of o-nitrobenzenesulfonyl chloride was added slowly to a solution of 16.7 g. of ethyl p-aminobeznoate in 75 cc. of pyridine. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was poured into 200 cc. of water containing 25 cc of concentrated hydrochloric acid
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and the crude ethyl - (o-nitrobenzenesulfonamido) -benzoate was recrystallized from 80% alcohol.
This ester was hydrolyzed by heating a solution of the ester, for 30 minutes, in 5% sodium hydroxide. After decolourization with charcoal, the solution was acidified and the acid
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p- (o-nitrobenzenesulfonamido) -benzolque which separated was recrystallized-from 90% alcohol .- The acid was catalytically reduced in a mixture of diaxone and water, making use of , as catalyst, of palladinized charcoal, for
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give 2-amino-4'-carboxybenzenesulfonaniliàe, which has been purified by crystallization from 50% alcohol.
17.- Nsulfanilyl-N-methyl-p-carboxyaniline: pmethyl-aminobenzoic acid was condensed with acetylamino-benzenesulfanilyl chloride in dilute sodium hydroxide solution and the crude acetyl derivative was precipitated by acidification. tion. The acetyl compound was then subjected to alkaline hydrolysis, and N-aulsanilyl-N-methyl-p-carboxyaniline was obtained by precise acidification to the congo red end point. This product was purified by recrystallization from dilute alcohol.
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18.- p-carboxyphenylsulfonamido p-aminophénzl-mét8ane: 23 g. of 4-carboxybenzene sulfonyl chloride were added in portions, with stirring ,. to a solution of 39.5 g. of pi-nitro-benzylamine in 200 cc, reactive acetone. A large amount of heat developed and the formation of a yellow precipitate began. We let the mixture stand
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until the next day. The solid was filtered off and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure, so as to leave a sticky solid. The two solid loads were treated separately with water, and the insoluble portions were filtered, washed and dried.
These portions were combined and suspended in 400 cc. of water and 20% sodium hydroxide was added as long as it dissolved. The mixture was filtered and the insoluble material discarded. The filtrate was treated with charcoal and N- (p-nitro-
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benzyl) -4-carboxybenzene-'sulfonylamide was precipitated with hydrochloric acid. The obtained product was dissolved in aqueous sodium bicarbonate and a small insoluble fraction was filtered and left.
The product was recovered by acidification after treatment with charcoal. 19 g. of this product were then dissolved in 400 cc. of methyl "Cellosolve" and 50 cc. of a solution of hydrochloric acid in isopropyl alcohol (containing 0.06 g. of HCl per cc.), as well as 30.5 g. of palladinized charcoal as catalyst. The mixture was subjected to hydrogenation at atmospheric pressure. The reduction proceeded smoothly, except for a slowing down during precipitation of the hydrochloride from the product. The theoretical amount of hydrogen has been absorbed. The methyl "Cellosolve" was removed under reduced pressure and in a hot water bath.
Water was added to the residue, and then dilute sodium hydroxide, to dissolve the product. The catalyst was filtered off and the filtrate was made slightly acidic to congo red and refrigerated. The product, i.e. p-carboxyphenyl-
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sulfonamicio-p ... alJ1inophenyl-methane, was filtered, washed and dried, and stripped by dissolving it in one liter of boiling methyl "Cellosolve", which contained about 5% water. The hot solution was treated with charcoal and then reheated until boiling. While continuing to boil,
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it was diluted with one liter of hot water, and the product was allowed to crystallize.
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19.- aaoe (m; eminobenzyisulfonamido) -benzorgue: m-Nitrobenzyl chloride was treated with sodium thiosulfate and the reaction product was chlorinated according to the general process which is the subject of US Patent 2,293. 971.
To obtain m-nitrobenzylsulfonyl chloride. 23 g. of m-nitrobenzylsulfonyl chloride were added slowly and in portions to a solution of 16.5 g. of ethyl p-aminobenzoate in 30 cc. of dry pyridine. After three hours, the reaction mixture was diluted with 50 cc. of alcohol and the solution was acidified with 30 cc. concentrated hydrochloric acid.
Crystalline ethyl p- (m-nitrobenzylsulfonamido) -benzoate was filtered off and recrystallized from methyl Cello-solve. In a suspension of 21.7 g. of the product thus obtained in 200 cc. of methyl "Cellosolve", 2 g were introduced. of palladinized charcoal as a catalyst and 15 cc. concentrated hydrochloric acid. The mixture was stirred in an atmosphere of hydrogen until gas absorption was complete. The catalyst was filtered off, and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was then placed in water and the solution neutralized.
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Crystalline ethyl p- (m-aminobenzylsulfonoiido) -benzoate was separated and recrystallized from alcohol. 20 g. of the product thus obtained was dissolved in a solution (125 cc.) of 5% sodium hydroxide and the solution was heated for 15 minutes. After treatment with decolorizing charcoal, the solution was acidified with acetic acid, and the p- (m-aminobenzylsulfonamido) -benzoic acid which separated out was recrystallized from the alcohol. '
21.- p-aminophényo p-carboxyphenyl sulfone: 28 g. of p-nitrophenyl p-tolyl sulfone were dissolved in 100 cc. acid
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glacial acetic and the solution was heated almost to the boiling point.
To this solution was added a solution of 25 g. of chromic oxide in 125 cc. of glacial acetic acid and 30 cc of water, the introduction being carried out in portions and in such a way that the solution was kept at the boiling point. Once this introduction was completed, the mixture was allowed to boil for 2 hours. The acetic acid was separated under reduced pressure, the residue was washed with water and finally placed in an aqueous solution of amino diethanol. Insoluble material was filtered off, and the filtrate acidified with hydrochloric acid. The precipitated p-nitrobenzenesulfonylbenzoic acid was recrystallized from the methyl "Cellosolve" containing a small amount of water.
It was dissolved in methyl "Cellosolve" and reduced with hydrogen in the presence of palladinized charcoal as a catalyst. The catalyst and solvent were separated, and the residue washed with water. After recrystallization from alcohol the residue gave pure p-amonophenia (p-carboxypheny) sulfone.
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25.- -a, cninobezz-c-carbox hénlamide: 49 g, of anthranilic acid was dissolved in 500 cc. of 15% sodium hydroxide and a 64 g solution in acetone was added slowly with stirring. of p-nitrobenzyl chloride The sodium salt which precipitated was filtered off and dissolved in 1500 cc. of water. The solution was acidified with concentrated hydrochloric acid. The crude o- (p-nitrobenzamid) ¯ benzoic acid was recrystallized from 50% alcohol. The recrystallized product was dissolved in alcohol and hydrogenated in the presence of 1.5 g. of a catalyst consisting of 10% palladinized charcoal and 10 cc. concentrated hydrochloric acid.
After removal of the catalyst, the alcohol was evaporated and the product placed in a dilute aqueous solution of diethanol amine.
Precise acidification of this solution gave p-aminobenz-
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o-ocarboxyphenyl-amide which melted at 2250 with decomposition, after recrystallization from dilute alcohol.
26.- N-p-carboxyphenyl-phenylacetamide: a solution of 30.9 g. of phenylacetyl chloride in 60 cc. acetone was slowly added to a solution of 54.8 g. p-Amino-benzoic acid in 440 cc. acetone, stirring. Immediately a precipitate of N-p-carboxyphenyl-phenyoacetamide formed and, after standing, the solid was filtered off and suspended in 500 cc. of water to which dilute hydrochloric acid was added, and was then filtered, washed and dried. Another portion was obtained by evaporation of acetone. Repeated precipitation stripping with acid from an alkaline solution was carried out after treatment with charcoal and recrystallization from 80% alcohol.
27.- p-carboxyphenyl-Ó-tolylamine: a mixture of 20.5 g. 19.0 g of p-aminobenzoic acid. of benzyl chloride, 15.55 g. of potassium carbonate and 300 cc. of water was heated at slight reflux for two hours. The solid which formed was filtered off, the filtrate was treated with an additional 6.33 g. of benzyl chloride and the mixture heated to reflux for a further two hours. The solid was filtered off and joined to the initial product. The crude material was dissolved in dilute sodium hydroxide, treated with bleaching charcoal, filtered, and acidified with dilute hydrochloric acid. The white product obtained was a mixture of p-carboxyphenyl Ó-tolyamine and p-dibenzyl-aminobenzoic acid.
Three recrystallizations from ethanol gave pure p-dibenzylamino-benzoic acid. Concentration and cooling of the recrystallization mother liquors provided the crude p-carboxyphenyl -tolyl amine. Recrystallization of the crude material from dilute ethanol and then from a mixture of hexane and cyclohexane provided pure p-carboxyphenyl Ó-tolyl amine.
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The invention is further illustrated, without being limited thereto, by the following various dosage forms of the various compositions for administration by various routes, compositions wherein the respective numbers used to identify the specific adjuvant incorporated. , correspond to the particular adjuvant bearing the same number in the lists which appear on pages 11 and 12 above, and thus identify these adjuvants. at. Compressed lozenges (or "tablets") are uniformly mixed 10,000 g. of lactose and 100,000 g. adjuvants 2, and the mixture is moistened with a sufficient quantity of water to allow easy granulation.
2000 g are intimately mixed. dried corn starch, 500 g. of karaya gum powder, 2500 g. talcum powder and 1000 g. of calaium stearate and mixed together uniformly with the 110,000 g. of the mixture of adjuvant 2 and granulated lactose. The final mixture is then pelletized (using standard bend and 1/2 '' mold cookie cutters), resulting in 200,000 pellets of 0.58 g. each and which each give 0.5 g. adjuvant 2. If the amount of adjuvant 2 is replaced by the same amount of any other adjuvant desired, for example one of compounds 1, 3, 4, 5 or 6, pellets of the same weight are obtained unitary and having the same content of any of these adjuvants. b.
Compressed lozenges containing penicillin: 10,000 g are mixed. of lactose with 100,000 g. adjuvant 1 and granulated as in the previous example. 3375 g are mixed. of penicillin sodium (1630 units per mg), 2625 g. dried corn starch, 500 g. of karaya gum powder, 2500 g. talcum powder and 1000 g. of calcium stearate, in a controlled atmosphere, adjusted to a relative humidity of 10% at 21 ° C., the whole being then mixed, under the same conditions, with the granulated mass of adjuvant 1 and lactose, and then pelletized with the same mold as in the previous example, which gives 200,000
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pastilles making 0.6 g.
and each containing 0.5 g of adjuvant 1 and 25,000 units of penicillin (plus an excess of 10%). Any other desired adjuvant eg. one of compounds 2 to 6 can be used instead of adjuvant 1, in the same quantities as this, to obtain pellets of the same weight, having the same content of any other of these adjuvants. vs. Compressed lozenges, with penicillin:
100,000 g are mixed and granulated. of adjuvant 2 and 16,000 g. lactose as indicated above. 6.749 g. of crystalline sodium penicillin (1630 units per mg.), 2.651 g. dried corn starch, 600 g. of karaya range powder, 2,800 g. talcum powder and 1200 g. of stearate, of calcium are mixed together under controlled atmospheric conditions as in the previous example and are then mixed under the same conditions with the granulated mass of adjuvant 2 and of lactose and pelletized with the same mold, giving 200,000 pellets of {, 0.65 g. each and each containing 50,000 units of penicillin (plus a 10% excess) d.
Compressed tablets, with magnesium trisilicate: 100,000 g. of adjuvant 3 are mixed uniformly with 3,000 g. of magnesium trisilicate and 7,000 g. lactose and are then moistened and granulated as in the previous examples.
2,000 g. dried corn starch, 500 g. of karaya gum powder, 2,500 g. talcum powder and 1,000 g. of stearate. calcium are mixed together and then mixed with the granulated mass, adjuvant 3, magnesium trisilicate and lactose, and finally pelletized with the mold of the same type as above, giving 200,000 pellets of 0.58 g. each, each containing 0.5 g. adjuvant 3. e. Compressed pastilles, with penicillin and trisilicate, of magnesium .. *,
100,000 g. of adjuvant 4.3,000 g. of magnesium trisilicate and 7,000 g. of lactose are mixed and granulated like
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previously described.
3.375 g are mixed in a controlled atmosphere as in the previous example. of the same crystalline sodium penicillin, 2.625 g. dried corn starch, 500 g. of karaya gum powder, 2500 g. talcum powder and 1,000 g. of calcium stearate, and the whole is mixed with the granulated mass of adjuvant 4, of magnesium trisilicate and of lactose, this mixture being pelletized as described above, giving 200,000 pellets of 0.6 g. each, each containing 0.5 g. adjuvant 4 and 25,000 units of penicillin (plus a 10% excess) f. Compressed lozenges, with penicillin and magnesium trisilicate: 100,000 g. adjuvant 5, 3000 g. of magnesium trisilicate and 13,000 g. of lactose are mixed and granulated as described.
6.749 g were thoroughly mixed in a controlled atmosphere as above. of the same crystalline sodium penicillin, 2.651 g. dried corn starch, 600 g. of karaya gum powder, 2,800 g. talcum powder and 1,200 g. of calcium stearate, the whole being then mixed with the granulated mass, and the pelletizing is carried out as above, to obtain 200,000 pellets of 0.65 g each, each containing 0.5 g. adjuvant 5 and 50,000 units of penicillin (plus a 10% excess). g. Dry filled capsules: 540 kg. of adjuvant 6 were enclosed in telescopic gelatin capsules, size N 00 (natural color) with 0.5 g. of adjuvant per capsule. h.
Dry capsules filled with penicillin: In a controlled atmosphere as in the previous examples of compositions containing penicillin, 25 kg are thoroughly and uniformly mixed. of adjuvant 2, 850 g. of crystalline sodium penicillin (like that used above) and 150 g. of dried corn starch, the whole being introduced into capsules, which gives 50,000 capsules each containing 0.52 g. of mixture containing 0.5 g. adjuvant 2 and 25,000 units of penicillin
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(plus a 10% surplus). i.
Dry capsules filled, with penicillin: As in the previous example, 25 kg. adjuvant 1, 1.690 g. of the same crystalline sodium penicillin and 310 g. The dried corn starch are mixed thoroughly and evenly and enclosed in capsules of the same type and size, resulting in 50,000 capsules each containing 0.54 g. of mixture containing 0.5 g. Adjuvant 1 and 50,000 units of penicillin (plus a 10% excess). j. Dry capsules filled with magnesium trisilicate: 5 kg. of adjuvant 3 and 1 kg. of magnesium trisilicate were thoroughly and uniformly mixed and filled into capsules of the same size and type as above, yielding 50,000 capsules each containing 52 g. of mixture containing 0.5 g. adjuvant 3.k.
Dry filled capsules, with magnesium trisilicate and penicillin In a controlled atmosphere as in example b, 25 kg are thoroughly and uniformly mixed. of adjuvant .2, 850 g. of the same crystalline sodium penicillin and 150 g. of magnesium trisilicate and the mixture is introduced into capsules of the same size and type, resulting in 50,000 capsules each containing 0.52 g. mixture and containing 0.5 g. adjuvant and; 25,000 units of penicillin (plus a 10% excess).
1. Dry filled capsules, with magnesium trisilicate and penicillin: In a controlled atmosphere as in example b, 25 kg are thoroughly and uniformly mixed. of adjuvant 4, 1.69 kg. of the same crystalline sodium penicillin and 310 g. of magnesium trisilicate and enclosed in capsules of the same size and type, which gives 50,000 capsules each containing 0.54 g. of mixture and each containing 0.5 g. adjuvant 4 and 50,000 units of penicillin (plus a 10% excess).
Although we have indicated for each of these garnished capsules
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Once the particular respective adjuvant is dried, this may be replaced by any other suitable adjuvant, for example any of adjuvants 1 to 6. m. Soft elastic capsules 50 kg are dispersed homogeneously. of adjuvant 5 in 50 kg. of corn oil and the composition is introduced, in the known manner, into soft and hermetically sealed elastic capsules made of gelatin sheet, so as to obtain 100,000 capsules each containing 1 g. net of the composition. not.
Soft elastic capsules. with penicillin: In a controlled atmosphere as in example b, a homogeneous dispersion of 1.69 kg is prepared. of the same crystalline sodium penicillin in 48.31 kg. corn oil and 50 kg. of adjuvant 2 dispersed in the same manner in this oil, the resulting composition being introduced, in the known manner, into soft gelatin cupsules as in example m, which gives 100.00 capsules each containing 1 g. net of composition and containing 0.5 g. adjuvant 2 and 25,000 units of penicillin (plus a 10% excess) o.
Soluble elastic capsules 7.5 kg. of magnesium trisilicate and 50 kg, of adjuvant 6 are mixed intimately and uniformly and the mixture homogeneously dispersed in 42.5 kg. of corn oil, the resulting dispersion being introduced into soluble elastic capsules, as in the two preceding examples, giving 100,000 capsules, each containing 1 g. net of dispersion and containing 0.5 g of adjuvant6. p. Elastic soluble capsules with penicillin and magnesium tri-silicate:
In a controlled atmosphere as in example b, 1687 g. of the same crystalline sodium penicillin, 7313 g. of magnesium trisilicate and 50 kg .. of adjuvant 1 are mixed intimately and uniformly and the mixture dispersed from a
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homogeneously in 41 kg. of corn oil, the dispersion being introduced into soluble elastic capsules of the same type as in the three preceding examples, giving 100,000 capsules each containing 1 g. net of dispersion and containing 0.5 g. adjuvant 1 and 25,000 units of penicillin (plus a 10% excess).
While in each of the preceding examples, soluble elastic capsules, a particular adjuvant has been incorporated, respectively, any other suitable effective adjuvant may just as well be incorporated, of which an amount equal to that of the adjuvant will be used. replaced, the replacement adjuvant possibly being, for example, one of those numbered from 1 to 6.
This also applies to compressed tablets. q. Bulbs: 10 kg. of adjuvant 2 are suspended in 50 liters (with a strong approximation) of distilled water and 1452 g are added. of sodium hydroxide to promote the dissolution of the adjuvant. 390 g are added. of potassium monophosphate, as well as distilled water, so that the volume of the solution is equal to 50 liters (pH - about 7.4). The solution is then introduced into ampoules each containing 5 cc. of liquid, which are then flame sealed and autoclaved for 20 minutes at a pressure of 15 lbs per square inch. r.
Bulbs: 250 g. of hydrated chlorobutanol are dissolved in 50 liters (with a strong approximation) of sterile distilled water and free from pyrogenic substances; 16.67 kg are added with stirring. of adjuvant 3 and 2368 g. sodium hydroxide to promote dissolution of the adjuvant; 390 g are also added. of potassium monophosphate, as well as water, so as to obtain a total of 50 liters of solution.
The solution is filtered and introduced into ampoules each containing 5 cc. of liquid and which are then sealed
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flame and sterilized in an autoclave as in the previous example. s Flame-sealed ampoules filled with penicillin: 12.5 kg are introduced while stirring. adjuvant 4 in 30 liters (with a strong approximation) of sterile, pyrogen-free distilled water; and 1795 g are added. of sodium hydroxide to promote the dissolution of the adjuvant 4.
390 g are then added. potassium monophosphate; then introduced into the solution, with stirring, and under the same atmospheric conditions as in Example b, 169 g. of the same crystalline sodium penicillin, and sufficient water is added with stirring to bring the total volume of the solution to 30 liters. Then introduce! 2 cc. of this solution in none of the vial ampoules, provided in the desired number, and each having a total volume of 20 cc.
The contents of the vials are then rapidly frozen by subjecting them to rotation in a bath of methyl "Cellosolve" cooled with solid carbonic acid "Dry-Ice" at -70 ° C. and subjected to vacuum drying. pushed for 48 hours by the method and apparatus described in the United States patent? 2,353,985, with rubber stoppers inserted into the neck of each container as long as the vacuum is still maintained. The vacuum is stopped, the containers are removed from the apparatus and the extension of the glass neck beyond the upper end of the stoppers is closed with the flame.
Shortly before use of the product, the initial volume of the ampoules-vials is restored with sterile distilled water free from pyrogenic substances. After restoring the volume of the liquid to 20 cc the resulting solution is buffered at pH 7.4 and contains 100,000 units of penicillin (plus 10% excess) and 25% adjuvant 4. t. Aqueous suspension ampoules: 250 g are dissolved. of hydrated chlorobutanol in 50 1. (with a strong approximation)
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of sterile, pyrogen-free distilled water and then added and dissolved 250 g. of catechu powder.
Then introduced, while stirring, 10 kg. of adjuvant 5 and 1373 g. of sodium hydroxide to promote dispersion of the adjuvant. Add 3477 cc. hydrochloric acid, as well as a sufficient quantity of water to obtain a total volume of 50 liters of suspension. The resulting aqueous suspension is introduced into ampoules with a capacity of 20 cc. each, which are flame sealed and autoclaved for 20 minutes under 15 lbs pressure. per square inch u. Oily suspension ampoules, with penicillin:
3 kg. of white wax USP are mixed with 35.127 kg. peanut oil purified and heated enough to melt and to allow a homogeneous dispersion of the white wax.
While this mixture is still sufficiently liquid, one adds, under the same atmospheric conditions as in ex. b, 10 kg. of adjuvant 6 and 1873 g. of penicillin calcium (734 units / mg), the mixture being stirred until it becomes homogeneous. Each cc. of the resulting oily suspension contains 25,000 units of penicillin: (plus a 10% excess) and 0.2 g. Adjuvant 6. The suspension is filled into flame-sealed ampoules each containing an appropriate volume of suspension, which is as stable as the ordinary preparation of penicillin in peanut oil.
Although each of the preceding examples of particular preparation in ampoules has a specific adjuvant, each of these examples may be prepared with another suitable effective adjuvant, for example any of adjuvants 1 to 6. v. Elixir: In 100 liters (with a strong approximation) of distilled water, 25 kg are dissolved. of sodium salt of adjuvant 2. A solution of 100 g is added thereto. of "Strawberry artificial Synfleur" essangé of amaranth (red N 2 for food
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pharmacy and cosmetics) dissolved in 17.9 liters of USP alcohol To the resulting solution was added 10 kg. of sucrose and a sufficient quantity of water to obtain a total volume of 100 liters.
The resulting elixir contains 17% alcohol and each teaspoonful of this elixir contains 1 g. of adjuvant. Each particular adjuvant can be replaced with the same amount of any other suitable effective adjuvant, for example any of adjuvants 1 to 5. The artificial strawberry flavor can be replaced by any other. suitable aroma, as is the permitted amaranth coloring. w Sterile isotonic solution: 0.5 kg is dissolved. of chlorobutanol hyarate in 100 liters (with a strong approximation) of sterile distilled water free from pyrogenic substances, 5 kg are dissolved in this solution. of sodium salt of the adjuvant and a sufficient quantity of water is added to obtain a total volume of 100 liters.
The resulting sterile and isotonic solution can be filled into containers with a capacity of 100 cc.
In the various examples from a to w, whenever a particular specification is not given of an individual ingredient, it goes without saying that this is used in a quality suitable for incorporation in pharmaceutical preparations.
Although the invention has been illustrated by the description of certain specific embodiments, it is understood that it is susceptible of numerous substitutions, modifications or variants, while remaining within the scope of the following claims.
CLAIMS.
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