BE518184A - - Google Patents

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BE518184A
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid

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Description

       

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  PROCEDE ET PREPARATION D'ACIDES SULFAMYL-BENZOIQUES. 



   La présente invention concerne la préparation d'acides sulfamyl-benzoïques qui sont efficaces comme adjuvanta à utiliser en connexion avec l'administration de la pénicilline pour assurer une augmentation de la concentration ou du taux de la pénicilline dans le plasma sanguin, avec une dose d'administration donnée de pénicilline, permettant ainsi d'obtenir des taux de pénicilline très élevés dans le sang ou d'utiliser des quantités plus réduites de pénicilline pour réaliser un taux de pénicilline donné dans le sang, ou encore de prévoir une administration moins fréquente de la pénicilline, tout en maintenant dans le sang un taux de pénicilline adéquat aux fins bactéricides ou bactériostatiques.

   L'invention concerne également la préparation de différentes formes de dosage, dans lesquelles un ou plusieurs des nouveaux composés sont incorporés pour l'administration par des voies diverses. 



   La pénicilline représente actuellement un agent thérapeutique bien déterminé, utilisé dans le traitement des infections bactériennes, en particulier les infections cocciques. Pour l'usage interne, elle est généralement administrée par voie intraveineuse, intramusculaire ou buccale. Là où il est nécessaire de réaliser des taux de pénicilline élevés dans le sang, on applique l'administration intraveinuse ou l'administration par transfusion intraveineuse continue. 



   La cause majeure des difficultés qu'on éprouve à maintenir m taux de pénicilline adéquat ou élevé dans le sans provient du fait que pratiquement toute la pénicilline contenue dans le sang est éliminée au cours d'un seul passage par les reins. 



   Il apparalt que la pénicilline est excrétée du sang presque quantitativement par les cellules épithéliales des tubuli, au moins dans les limites de concentration dans le plasma qui ont été explorées, avec le résultat que sa vitesse d'excrétion du flux sanguin est approximativement cinq fois celle de matières qui sont excrétées par la   filtration   glomérulaire 

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 seule, l'excrétion tubulaire intervenant pour environ 80 (81) % et les glomérules pour environ 20 (19)   %.   



   On a proposé divers moyens pour combattre les difficultés dues a l'élimination rapide de la pénicilline, tel que l'administration de celleci en suspension dans une matière huileuse, le mélange étant   administré   par injection intramusculaire. Bien que cette méthode permettre de prolonger l'intervalle entre injections consécutives, elle présente le désavantage que la pénicilline est encore excrétée presque quantitativement lors du passage du flux sanguin par le système rénal; par conséquent, elle ne permet pas d'employer des quantités de pénicilline moins élevées pour réaliser un taux de pénicilline donné dans le sang. 



   Le deuxième moyen qui a été proposé en vue de réduire la vitesse d'excrétion de la pénicilline, consistait à employer, conjointement avec cette dernière, une substance qui, tout comme la pénicilline, est excrétée sélectivement par les tubuli. Si l'on prévoit un rapport suffisamment grand entre la quantité de l'agent d'addition et celle de la pénicilline, cet expédient permet une réduction sensible de la vitesse d'excrétion de la pénicilline par les tubuli et ralentit ainsi notablement l'élimination de celle-ci. On a proposé ou utilisé à cette fin de nombreux agents, y compris le diodrast et l'acide hippurique ou leurs dérivés ou substances   d'origine.   



  Toutefois, de tels agents ne semblent pas apporter une solution de valeur à ce problème, sauf dans des cas extrêmes, étant donné que, la réduction de la vitesse d'excrétion de la pénicilline étant le reflet du degré de surcharge des tubuli avec des substances qu'elles sont appelées à éliminer du sang, il est nécessaire de maintenir une très forte concentration de l'agent d'addition dans le flux sanguin pour assurer un rapport   f avorable   entre les quantités éliminées de l'agent et de la   pénicilline;   de plus, et vu que ces agents sont eux-mêmes rapidement éliminés du flux sanguin, il est nécessaire de les administrer en grandes quantités pour maintenir les concentrations élevées nécessaires dans le plasma.

   Cela pose cependant un problème additionnel, parce que pour maintenir la concentration élevée de ces agents, on doit   recou-   rir à leur   administration   intraveineuse, puisqu'ils ne sont pas bien absorbés par le tractus gastro-intestinal. 



   La présente invention est basée sur la découverte que   l'élimi-   nation de la pénicilline depuis le flux sanguin par les tubuli des reins peut être efficacement arrêtée par des adjuvants selon la présente invention, ayant la formule générale 
 EMI2.1 
 et leurs sels, dans laquelle R et R1 sont respectivement un radical alcoyle, les radicaux alcoyles représentés par R et R1 ayant un total combiné d'au moins cinq et pas plus de huit atomes de carbone, tandis que le groupe cartexyle est attaché à la position ortho, méta ou para du noyau de benzène par rapport au radical sulfonyle.

   Il a été constaté que des dérivés d'acide sulfamyl-benzoïque, dans lesquels le groupe carboxyle se trouve en position para, sont des adjuvants particulièrement efficaces, et dans ce groupe, ceux dans lesquels les radicaux alcoyles représentés par R et R1 ont up total combiné de cinq ou six atomes de carbone, tels que l'acide para-(di-n-propylsulfamyl)-benzoïque et l'acide para-(di-isopropylsulfamyl)-benzoïque, ont prouvé être extrêmement efficaces pour inhiber l'excrétion rénale de la pénicilline. 

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   Les acides sulfmyl-benzoïques selon l'invention sont relativement non-toxiques, ils sont solubles dans le plasma sanguin et, lorsqu'ils sont   entraînas   par le flux sanguin   jusqu'au   niveau des tubuli, ils agissent de façon à empêcher   Inaction   normale de ces derniers, consistant à éliminer la pénicilline du flux sanguin.

   Les adjuvants eux-mêmes ne sont pas excrétés dans une grande mesure par les tubuli,   et,-les   preuves disponibles indiquent que, lorsque ces adjuvants entrent en contact avec les cellules épithéliales des tubuli, ils agissent de manière à arrêter leur action en empêchant le fonctionnement normal des cellules   épithéliales,   mais n'inhibent pas l'excré- tion de la pénicilline par une compétition avec celle-ci dans le cadre du fonctionnement normal   de%   tubuli.

   Ainsi, les adjuvants agissent pour supprimer ou réduire très fortement l'excrétion de la pénicilline par les tubuli, et cela dans des concentrations dans le plasma d'environ 10 mg par 100   cc.,   ce qui constitue à peu près la ?'valeur de seuil?' pour les agents tels que l'acide p-amino-hippurique ou le diodrast, lesquels inhibent l'excrétion de la pénicilline par les tubuli par une sorte de compétition pour se partager le pouvoir d'excrétion disponible des tubuli.

   Les adjuvants hautement efficaces selon l'invention réduisent presque à zéro l'excrétion de la pénicilline par les tubuli, et cela à des concentrations dans le plasma d'environ 10 mg par 100 cc, de sorte que l'élimination proprement dite de la pénicilline du flux sanguin se   ramène   essentiellement à celle qui résulte de la filtration   glomérulaire.     c'est-à-dire   environ un cinquième de la vitesse normale (abstraction faite de la fixation dans le plasma). Les adjuvants sont également éliminés par les glomérules. 



   Les adjuvants peuvent être administrés par voie buccale, ou s'ils sont dissous en solution aqueuse, ils peuvent être administrés par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire. Cette dernière méthode n'a pas encore donné de bons résultats avec une injection unique de la substance, car, d'une façon générale, une administration de plus de 2 ce. par injection intramusculaire n'est pas recommandable; or, les quantités d'adjuvant qu'il est désirable d'employer,   c'est-à-dire   de 4 à 16 g. par jour, rendent l'injection par cette voie impraticable. Toutefois, les acides sulfamyl-benzolques ou leurs sels se prêtent bien à une clyse continue intramusculaire ou sous-cutanée. 



   En général, une   administration   buccale des adjuvants au régime de 4 à 16 g. par jour suffit pour réduire la vitesse d'excrétion de la pénicilline dans une telle mesure que le taux dans le sang, pour une dose donnée de pénicilline administrée en solution aqueuse par voie buccale ou intramusculaire, est portée jusqu'au quadruple de celui obtenu sans l'emploi de l'adjuvante ce qui permet soit d'employer des quantités de pénicilline sensiblement moindres pour assurer un taux donné dans le sang, par exemple de réduire les doses de pénicilline jusqu'au quart environ de celles généralement employées, soit de réaliser des taux de pénicilline dans le sang plusieurs fois supérieurs à ceux réalisables par l'administration de la pénicilline par les voies ordinairement utilisées actuellement. 



   Les adjuvants selon l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être administrés en mélange avec la pénicilline ou séparément. 



   Dans tous les cas, que   19 adjuvant   soit administré en mélange avec la pénicilline ou séparément, la quantité   d'adjuvant   employée doit être calculée pour assurer une concentration d'adjuvant dans le flux sanguin suffisante pour arrêter pratiquement le mécanisme d'excrétion des tubuli. 



  L'effet maximum sera obtenu avec des concentrations d'adjuvant dans le plasma sanguin d'environ 5 à 15 mg. par 100 cc, réalisables moyennant des taux de dosage d'environ   4   à 16 g. par jour, par voie buccale, et des taux légèrement inférieurs par voie intraveineuse. 



   Les adjuvants peuvent être préparés dans toute forme de dosage appropriée, soit seuls, soit additionnés de pénicilline, tel qu'en forme d'une pastille comprimée, une capsule garnie sèche ou une capsule molle élastique. Il va évidemment de soi que d'autres ingrédients, tels que des liants, 

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 diluants, excipients, substances antacides, ou autres composés inertes ou à action thérapeutique .peuvent être incorporés dans tout genre de dosage choisi, ensemble avec l'adjuvant ou l'adjuvant additionné de pénicilline, à condition que l'ingrédient ajouté ne détruise pas l'activité de l'adjuvant ou de la pénicilline.

   De même, l'adjuvant et, si on le désire, la pénicilline, peuvent être dispersés dans une base   oléagineuse,   soit seuls ou ensemble avec d'autres substances appropriées, et être mis ensuite dans des capsules molles élastiques, ou bien on peut préparer une   solution   aqueuse et la mettre en ampoules. D'autres formes de dosage appropriées viendront aisément à 1'idée du spécialiste, les considérations exposées dans la présente description n'ayant pas pour but de limiter le mode d'emballage ou d'administration à ce qui est spécialement indiqué dans la présente description. 



   Les nouveaux acides   sulfaimyl-benzolques   selon l'invention, dans lesquels le radical carboxyle se trouve en position para par rapport au radical sulfonyle sur le noyau de benzène, sont en général fabriqués en préparant d'abord un halogénure de   paracarboxybenzènesulfonyle   par oxydation d'halogénure de para-toluène sulfonyle, ou en préparant l'halogénure de para- 
 EMI4.1 
 cyanobenzènesul'onyle en traitant de l'acide para-sul.famy1-benzoÍque avec du pentachlorure de phosphore.

   L'halogénure de   para-carboxybenzènesulfonyle   ou l'halogénure de para-cyanobenzènesulfonyle ainsi préparé est mis en   réacticn   avec la di-alcoylamine appropriée, en utilisant avantageusement un excès, par exemple deux ou trois fois la quantité équivalente, de l'amine, et, lorsqu'il est fait usage de   l'halogénure   de cyanobenzènesulfonyle comme réactif, en hydrolysant le produit ainsi formé pour obtenir le dérivé carboxyle correspondant. La réaction est, de préférence, effectuée en présence d'un solvant, tel que l'acétone ou la pyridine ou analogues, ou dans de   l'hydroxy-   de de sodium aqueux, de préférence en refroidissant.

   Tout sous-produit formé pendant la réaction est enlevé en traitant le milieu de réaction avec une substance faiblement alcaline, telle qu'une solution aqueuse de bicarbonate de soude, en éliminant le sous-produit par filtration, et en récupérant en- 
 EMI4.2 
 suite l'acide sulfamyl-benzolque désiré du filtrat par acidification.' Dans certains cas, il est possible de préparer les dérivés di-alcoyles par alcoylation d'un acide mono-alcoylsulfamyl-benzolque, de préférence en présence d'un solvant, tel que dans des alcalis aqueux. 



  Les dérivés d'acide ortho-suif anyl-benzoïque peuvent être préparés par réaction de saccharine avec un halogénure alcoyle, et en traitant le produit ainsi formé avec un alcoolate de métal alcalin, pour obtenir le produit final désiré. 
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  Les dérivés d'acide méta-sulfamyl-benzolqae peuvent être pré- parés en faisant réagir le dichlorure de méta-sulfobenzoyle avec un alcool, 
 EMI4.4 
 par ex méthanol, en ajoutant le produit ainsi formé à 19alcoylamine, de préférence dissoute dans un solvant, et avantageusement en refroidissant, de façon à obtenir 19alcoylméta-(alcaylsulfamyl)-benzoate. L'ester est alors hydrolysé pour obtenir le dérivé d'acide benzoïque correspondant, selon les méthodes connues. 



   La préparation des composés selon l'invention est illustrée par les exemples suivants, sans toutefois y être limitée. 
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  Exemple I. - Acide p-(Di-n-butylsul:famyl)-benzoIQue. 



   A 38,7 grammes (0,3 mole) de di-n-butylamine dissous dans 300 millilitres d'acétone sèche, contenus dans une bouteille ouverte munie d'un agitateur, on a ajouté par portions, en refroidissant et en agitant, 
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 22,1 grammes (0,1 mole) de chlorure de p-caiboybenzénesulonyle. La réac- tion a été poursuivie pendant une demi-heure en remuant, après quoi la suspension a été concentrée au-dessus d'un bain de vapeur jusqu'à environ un tiers du volume original. Le résidu a été versé dans 250 millilitres   d'eau,   froide, la solution a été rendue acide avec de l'acide chlorhydrique dilué, et le produit brut a été enlevé par filtration. Ce produit a été dissous dans une solution diluée de bicarbonate de soude. La solution a été traitée avec du 

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 charbon de bois décolorant et filtrée.

   Après précipitation du produit de 1a   solution   au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique dilué, le produit a été recristallisé à partir d'alcool à 50%. Le rendement était de 20 grammes (64%), point de fusion   163-1640.   



   Exemple II. - Acide p-(Di-n-propylsulfamyl)-benzoïque. 



   24 g. (0,11 mole) de chlorure de p-carboxybenzènesulfonyle cnt été ajoutés par petites portions à une   suspension   de 20 g.   (0,146   mole) de di-n-propylamine dans 100 millilitres d'hydroxyde de sodium à 10%, en agitant vigoureusement, à une température de 15-25 . L'agitation a été poursuivie' pendant 15 minutes après 1?addition finale. La solutj.on claire a été trai= tée avec du charbon décolorant et filtrée. Le produit a été précipité par l'addition d'un excès diacide chlorhydrique. Le produit brut a été purifié par reprécipitation à partir d'une solution de bicarbonate et neoristallisation à partir d'alcool dilué. Le rendement était de 20 g.   (64%),   point de   fusicn     194-196 .   



   En remplaçant la   di-n-butylamine   de l'Exemple 1 ou la di-n-propylamine de   l'Exemple   II par une quantité équivalente de n'importe quelle aitre di-alcoylamine, et en travaillant en substance comme décrit dans chacun de ces exemples, on obtient les acides para-(di-alcoylsulfamyl)-benzoïques correspondants. Des exemples d'autres composés préparés selon ces méthodes comprennent ceux repris dans le tableau A. 



   Tableau A. 
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 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 



  R <SEP> R' <SEP> Rendement <SEP> % <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> en <SEP>  C
<tb> n-propyle <SEP> n-propyle <SEP> 51 <SEP> 193-195
<tb> isobutyle <SEP> isobutyle <SEP> 17 <SEP> 200-201,5
<tb> 
 
Une autre méthode de préparation des composés selon l'invention, spécialement les amines secondaires à nombreuses ramifications, est illustrée par l'exemple suivant. 



  Exemple III - Acide p-(Di-sec-butylsulfamyl)-benzoïque: 
30,3 g. (0,15 mole) de chlorure de   p-cyano benzènesulfonyle   cot été ajoutés à 19,35 g. (0,15   mole)   de di-sec-butylamine dans 50 millilitres de pyridine sèche, en refroidissant et agitant. On a laissé le mélange de réaction à la température du laboratoire jusqu-'au lendemain, après quoi on l'a versé dans 50 cc. diacide chlorhydrique concentre et 500 g. de glace pilée. Il   s'est   précipité une huile foncée qui s'est rapidement solidifiée. 



  Le solide a été enlevé par filtration et séché à   1?air,   donnant un rendement de 22.5 g. (75%) de p-(di-sec-butylsulfamyl)-benzonitrile. fondant à   88-91.   



  Après des recristallisations répétées à partir d'éther   d'isopropyle,   le nitrile fondait à   97-99 .   On a chauffé 20 g. (0,68 mole) de nitrile brut dans 150 millilitres d9hydroxyde de sodium à 10%, avec reflux, 4jusqu'à ce qu'il n'y eut plus de dégagement d'ammoniaque, (environ quatre heures). La solution a été traitée avec du charbon décolorant et filtrée, et le produit a été précipité du filtrat au moyen   d'un   excès diacide chlorhydrique. L'acide p-(Disec-butylsulfamyl)-benzoique ainsi obtenu a été dissous dans une solution diluée de bicarbonate de soude et reprécipité avec de l'acide chlorhydrique   dilué. Le rendement était de 14 g. de produit ; de fusion 175-179 .   

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  Trois recristallisations à partir d'alcool dilué ont donné 7,5 g. (18%) de produit; point de fusion 185 . 



   En remplaçant la di-butylamine secondaire de l'Exemple III par importe quelle autre di-alcoylamine, et en travaillant en substance comme décrit dans cet exemple, on obtient les acides para-(di-alcoylsulfamyl)- benzoïques correspondants, ayant un groupe alcoyle du type défini pour R et R1 dans la formule générale donnée à la page 3 de la présente description. Parmi les composés préparés suivant la méthode illustrée par   l'Exemple   III , on peut citer ceux repris dans le tableau Bo 
Tableau B. 
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<tb> 
<tb> 



  R <SEP> R' <SEP> X <SEP> = <SEP> cyano <SEP> X <SEP> = <SEP> carboxyle
<tb> Rende- <SEP> Point <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Point <SEP> de <SEP> fument <SEP> % <SEP> sion <SEP>  C <SEP> ment <SEP> % <SEP> sion <SEP>  C
<tb> n-propyle <SEP> n-propyle <SEP> 80 <SEP> 53-54 <SEP> 45 <SEP> 193-195
<tb> isopropyle <SEP> isopropyle <SEP> 100 <SEP> 117-118 <SEP> 30 <SEP> 209-210
<tb> isobutyle <SEP> isobutyle <SEP> 100 <SEP> 95-96,5 <SEP> 57 <SEP> 200-201,5
<tb> sec-butyle <SEP> sec-butyle <SEP> 75 <SEP> 97-98 <SEP> 18 <SEP> 185
<tb> 
 
Par ailleurs, l'invention sera illustrée, sans y être limitée, par les diverses formes de dosage ci-après de différentes compositions, pour   l'administration   par différentes voies. 



  Exemple (a) - Pastilles comprimées   (ou   on mélange   uniformé-   ment 10.000 g. de lactose et 100.000 g. de l'adjuvant, acide para-(di-n-propylsulfamyl-benzoïque. et l'on humidifie le mélange avec une quantité d'eau suffisante pour permettre une granulation facile. On mélange intimement 2000 g. d'amidon de mais séché, 500 g. de poudre de   gomme   de karaya, 2500 g. de talc et 1000 g. de stéarate de calcium et l'on mélange le tout uniforme'ment avec les 110.000 g. du mélange d'adjuvant et de lactose granulés. Le mélange final est ensuite pastillé (en employant des emporte-pièces à courbure standard et à moule de 1/2 pouce, soit environ 13 mm), ce qui donne 200. 000 pastilles de 0,58 g. chacune et qui contiennent chacune 0,5 g. d'adjuvant. 



   Si l'on remplace dans cet   exemple   la quantité d'adjuvant par la même quantité d'un autre adjuvant voulu quelconque répondant à la formule générale donnée ci-dessus, on obtient des pastilles de même poids unitaire et ayant la même teneur en un quelconque de ces autres adjuvants. 



   Des quantités mesurées de la composition de l'Exemple (a), contenant   n'importe   quel adjuvant choisi, ou simplement de l'adjuvant seul, peuvent être mises dans des capsules télescopiques de gélatine dure, contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant. 



   Ou bien, l'adjuvant choisi peut être dispersé de manière homogène dans une quantité égale d'huile de maïs, et la composition peut, de la fagon connue, être mise dans des capsules élastiques molles, en feuille de gélatine, scellées hermétiquement, qui contiennent chacune un   gramme   de la 

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 composition adjuvant-huile. 



    Exemple (b) - Ampoules : 10 Kgo de l'adjuvant acide para-(di-n-propylsulfa-   myl)-bezoïque, sont mis en suspension dans 50 litres (avec une forte appro-   ximation)   d'eau distillée et l'on ajoute   1481   go d'hydroxyde de sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant. On ajoute 390 g. de monophosphate   potassique,   ainsi que de l'eau distillée, de façon que le volume de la solu- tion soit égal à 50 litres (pH d'environ 7,4). La solution est ensuite in- troduite dans des ampoules pouvant contenir chacune 5 cc. de liquide, qui sont ensuite scellées à la flamme et stérilisées à l'autoclave pendant 20 minutes sous une pression de 15 Ibs par pouce carré. 



  Exemple (c) -Pastilles comprimées contenant de la pénicilline : on mélange 10.000 g. de lactose avec   100000   g. de l'adjuvant acide para-(di-n-propylsulfamyl)-benzoïque, et l'on granule comme dans l'exemple (a). On mélange 3375 g. de pénicilline sodium   (1630   unités par mg), 2625 g. d'amidon de mais séché, 500 g. de poudre de gomme de karaya, 2500 g. de talc et 1000 g. de stéarate de calcium, dans une atmosphère contrôlée, ajustée à une humidité relative de 10% à 21 C, le tout étant ensuite mélangé, dans les mêmes condi-   tions,   avec la masse granulée d'adjuvant et de lactose, et ensuite pastillé avec le même moule que dans l'exemple (a), ce qui donne 200.000 pastilles pesant 0,6 g. et contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant et 25.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%). 



     N'importe   quel autre adjuvant voulu peut remplacer l'adjuvant de l'exemple (b), dans les mêmes quantités que celui-ci, pour obtenir des pastilles de même poids, ayant la même teneur en n'importe quel autre de ces adjuvants. 



  Exemple (d) - Capsules sèches garnies avec pénicilline : Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exemple (c), on mélange intimement et uniformément 25 Kg. de l'adjuvant, acide para-(di-n-propylsulfamyl)-benzoïque, 850 g. de pénicilline sodium cristalline (comme celle utilisée ci-dessus) et 150 g. d'amidon de mais séché, le tout étant introduit dans des capsules, ce qui donne 50.000 capsules renfermant chacune 0,52 g. de mélange contenant 0,5 g d'adjuvant et 25.000 unités de pénicilline, (plus un excédent de 10%). 



  Exemple (e) - Capsules molles   élastiques,   avec pénicilline :Dans une atmosphère contrôlée comme dans l'exemple (c), on prépare une dispersion homogène de 1,69 Kg. de la même pénicilline sodium cristalline dans   48,31   Kg. d'huile de maïs et 50 kg. de l'adjuvant acide para-(di-n-propylsulfamyl)-benzoïque, dispersés de la même manière dans cette huile, la composition résultante étant introduite, de la manière connue, dans des capsules élastiques molles et hermétiquement fermées en feuille de gélatine, ce qui donne 100. 000 capsules renfermant chacune 1 g. net de composition et contenant 0,5 g. d'adjuvant et 25.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10 %). 



  Exemple (f) - Ampoules scellées à la flamme, remplies de pénicilline On introduit en remuant 12,5   Kg.   de l'adjuvant acide para-(di-n-propylsulfanyl)benzoïque, dans 30 litres (avec une forte   approximation)   d'eau distillée stérile et exempte de substances pyrogènes, et l'on ajoute   1831   g. d'hydroxyde de sodium pour favoriser la   dissolution   de l'adjuvant. On ajoute ensuite 390 g. de monophosphate potassique; puis on introduit dans la solution, en remuant, et dans les mêmes conditions atmosphériques que dans l'exemple (c), 169 g. de la même pénicilline sodium cristalline, et l'on ajoute de l'eau en quantité suffisante pour amener le volume total de la solution à 30 litres. 



  On introduit ensuite 12 ce. de cette solution dans chacune des ampoules-fioles, prévues en nombre voulu,et présentant chacune un volume total de 20 cc. 



  Le contenu des fioles est ensuite rapidement congelé en les soumettant à une rotation dans un bain de "Cellosolve" de méthyle refroidi avec de l'acide carbonique solide "Dry-Ice" à -70 C., et est soumis à une dessication sous vide poussé, pendant   48   heures, par le procédé et l'appareil décrits dans le brevet américain ?   2.353.985,   des bouchons de caoutchouc étant insérés dans le col de chaque récipient tant que le vide est encore maintenu. On 

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 fait cesser le vide, on enlève les récipients de l'appareil et l'on ferme à la flamme le prolongement du col en verre au-delà de   l'extrémité   supérieure des bouchons.

   Peu avant l'emploi du produit, on rétablit le volume initial des ampoules-fioles avec de   l'eau   distillée stérile et exempte de substances pyrogènes. Après rétablissement du volume du liquide à 20 cc., la solution résultante est tamponnée à un PH de 7,4 et contient 100.000 unités de pénicilline (plus l'excédent de 10 %) et 25 % d'adjuvant. 



  Exemple (g) - Ampoules de suspension huileuse, avec   pénicilline:   
3   Kg.   de cire blanche USP (United States Pharmacopoeia) sont mélangés avec 35,127 KG. d'huile d'arachide épurée et chauffée suffisamment pour fondre et pour permettre une dispersion homogène de la cire blanche. 



  Pendant que ce mélange est encore suffisamment liquide, on ajoute, dans les mêmes conditions atmosphériques que dans l'exemple (c), 10 KG. de l'adjuvant acide para-(di-n-propylsulfamyl)-benzoTque, et   1873   g. de pénicilline calcium (734 unités/mg), le mélange étant remué jusqu'à ce qu'il devienne homogène. 



  Chacue cc. de la suspension huileuse résultante contient 25.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10 %) et 0,2 g. d'adjuvant. La suspension est introduite dans des ampoules scellées à la flamme et contenant chacune un volume   appropri é   de suspension, laquelle est aussi stable que les préparations ordinaires de pénicilline dans l'huile d'arachide. 



   Bien que chacun des exemples précédents (a) à (g) comporte un adjuvant déterminé, chacun de ces exemples peut être préparé avec tout autre adjuvant efficace convenable, par exemple un quelconque des autres adjuvants répondant à la formule générale donnée ci-dessus. 



   En outre, dans les compositions contenant de la pénicilline, il est recommandable, conformément à la pratique usuelle, d'y incorporer un excédent de pénicilline, notamment un excédent de dix pour cent sur la quantité indiquée sur l'étiquette, conformément à la pratique actuelle. Un excédent de pénicilline ne donne lieu à aucun inconvénient, sauf son prix. La pénicilline utilisée peut être n'importe quelle forme de pénicilline disponible, tels que les sels de calcium, sodium, potassium,   procalhe   et sels similaires de pénicilline amorphe ou cristalline. 



   La quantité par dose d'adjuvant et pénicilline dépendra du taux dans le sang et de la durée d'action requis par les conditions spéciales dans chaque cas particulier. Un rapport avantageux entre l'adjuvant et la pénicilline par comprimé ou capsule est d'environ un demi-gramme de   l'adju-   vant choisi pour 25.000 à 200.000 unités de pénicilline. 



   Bien que l'usage préféré des adjuvants décrits ci-dessus ait pour but de bloquer l'excrétion de pénicilline par les tubuli du rein, ces adjuvants sont également efficaces pour maintenir une concentration élevée d'autres agents médicinaux dans le sang, tel que, par exemple, l'acide para- 
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 amino-salicylique. 



   Les compositions selon l'invention peuvent également contenir une substance antacide, telle que: hydroxyde d'aluminium, trisilicate de magnésium, citrate trisodique, carbonate de calcium, oxyde de magnésium, ou autres substances antacides convenant pour être administrées dans le but de neutraliser l'acidité gastrique. La quantité d'une telle substance est seulement limitée à celle qu'il est désirable d'utiliser en combinaison avec la pénicilline ou qui peut être physiquement incorporée dans un comprimé ou une capsule de dimension convenant pour être administrée. 



   Quant aux liants et lubrifiants utilisés dans la confection de comprimés, des matières telles que :lactose, amidon de mais, gomme karaya, talc, stéarate de calcium, gélatine, cellulose éthylique, huile minérale, propylène-glycol, glycérine et analogues, peuvent être incorporées dans les proportions habituellement utilisées pour la préparation de comprimés de ce genre. 



   Si les compositions sont préparées sous la forme de   suspen-   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 sions ou solutions dans une matière oléagineuse, diverses substances peuvent être utilisées dans ce but. Il est avantageusement fait usage d'huile de mais ou   d'une   autre huile appropriée. 



    REVENDICATIONS.   
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  1 - Procédé pour la préparation d'un acide sulfamyl-benzoique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé capable de produire le radical 
 EMI9.2 
 ti "'" N - avec un composé capable de produire le radical 1 -S0 R2 dans lequels R et R1 sont respectivement un groupe al- coyle, les radicaux alcoyles représentés par R et R1 ayant un total combiné d'au moins cinq et pas plus de huit atomes de carbone, et   R est   un groupe carboxyle ou un groupe pouvant être converti en un groupe carboxyle, et en ce que, si nécessaire, on transforme en un groupe carboxyle, de la façon connue en soi, le groupe convertible en un groupe carboxyle, en produisant un composé de la formule 
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   <Desc / Clms Page number 1>
 



  PROCESS AND PREPARATION OF SULFAMYL-BENZOIC ACIDS.



   The present invention relates to the preparation of sulfamyl-benzoic acids which are effective as an adjuvant for use in connection with the administration of penicillin to ensure an increase in the concentration or level of penicillin in blood plasma, with a dose of given administration of penicillin, thus making it possible to obtain very high penicillin levels in the blood or to use smaller quantities of penicillin to achieve a given penicillin level in the blood, or to provide for a less frequent administration of penicillin, while maintaining an adequate level of penicillin in the blood for bactericidal or bacteriostatic purposes.

   The invention also relates to the preparation of different dosage forms, in which one or more of the novel compounds are incorporated for administration by various routes.



   Penicillin currently represents a well-defined therapeutic agent used in the treatment of bacterial infections, in particular coccal infections. For internal use, it is usually administered intravenously, intramuscularly or by mouth. Where it is necessary to achieve elevated penicillin levels in the blood, intravenous administration or continuous intravenous transfusion administration is applied.



   The major cause of the difficulty in maintaining adequate or high penicillin levels in the blood is that virtually all of the penicillin in the blood is excreted in a single pass through the kidneys.



   It appears that penicillin is excreted from the blood almost quantitatively by tubular epithelial cells, at least within the plasma concentration limits that have been explored, with the result that its rate of excretion from the blood stream is approximately five times that. of material that is excreted by glomerular filtration

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 alone, tubular excretion taking place for about 80 (81)% and the glomeruli for about 20 (19)%.



   Various means have been proposed for overcoming the difficulties due to the rapid elimination of penicillin, such as the administration of the latter suspended in an oily material, the mixture being administered by intramuscular injection. Although this method makes it possible to prolong the interval between consecutive injections, it has the disadvantage that penicillin is still excreted almost quantitatively during the passage of the blood stream through the renal system; therefore, it does not allow smaller amounts of penicillin to be used to achieve a given penicillin level in the blood.



   The second means which has been proposed for reducing the rate of excretion of penicillin has been to employ, together with the latter, a substance which, like penicillin, is selectively excreted by the tubuli. Providing a sufficiently large ratio between the amount of the additive and that of the penicillin, this expedient allows a substantial reduction in the rate of excretion of penicillin by the tubules and thus significantly slows the elimination. of it. Numerous agents have been proposed or used for this purpose, including diodrast and hippuric acid or their derivatives or parent substances.



  However, such agents do not seem to provide a valuable solution to this problem, except in extreme cases, since the reduction in the rate of excretion of penicillin being a reflection of the degree of overloading of the tubuli with substances. as they are called upon to eliminate from the blood, it is necessary to maintain a very high concentration of the addition agent in the blood stream to ensure a favorable ratio between the quantities eliminated of the agent and of the penicillin; in addition, and since these agents are themselves rapidly eliminated from the blood stream, it is necessary to administer them in large amounts to maintain the necessary high concentrations in plasma.

   This poses an additional problem, however, because in order to maintain the high concentration of these agents one must resort to their intravenous administration, since they are not well absorbed from the gastrointestinal tract.



   The present invention is based on the discovery that the removal of penicillin from the blood stream by the tubules of the kidneys can be effectively stopped by adjuvants according to the present invention, having the general formula
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 and their salts, wherein R and R1 are respectively an alkyl radical, the alkyl radicals represented by R and R1 having a combined total of at least five and not more than eight carbon atoms, while the cartexyl group is attached to the ortho, meta or para position of the benzene ring relative to the sulfonyl radical.

   It has been found that sulfamyl-benzoic acid derivatives, in which the carboxyl group is in the para position, are particularly effective adjuvants, and in this group, those in which the alkyl radicals represented by R and R1 have a total combination of five or six carbon atoms, such as para- (di-n-propylsulfamyl) -benzoic acid and para- (di-isopropylsulfamyl) -benzoic acid, have been shown to be extremely effective in inhibiting renal excretion penicillin.

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   The sulfmyl-benzoic acids according to the invention are relatively non-toxic, they are soluble in the blood plasma and, when carried by the blood flow to the level of the tubules, they act in such a way as to prevent the normal inaction of these. last, consisting of removing penicillin from the blood stream.

   The adjuvants themselves are not excreted to a great extent by the tubuli, and the available evidence indicates that when these adjuvants come into contact with the epithelial cells of the tubuli, they work to stop their action by preventing the normal functioning of epithelial cells, but do not inhibit excretion of penicillin by competition with it for normal functioning of% tubuli.

   Thus, the adjuvants act to suppress or very strongly reduce the excretion of penicillin by the tubules, and this in concentrations in the plasma of about 10 mg per 100 cc., Which constitutes roughly the value of. threshold?' for agents such as p-amino-hippuric acid or diodrast, which inhibit the excretion of penicillin by the tubuli by a kind of competition to share the available excretion power of the tubuli.

   The highly effective adjuvants according to the invention reduce the excretion of penicillin by the tubules almost to zero, and this at concentrations in the plasma of approximately 10 mg per 100 cc, so that the actual elimination of penicillin of blood flow essentially boils down to that which results from glomerular filtration. that is, about one-fifth of the normal rate (excluding uptake in plasma). Adjuvants are also eliminated by the glomeruli.



   Adjuvants can be administered orally, or if dissolved in aqueous solution, they can be administered intravenously or intramuscularly. The latter method has not yet given good results with a single injection of the substance, since, in general, an administration of more than 2 cc. by intramuscular injection is not recommended; however, the quantities of adjuvant which it is desirable to use, that is to say from 4 to 16 g. per day, make injection by this route impractical. However, sulfamyl-benzol acids or their salts lend themselves well to continuous intramuscular or subcutaneous analysis.



   In general, buccal administration of the adjuvants at a rate of 4 to 16 g. per day is sufficient to reduce the rate of excretion of penicillin to such an extent that the level in the blood, for a given dose of penicillin administered in aqueous solution by mouth or intramuscularly, is increased to four times that obtained without the use of the adjuvant which makes it possible either to use substantially smaller quantities of penicillin to ensure a given level in the blood, for example to reduce the doses of penicillin to about a quarter of those generally used, or to achieve levels of penicillin in the blood several times higher than those achievable by the administration of penicillin by the routes commonly used today.



   The adjuvants according to the invention or their appropriate salts can be administered as a mixture with the penicillin or separately.



   In any case, whether the adjuvant is administered in admixture with the penicillin or separately, the amount of adjuvant employed must be calculated to ensure a concentration of adjuvant in the blood stream sufficient to substantially stop the mechanism of excretion of the tubules.



  Maximum effect will be obtained with adjuvant concentrations in blood plasma of about 5 to 15 mg. per 100 cc, achievable with dosage rates of approximately 4 to 16 g. per day, by mouth, and slightly lower rates by intravenous route.



   The adjuvants can be prepared in any suitable dosage form, either alone or supplemented with penicillin, such as in the form of a compressed lozenge, a dry packed capsule or an elastic soft capsule. It goes without saying that other ingredients, such as binders,

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 diluents, excipients, antacids, or other inert or therapeutically active compounds can be incorporated in any type of dosage chosen, together with the adjuvant or adjuvant to which penicillin has been added, provided that the ingredient added does not destroy the substance. adjuvant or penicillin activity.

   Likewise, the adjuvant and, if desired, the penicillin, can be dispersed in an oleaginous base, either alone or together with other suitable substances, and then put into elastic soft capsules, or one can prepare an aqueous solution and put it in ampoules. Other suitable dosage forms will readily come to the understanding of those skilled in the art, the considerations set forth in the present description not intended to limit the mode of packaging or administration to that which is specially indicated in the present description. .



   The new sulfaimyl-benzolques acids according to the invention, in which the carboxyl radical is in the para position with respect to the sulfonyl radical on the benzene ring, are generally produced by first preparing a paracarboxybenzenesulfonyl halide by halide oxidation. of para-toluene sulfonyl, or by preparing the para-halide
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 cyanobenzenesulonyl by treating para-sul.famy1-benzoic acid with phosphorus pentachloride.

   The para-carboxybenzenesulfonyl halide or para-cyanobenzenesulfonyl halide thus prepared is reacted with the appropriate dialkylamine, advantageously using an excess, for example two or three times the equivalent amount, of the amine, and , when cyanobenzenesulfonyl halide is used as a reagent, hydrolyzing the product thus formed to obtain the corresponding carboxyl derivative. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, such as acetone or pyridine or the like, or in aqueous sodium hydroxide, preferably with cooling.

   Any by-product formed during the reaction is removed by treating the reaction medium with a weakly alkaline substance, such as an aqueous solution of sodium bicarbonate, removing the by-product by filtration, and recovering by-
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 the desired sulfamylbenzolque acid from the filtrate by acidification. In some cases, it is possible to prepare the dialkyl derivatives by alkylating a mono-alkylsulfamyl-benzolic acid, preferably in the presence of a solvent, such as in aqueous alkalis.



  The ortho-tallow anyl-benzoic acid derivatives can be prepared by reacting saccharin with an alkyl halide, and treating the product so formed with an alkali metal alcoholate, to obtain the desired end product.
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  Meta-sulfamyl-benzolqae acid derivatives can be prepared by reacting meta-sulfobenzoyl dichloride with an alcohol,
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 for example methanol, by adding the product thus formed to 19alkyllamine, preferably dissolved in a solvent, and advantageously by cooling, so as to obtain 19alkylmeta- (alkaylsulfamyl) -benzoate. The ester is then hydrolyzed to obtain the corresponding benzoic acid derivative, according to known methods.



   The preparation of the compounds according to the invention is illustrated by the following examples, without however being limited thereto.
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  Example I. - p- (Di-n-butylsul: famyl) -benzoIQue acid.



   To 38.7 grams (0.3 mole) of di-n-butylamine dissolved in 300 milliliters of dry acetone, contained in an open bottle fitted with a stirrer, was added in portions, while cooling and stirring,
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 22.1 grams (0.1 mole) of p-caiboybenzenesulonyl chloride. The reaction was continued for half an hour with stirring, after which the suspension was concentrated over a steam bath to about one third of the original volume. The residue was poured into 250 milliliters of cold water, the solution was made acidic with dilute hydrochloric acid, and the crude product was removed by filtration. This product was dissolved in dilute baking soda solution. The solution was treated with

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 bleaching and filtered charcoal.

   After precipitating the product from solution with excess dilute hydrochloric acid, the product was recrystallized from 50% alcohol. The yield was 20 grams (64%), melting point 163-1640.



   Example II. - p- (Di-n-propylsulfamyl) -benzoic acid.



   24 g. (0.11 mol) of p-carboxybenzenesulfonyl chloride was added in small portions to a suspension of 20 g. (0.146 mole) of di-n-propylamine in 100 milliliters of 10% sodium hydroxide, with vigorous stirring, at a temperature of 15-25. Stirring was continued for 15 minutes after the final addition. The clear solution was treated with decolorizing charcoal and filtered. The product was precipitated by the addition of excess dihydrochloric acid. The crude product was purified by reprecipitation from a bicarbonate solution and neoristallization from dilute alcohol. The yield was 20 g. (64%), point 194-196.



   By replacing the di-n-butylamine of Example 1 or the di-n-propylamine of Example II with an equivalent amount of any other dialkylamine, and working substantially as described in each of these Examples, the corresponding para (di-alkylsulfamyl) -benzoic acids are obtained. Examples of other compounds prepared according to these methods include those listed in Table A.



   Table A.
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<tb>
<tb>



  R <SEP> R '<SEP> Yield <SEP>% <SEP> Point <SEP> of <SEP> fusion <SEP> in <SEP> C
<tb> n-propyl <SEP> n-propyl <SEP> 51 <SEP> 193-195
<tb> isobutyl <SEP> isobutyl <SEP> 17 <SEP> 200-201.5
<tb>
 
Another method of preparing the compounds according to the invention, especially the secondary amines with many branches, is illustrated by the following example.



  Example III - p- (Di-sec-butylsulfamyl) -benzoic acid:
30.3 g. (0.15 mol) of p-cyano benzenesulfonyl chloride was added to 19.35 g. (0.15 mole) of di-sec-butylamine in 50 milliliters of dry pyridine, while cooling and stirring. The reaction mixture was left at room temperature overnight, after which it was poured into 50 cc. concentrated hydrochloric acid and 500 g. of crushed ice. It precipitated a dark oil which quickly solidified.



  The solid was removed by filtration and air dried, yielding 22.5 g. (75%) p- (di-sec-butylsulfamyl) -benzonitrile. melting at 88-91.



  After repeated recrystallizations from isopropyl ether, the nitrile melted 97-99. 20 g were heated. (0.68 mol) of crude nitrile in 150 milliliters of 10% sodium hydroxide, with reflux, 4 until no further evolution of ammonia was given, (about four hours). The solution was treated with decolourising charcoal and filtered, and the product was precipitated from the filtrate by means of excess dihydrochloric acid. The p- (Disec-butylsulfamyl) -benzoic acid thus obtained was dissolved in dilute sodium bicarbonate solution and reprecipitated with dilute hydrochloric acid. The yield was 14 g. of product; of fusion 175-179.

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  Three recrystallizations from dilute alcohol gave 7.5 g. (18%) of product; melting point 185.



   By replacing the secondary di-butylamine of Example III with any other dialkylamine, and working substantially as described in this example, the corresponding para (di-alkylsulfamyl) - benzoic acids having an alkyl group are obtained. of the type defined for R and R1 in the general formula given on page 3 of this description. Among the compounds prepared according to the method illustrated by Example III, mention may be made of those listed in Table Bo
Table B.
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<tb>
<tb>



  R <SEP> R '<SEP> X <SEP> = <SEP> cyano <SEP> X <SEP> = <SEP> carboxyl
<tb> Rende- <SEP> Point <SEP> of <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Point <SEP> of <SEP> smoke <SEP>% <SEP> sion <SEP> C <SEP> ment <SEP>% <SEP> sion <SEP> C
<tb> n-propyle <SEP> n-propyle <SEP> 80 <SEP> 53-54 <SEP> 45 <SEP> 193-195
<tb> isopropyl <SEP> isopropyl <SEP> 100 <SEP> 117-118 <SEP> 30 <SEP> 209-210
<tb> isobutyl <SEP> isobutyl <SEP> 100 <SEP> 95-96.5 <SEP> 57 <SEP> 200-201.5
<tb> sec-butyle <SEP> sec-butyle <SEP> 75 <SEP> 97-98 <SEP> 18 <SEP> 185
<tb>
 
Furthermore, the invention will be illustrated, without being limited thereto, by the following various dosage forms of different compositions, for administration by different routes.



  Example (a) - Compressed tablets (where 10,000 g. Of lactose and 100,000 g. Of the adjuvant, para-(di-n-propylsulfamyl-benzoic acid, are mixed uniformly and the mixture is moistened with a quantity sufficient water to allow easy granulation 2000 g of dried corn starch, 500 g of karaya gum powder, 2500 g of talc and 1000 g of calcium stearate are intimately mixed and mix everything evenly with the 110,000 g. of the adjuvant and granulated lactose mixture. The final mixture is then pelletized (using standard curvature and 1/2 inch die-cut cookie cutters, or about 13 mm ), which gives 200,000 pellets of 0.58 g each and each containing 0.5 g of adjuvant.



   If the amount of adjuvant in this example is replaced by the same amount of any other desired adjuvant corresponding to the general formula given above, pellets of the same unit weight and having the same content of any of these other adjuvants.



   Measured amounts of the composition of Example (a), containing any adjuvant chosen, or just the adjuvant alone, can be put into telescoping hard gelatin capsules, each containing 0.5 g. adjuvant.



   Or, the selected adjuvant can be homogeneously dispersed in an equal amount of corn oil, and the composition can, in known manner, be packed into soft, resilient, hermetically sealed gelatin sheet capsules which each contain one gram of

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 adjuvant-oil composition.



    Example (b) - Ampoules: 10 Kgo of the adjuvant para- (di-n-propylsulfamyl) -bezoic acid, are suspended in 50 liters (with a strong approximation) of distilled water and the 1481 g of sodium hydroxide is added to promote dissolution of the adjuvant. 390 g are added. of potassium monophosphate, as well as distilled water, so that the volume of the solution is equal to 50 liters (pH about 7.4). The solution is then introduced into ampoules each containing 5 cc. of liquid, which are then flame sealed and autoclaved for 20 minutes at a pressure of 15 lbs per square inch.



  Example (c) -Compressed pastilles containing penicillin: 10,000 g are mixed. of lactose with 100,000 g. para- (di-n-propylsulfamyl) -benzoic acid adjuvant, and granulated as in Example (a). 3375 g are mixed. of penicillin sodium (1630 units per mg), 2625 g. dried corn starch, 500 g. of karaya gum powder, 2500 g. talcum powder and 1000 g. of calcium stearate, in a controlled atmosphere, adjusted to a relative humidity of 10% at 21 ° C., the whole being then mixed, under the same conditions, with the granulated mass of adjuvant and lactose, and then pelletized with the same mold as in example (a), which gives 200,000 pellets weighing 0.6 g. and each containing 0.5 g. adjuvant and 25,000 units of penicillin (plus a 10% excess).



     Any other adjuvant desired can replace the adjuvant of example (b), in the same amounts as this, to obtain pellets of the same weight, having the same content of any other of these adjuvants. .



  Example (d) - Dry capsules filled with penicillin: In a controlled atmosphere as in example (c), 25 kg of the adjuvant, para- (di-n-propylsulfamyl) -benzoic acid, is intimately and uniformly mixed, 850 g. of crystalline sodium penicillin (like that used above) and 150 g. of dried corn starch, the whole being introduced into capsules, which gives 50,000 capsules each containing 0.52 g. of mixture containing 0.5 g of adjuvant and 25,000 units of penicillin, (plus an excess of 10%).



  Example (e) - Soft elastic capsules, with penicillin: In a controlled atmosphere as in example (c), a homogeneous dispersion of 1.69 kg. Of the same crystalline sodium penicillin in 48.31 kg. Of crystalline sodium is prepared. corn oil and 50 kg. para- (di-n-propylsulfamyl) -benzoic acid adjuvant, dispersed in the same way in this oil, the resulting composition being introduced, in the known manner, into soft elastic capsules and hermetically sealed in gelatin sheet, which gives 100,000 capsules each containing 1 g. net of composition and containing 0.5 g. adjuvant and 25,000 units of penicillin (plus a 10% excess).



  Example (f) - Flame-sealed ampoules, filled with penicillin 12.5 kg. Of the adjuvant para- (di-n-propylsulfanyl) benzoic acid, with stirring, are introduced into 30 liters (with a strong approximation) of sterile distilled water free from pyrogenic substances, and 1831 g. of sodium hydroxide to promote the dissolution of the adjuvant. 390 g are then added. potassium monophosphate; then introduced into the solution, with stirring, and under the same atmospheric conditions as in example (c), 169 g. of the same crystalline sodium penicillin, and sufficient water is added to bring the total volume of the solution to 30 liters.



  Then we introduce 12 cc. of this solution in each of the phial-vials, provided in the desired number, and each having a total volume of 20 cc.



  The contents of the vials are then rapidly frozen by subjecting them to rotation in a bath of methyl "Cellosolve" cooled with solid carbonic acid "Dry-Ice" at -70 ° C., and subjected to vacuum drying. pushed for 48 hours by the method and apparatus described in the United States patent? 2,353,985, rubber stoppers being inserted into the neck of each receptacle while the vacuum is still maintained. We

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 the vacuum is stopped, the containers are removed from the apparatus and the extension of the glass neck beyond the upper end of the caps is closed with a flame.

   Shortly before use of the product, the initial volume of the ampoules-vials is restored with sterile distilled water free from pyrogenic substances. After the liquid volume is restored to 20 cc, the resulting solution is buffered to a pH of 7.4 and contains 100,000 units of penicillin (plus 10% excess) and 25% adjuvant.



  Example (g) - Oily suspension ampoules, with penicillin:
3 kg. Of USP (United States Pharmacopoeia) white wax are mixed with 35.127 kg. peanut oil purified and heated enough to melt and to allow a homogeneous dispersion of the white wax.



  While this mixture is still sufficiently liquid, 10 KG is added under the same atmospheric conditions as in example (c). para- (di-n-propylsulfamyl) -benzoTque acid adjuvant, and 1873 g. of penicillin calcium (734 units / mg), the mixture being stirred until it becomes homogeneous.



  Each cc. of the resulting oily suspension contains 25,000 units of penicillin (plus a 10% excess) and 0.2 g. adjuvant. The suspension is filled into flame-sealed ampoules each containing an appropriate volume of suspension, which is as stable as ordinary preparations of penicillin in peanut oil.



   Although each of the preceding examples (a) to (g) includes a specific adjuvant, each of these examples can be prepared with any other suitable effective adjuvant, for example any of the other adjuvants corresponding to the general formula given above.



   In addition, in compositions containing penicillin, it is advisable, in accordance with usual practice, to incorporate therein an excess of penicillin, in particular an excess of ten percent of the amount indicated on the label, in accordance with the practice. current. An excess of penicillin does not give rise to any inconvenience except its price. The penicillin used can be any form of penicillin available, such as the calcium, sodium, potassium, procalha and similar salts of amorphous or crystalline penicillin.



   The amount per dose of adjuvant and penicillin will depend on the level in the blood and the duration of action required by the special conditions in each particular case. An advantageous ratio of adjuvant to penicillin per tablet or capsule is about half a gram of the adjuvant chosen per 25,000 to 200,000 units of penicillin.



   Although the preferred use of the adjuvants described above is for the purpose of blocking the excretion of penicillin from the kidney tubules, these adjuvants are also effective in maintaining a high concentration of other medicinal agents in the blood, such as, for example, para-acid
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 amino-salicylic acid.



   The compositions according to the invention may also contain an antacid substance, such as: aluminum hydroxide, magnesium trisilicate, trisodium citrate, calcium carbonate, magnesium oxide, or other antacid substances suitable for administration for the purpose of neutralizing the acid. gastric acidity. The amount of such a substance is only limited to that which is desirable for use in combination with penicillin or which can be physically incorporated into a tablet or capsule of suitable size for administration.



   As for the binders and lubricants used in the manufacture of tablets, materials such as: lactose, corn starch, karaya gum, talc, calcium stearate, gelatin, ethyl cellulose, mineral oil, propylene glycol, glycerin and the like, can be incorporated in the proportions usually used for the preparation of tablets of this kind.



   If the compositions are prepared in the form of a suspension

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 sions or solutions in an oleaginous material, various substances can be used for this purpose. Use is advantageously made of corn oil or another suitable oil.



    CLAIMS.
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  1 - Process for the preparation of a sulfamyl-benzoic acid, characterized in that a compound capable of producing the radical is reacted
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 ti "'" N - with a compound capable of producing the radical 1 -S0 R2 in which R and R1 are respectively an alkyl group, the alkyl radicals represented by R and R1 having a combined total of at least five and no more than eight carbon atoms, and R is a carboxyl group or a group convertible into a carboxyl group, and in that, if necessary, converting into a carboxyl group, as known per se, the convertible group into a carboxyl group, producing a compound of the formula
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Claims (1)

2.- Procédé suivant revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant inerte. 2. A method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in an inert solvent. 3 - Procédé suivant revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est fait usage d'un excès du composé capable de produire le radical EMI9.4 4 - Procédé suivant les revendications 1 - 3, caractérisé en ce qu'un composé capable de former le radical EMI9.5 est mis en réaction avec un halogénure de para-carboxybenzènesulfonyle pour EMI9.6 produire un acide para-(di-propylsulfainyl)-benzo3'que. 3 - Process according to claim 1 or 2, characterized in that use is made of an excess of the compound capable of producing the radical EMI9.4 4 - Process according to claims 1 - 3, characterized in that a compound capable of forming the radical EMI9.5 is reacted with a para-carboxybenzenesulfonyl halide to EMI9.6 producing a para- (di-propylsulfainyl) -benzo3'que acid. 5 - Procédé suivant les revendications 1 - 3, caractérisé en ce qu'un composé capable de produire le radical <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 est mis en réaction avec un halogénure de para-cyanobenzène- sulfonyle et en ce que le para-(di-propylsulfamyl)- benzonitrile ainsi formé est converti,selon les méthodes connues, en un acide para-(di-propylsulfamyl)- benzoïque. 5 - Process according to claims 1 - 3, characterized in that a compound capable of producing the radical <Desc / Clms Page number 10> EMI10.1 is reacted with a para-cyanobenzenesulfonyl halide and in that the para- (di-propylsulfamyl) - benzonitrile thus formed is converted, according to known methods, into a para- (di-propylsulfamyl) - benzoic acid. 6 - Procédé suivant les revendications 1-3. caractérisé en ce qu'une dibutylamine est employée comme réactif capable de produire le radical EMI10.2 7 - Procédé suivant les revendications 1 - 6, caractérisé ence que l'acide sulfamyl-benzoïque ainsi produit est combiné avec la pénicilline ou un sel de celle-ci pour former un composé de matière convenant à l'usage thérapeutique, l'acide sulfamyl-benzoïque contenu dans ladite composition agissant essentiellement, après son administration , pour bloquer l'excrétion de pénicilline en s'opposant au fonctionnement normal du mécanisme transporteur des tubuli du rein. 6 - Process according to claims 1-3. characterized in that a dibutylamine is used as a reagent capable of producing the radical EMI10.2 7 - Process according to claims 1 - 6, characterized in that the sulfamyl-benzoic acid thus produced is combined with penicillin or a salt thereof to form a compound of material suitable for therapeutic use, sulfamyl acid -benzoic acid contained in said composition acting essentially, after its administration, to block the excretion of penicillin by opposing the normal functioning of the tubuli transporter mechanism of the kidney. 8 - procédé suivant les revendications 1 - 6, caractérisé en ce que l'acide sulfamyl-benzoïque ainsi produit est combiné avec un agent médicinal pour former une composition de matière convenant à l'usage thérapeutique, l'acide sulfamyl-benzolque contenu dans ladite composition agissant essentiellement, après son administration, pour maintenir une concentration élevée de l'agent médicinal dans le flux sanguin. 8 - Process according to claims 1 - 6, characterized in that the sulfamyl-benzoic acid thus produced is combined with a medicinal agent to form a composition of matter suitable for therapeutic use, the sulfamyl-benzolque acid contained in said composition which, after administration, acts primarily to maintain a high concentration of the medicinal agent in the blood stream. 9 - Les acides sulfamyl-benzoïques ayant la formule générale EMI10.3 ou leurs esters ou sels, dans lesquels R et R1 sont respectivement un groupe alcoyle ayant un total combiné d'au moins cinq et pas plus de huit atomes de carbone. 9 - Sulfamyl-benzoic acids having the general formula EMI10.3 or their esters or salts, wherein R and R1 are respectively an alkyl group having a combined total of at least five and not more than eight carbon atoms. 10. Les acides sulfamyl-benzoïques selon la revendication 9, dans lesquels chacun des radicaux R et R1 est un radical propyle. 10. The sulfamyl-benzoic acids according to claim 9, in which each of the radicals R and R1 is a propyl radical. Il - L'acide p-(Di-n-propylsulfamyl)-benzoïque. II - p- (Di-n-propylsulfamyl) -benzoic acid. 12 - Les acides sulfamyl-benzïques selon la revendication 9, dans lesquels chacun des radicaux R et R-, est un radical butyle. 12 - The sulfamyl-benzic acids according to claim 9, in which each of the radicals R and R- is a butyl radical. 13 - L'acide p-(Di-n-butylsulfamyl(-benzoïque. 13 - p- (Di-n-butylsulfamyl (-benzoic. 14 - Les acides sulfamyl-benzoïques selon les revendications 9 à 13, caractérisés en ce que l'acide sulfamyl-benzoïque est combiné avec un agent médicinal, tel que la pénicilline ou un sel de celle-ci, pour former une composition de matière convenant à l'usage thérapeutique, l'acide sulfamyl-benzoïqye entrant dans ladite composition agissant après administration, pour bloquer substantiellement l'excrétion de pénicilline en entravant le fonctionnement normal du mécanisme transporteur des tubuli des reins. 14 - The sulfamyl-benzoic acids according to claims 9 to 13, characterized in that the sulfamyl-benzoic acid is combined with a medicinal agent, such as penicillin or a salt thereof, to form a composition of matter suitable for therapeutic use, the sulfamyl-benzoïqye acid entering into said composition acting after administration, to substantially block the excretion of penicillin by interfering with the normal functioning of the tubuli transporter mechanism of the kidneys.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068408A1 (en) * 1980-11-10 1983-01-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Antiviral compositions and a method for treating virus diseases

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