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La présente invention a pour objet un procédé:¯nouveau pour traiter le diabète et pour abaisser le taux des sucres dans le corps humain, et elle a aussi pour objet la composition pharmaceutique utile à cet effet. Le procédé de la présente invention consiste essentiellement à utiliser des compositions qui contiennent comme ingrédient actif une diméthylbiguanide correspondant à la formule fondamentale suivante : (CH3)2-N-C-NH-C-NH2
NH NH
Plus particulièrement,la diméthylbiguanide suivant la présente inven- tion est avantageusement utilisée sous forme de sels d'addition d'acide, de préférence de chlorhydrate, ces sels répondent à la formule suivante (CH3)2-N-C-NH-C-NH2HA
NE NH dans laquelle A est l'anion d'un acide non toxique. On les prépare de la façon expliquée ci-après.
De façon générale, les différents dérivés qui ont été étudiés dans le passé comme hypoglycémiants se sont révélés trop toxiques pour être adminis- trés continuellement à l'homme pendant des temps prolongés. Les manifestations to- xiques sont généralement assez graves pour limiter le traitement et apparaissent le plus souvent sous la forme de désordres gastro-intestinaux, par exemple d'anore- xie, de vomissements, de diarrhée, etc. Ces effets secondaires sont particulière- ment gênants quand on traite des diabètes pendant un temps prolongé.
Après avoir répété les différentes expériences qui ont été décrites depuis vingt ans, le demandeur s'est avisé du fait que certains composés sont très utiles pour le traitement du diabète, et que, chose surprenante, ils ne pré- sentent pas les effets secondaires toxiques qui sont inhérents à la plupart des dérivés de la biguanide. De plus, on a observé que certains de ces dérivés sont utiles pour le traitement des êtres humains hyperglycémiques, à condition de main- tpnir certains régimes de dosage.
Les dérivés des diméthylbiguanides correspondant à la formule indiquée plus haut sont des produits très utiles, et on peut les employer sans danger com- me produits pharmaceutiques destinés à l'homme. L'effet hypoglycémiant est très prononcé, particulièrement quand on utilise certaines unités de dosage et certains régimes de dosage journalier.
Bien que le sel préférentiel soit le chlorhydrate, qui correspond à la structure ci-dessus lorsque A représente un atome de chlore, on peut utili- ser les sels d'addition d'acides formés par tous acides non toxiques, stables et tolérables pharmaoeutiquement, par exemple les sels suivants phosphates,, sulfates, bromhydrates, salicylates, maléates, benzoates, succinates, éthanedisul- fonates, fumarates ou glycolateso
La composition à base de diméthylbiguanide s'administre par voie bud- cale et par injection. Par ces deux modes d'administration l'effet est compara- ble, mais dans le cas des injections, l'action est plus rapide et plus efficace.
D'autre part, les unités de dosage et les régimes de dosage journalier par cette voie peuvent être diminués à peu près de moitié. Etant donné que le traitement du diabète est un traitement quotidien qui dure toute la vie, l'administration buc- cale ce la composition active est préférable.
Le constituant diméthylbiguanidique de la composition peut être prépa- ré comme suit : '
On fait fondre 500 gr de cyanoguanidine avec 475 gr de chlorhydrate de diméthylamine dans un récipient approprié muni d'un agitateur et -d'un thermo- mètre et placé dans un bain d'huile .La fusion progresse est .pratiquement accomplie vers
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120-130 C. On maintient le mélange pendant environ 3 heures à environ 135 C et il ne faut pas le surchauffer.
Après ce chauffage, on place le mélange dans de l'eau bouillante et on le laisse cristalliser ; cette dernière cristallisation peut se faire par l'alcool.
Les cristaux obtenus sont formés de chlorhydrate de diméthylbiguanide puroOn obtient la base en traitant par un alcali.On peut préparer d'autres sels en faisant réagir la base sur un équivalent ou davantage de l'acide dans un sol- vant organique approprié tel que l'éthanol ou le méthanol. Ou encore, on prépare d'autres sels par une double réaction de décomposition du chlorhydrate solubleo
Le titre exact du produit en solution aqueuse ou organique se détermi- ne par le système colorimétrique, grâce à la réaction appelée réaction de Saka- guchi, propre au groupe guanidique.
La! coloration des dérivés de guanide quand on travaille à 0 et en muilieu glycéroalcollique est stable, et on peut la mesurer I des moyens électrophotométriqueso
Afin d'éviter toute ambiguïté possible, on donne ci-dessous la méthode de titrage de ce produit.
On prépare les quatre.,réactifs suivants a) une solution de 1,0 gr de napthol a dans 100 cm3 d'alcool à 95 cette solution constituant un réactif de base qui doit être dilué à 1/5 dans l' eau distillée lorsqu'on veut l'utiliser ; b) une solution de soude à 40 %; c) une solution d'hypobromite de sodium que 1 on obtient en ajoutant 0,9 cm de brome à 100 cm -d'une solution de soude à 40 %; d) une solution aqueuse d'urée à 40 gr par 100 cm3.
Quand on les utilise, on refroidit tous les réactifs à 0 C par exemple au moyen d'un bain de glace.
Pour exécuter l'opération de titrage, on prend une certaine quantité, par exemple 50 à 400 gr de dérivé de biguanide contenue dans un volume fixe de 2 cm3, et on l'introduit dans un tube. Qn introduit ensuite une quantité de 0925 cm3 de la solution de soude à 40 % et 0,1 cm de la solution de naphtol a après dilution à 1/5 de la solution préparée d'avance.On agite le mélange et on aban- donne le tube pendant 15 minutes à la même température de 0 C. On ajoute alors, également sous agitation, une quantité de 0,5 cm de la solution d'hyperbromite de sodium. La coloration atteint son intensité maximum au bout de 30 secondes.
Immédiatement après, on ajoute 10 cm d'accool à 95 et 1 cm de la solution d'urée à une concentration de 40 gr par 100 cm .On agite à nouveau ce nouveau mélange et on le verse dans un récipient qui a une épaisseur de parois de 1 cm et qui convient à la méthode photocoloriméttique de Boney Maury, exécutée avec un filtre vert qui a une longueur d'onde de 535 microns environ.
On prépare un autre 'tube dans les mêmes conditions, mais on remplace le dérivé de biguanide par 2 cm d'eau distillée. La différence entre les densités optiques de ces deux préparations donne le résultat final.
Le régime journalier normal de la composition hypoglycémiante de la pr sente invention à base de chlorhydrate de diméthylbignanide, pour le traitement de l'homme, est avantageusement d'environ 3,0 gr de l'ingrédient actif, correspon- dant approximativement à 15 - 20 mg/kg, quand on l'administre par voie buccale.
Parfois, 2,0 gr par jour suffisent entièrement. Occasionnellement,on peut adminis- trer des doses de 5,0 gr par jour sans effets indésirables.
En général, le régime de dosage journalier de cette composition pour un effet hypoglycémiant bienfaisant peut varier de 50 mg à 5,0 gr environ d'ingré- dient actif, administré par voie buccale, habituellement en 3 ou 4 doses partagées.
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De préférence, un régime d'environ 1,0 à 4,0, gr d'ingrédient actif administré par voie buccale suffit pour abaisser la teneur élevée en sucre du sang. L'adminis- tration par injection est efficace à une quantité environ'deux fois moindre d'in- grédients actifs.
Le sucre de l'urine disparaît 2 ou 3 jours après le début: du traite- ment. En même temps, la teneur en sucre du sang devient aussi normale. Après ce traitement principal, on peut ou on doit continuer un traitement à doses plus faibles
Le procédé de traitement des états hyperglycémiques chez l'homme, aussi appelés diabètes, consiste à.administrer un dosage assez--élevé de l'ingré- dient, actif biguanide, pour abaisser les taux initiaux de sucre dans le sang jus- qu'au niveau normal, comme indiqué ci-dessus. Les doses d'entretien peuvent être inférieures à celles initialement nécessaires, et elles seront de préférence déterminées par le médecin traitant qui doit tenir compte des antécédents du patient.
Le régime de dosage d'entretien et les unités de dosage seront ordinaire- ment choisis dans la partie inférieure des gammes indiquées ci-dessus.
On n'observe aucun effet toxique, et aucune perturbation digestive ne vient gêner l'usage de la nouvelle pr éparation de la présente invention, même aux doses initiales élevées.
Les compositions de la présenta invention sont des unités de dosage comprenant environ 10 mg à 1,0 gr de diméthylbiguanide ou d'un sel de celle-ci formé avec un acide non toxique, et un véhicule ou excipient pharmaceutique.
L'excipient pharmaceutique peut être par exemple un solide ou un liquide. Comme exemples des véhicules solides, on citera, le talc, le lactose, l'amidon de mais, l'éthylcellulose, le stéarate de magnésium, l'agar-agar, la pectine, l'acide sté- arique, la gélatine ou la gomme arabique. Comme exemples de véhicules liquides,on citera l'eau, l'huile d'arachide, l'huile d'olive et l'huile de sésame. La quan- tité de véhicule peut varier largement, mais habituellement elle sera de '10 mg à 1,0 gr environ par dosage unitaire.
Des compositions préférentielles et avantageuses d'unités de dosage comprennent environ 250 à 750 mg de diméthylbiguanide et un véhicule pharmaceuti- que, de préférence solide.
Les compositions de la présente invention contenant comme ingrédient. actif une' diméthylbiguanide peuvent être préparées sous diverses formes pharma- ceutiques, par exemple en tablettes, pilules, poudres, dragées, capsules, granu- les, solutions; etcooo Les granules ou tablettes peuvent être recouverts le cas échéant, d'une couche de sucre, de cire, de vernis, de graisse, de gomme laque etc.
La meilleure dose dans le cas d'une tablette, d'une capsule ou d'une pilule est qonsidérée comme étant d'environ 0,5 gr mais il est évident que cette dose,peut varier'ainsi qu'on l'explique ci-dessus. La limite supérieure de l'ingré- dient actif est posée seulement par la grandeur de l'unité de dosage finale.
Par ailleurs , on peut préparer des solutions aqueuses,particulière- ment pour l'injection, à une concentration de 1 à 50 % et même..davantage. On a utilisé en thérapeutique,des solutions aqueuses à environ 2,5 % et elles ont donné des résultats très satisfaisants. @
On peut mélanger les ingrédients de la composition en proportion appro- priée et les introduire dans des capsules de gélatine dure ou molle'. Ou encore, on peut mélanger les constituants, les granjuler avec des lubrifiants appropriés et les convertir en tablettes. On peut préparer des tablettes ordinaires à libéra- tion prolongée, par des méthodes connues dans la technique du dosage.
EXEMPLE 1.
Diméthylbiguanide :0,50 gr correspondant approximativement à 80-90 %
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et de préférence 83 % en poids.
Bicarbonate de sodium : 0,085 gr, correspondant approximativement à 10-15 %, de préférence 14 % den poids.
Stéarate de magnésium : 0,015 gr, correspondant approximativement à 2-5 %, de préférence 3 % en poids.
On mélange les ingrédients et on les introduit dans des capsules de gélatine dure.
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de diméthylbiguanide : environ 0,50 gr.
Bicarbonate de sodium environ 0,072 gr.
Gomme arabique.:environ 0,04 gr.
Stéarate de magnésium ; environ 0,015 gr 'Une substance agglutinante, par exemple les résines vinylique's qui se trouvent dans le commerce sous la marque "Rhodopas" : environ 0,012 gr.
On mélange les ingrédients, on granule et on transforme en tablettes sur une machine ordinaire à faire les tablettes.
EXEMPLE 3 Chlorhydrate de diméthylbiguanide : environ0,10 gr.
Lactose ; environ 0,15 gr.
On mélange les ingrédients et on les intro duit dans une capsule de gé- latine dure.
',EXEMPLE 4
Diméthylbiguanîde : environ 0,60 gr Talc : environ 0,025 gr.
On mélange les ingrédients et on les introduits dans une capsule de gélatine dureo
REVENDICATIONS.
1.- Préparation pharmaceutique douée d'une activité hypoglycémiante caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutique et de la diméthyl- biguanide ou ses sels d'addition formés avec des acides non toxiques.
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The present invention relates to a process: ¯new for treating diabetes and for lowering the level of sugars in the human body, and it also relates to the pharmaceutical composition useful for this purpose. The process of the present invention consists essentially in using compositions which contain as active ingredient a dimethylbiguanide corresponding to the following basic formula: (CH3) 2-N-C-NH-C-NH2
NH NH
More particularly, the dimethylbiguanide according to the present invention is advantageously used in the form of acid addition salts, preferably hydrochloride, these salts correspond to the following formula (CH3) 2-N-C-NH-C-NH2HA
NE NH where A is the anion of a non-toxic acid. They are prepared in the manner explained below.
In general, the various derivatives which have been studied in the past as hypoglycemic agents have been shown to be too toxic to be administered continuously to humans for prolonged periods of time. Toxic manifestations are usually severe enough to limit treatment and most often appear in the form of gastrointestinal disorders, for example anorectic, vomiting, diarrhea, etc. These side effects are particularly troublesome when treating diabetes for a long time.
After having repeated the various experiments which have been described for twenty years, the applicant has realized that certain compounds are very useful for the treatment of diabetes, and that, surprisingly, they do not exhibit the toxic side effects. which are inherent in most of the biguanide derivatives. In addition, some of these derivatives have been found to be useful for the treatment of hyperglycemic humans, provided certain dosage regimens are maintained.
The dimethylbiguanide derivatives corresponding to the above formula are very useful products and can be safely used as pharmaceuticals for humans. The hypoglycemic effect is very pronounced, especially when using certain dosage units and certain daily dosage regimens.
Although the preferred salt is the hydrochloride, which corresponds to the structure above when A represents a chlorine atom, the acid addition salts formed by any non-toxic, stable and pharmaceutically tolerable acids can be used, for example the following salts, phosphates, sulphates, hydrobromides, salicylates, maleates, benzoates, succinates, ethanedisulfonates, fumarates or glycolateso
The dimethylbiguanide composition is administered by the bud and by injection. By these two modes of administration the effect is comparable, but in the case of injections the action is faster and more effective.
On the other hand, the dosage units and the daily dosage regimens by this route can be reduced to approximately half. Since the treatment of diabetes is a daily life-long treatment, oral administration of the active composition is preferable.
The dimethylbiguanide component of the composition can be prepared as follows:
500 g of cyanoguanidine are melted with 475 g of dimethylamine hydrochloride in a suitable vessel fitted with a stirrer and a thermometer and placed in an oil bath. Melting progresses is practically accomplished towards
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120-130 C. The mixture is maintained for approximately 3 hours at approximately 135 C. and should not be overheated.
After this heating, the mixture is placed in boiling water and allowed to crystallize; this last crystallization can take place by alcohol.
The crystals obtained are formed of puro dimethylbiguanide hydrochloride The base is obtained by treating with an alkali. Other salts can be prepared by reacting the base with one equivalent or more of the acid in a suitable organic solvent such as 1. ethanol or methanol. Or, other salts are prepared by a double decomposition reaction of the soluble hydrochloride
The exact titre of the product in aqueous or organic solution is determined by the colorimetric system, thanks to the reaction known as the Sakaguchi reaction, which is specific to the guanide group.
The! coloration of guanide derivatives when working at 0 and in glyceroalkyl medium is stable, and it can be measured by electrophotometric means.
In order to avoid any possible ambiguity, the titration method of this product is given below.
The following four reagents are prepared a) a solution of 1.0 g of napthol a in 100 cm3 of 95% alcohol, this solution constituting a base reagent which must be diluted 1/5 in distilled water when we want to use it; b) a 40% sodium hydroxide solution; c) a solution of sodium hypobromite which is obtained by adding 0.9 cm of bromine to 100 cm of a 40% sodium hydroxide solution; d) an aqueous solution of urea at 40 g per 100 cm 3.
When they are used, all the reagents are cooled to 0 ° C., for example by means of an ice bath.
To carry out the titration operation, a certain quantity, for example 50 to 400 g of biguanide derivative contained in a fixed volume of 2 cm3, is taken and it is introduced into a tube. Then introduced a quantity of 0925 cm3 of the 40% sodium hydroxide solution and 0.1 cm3 of the naphthol solution a after dilution to 1/5 of the solution prepared in advance. The mixture was stirred and abandoned. the tube for 15 minutes at the same temperature of 0 C. Then added, also with stirring, a quantity of 0.5 cm of the sodium hyperbromite solution. The coloring reaches its maximum intensity after 30 seconds.
Immediately after, 10 cm of accool is added to 95 and 1 cm of the urea solution at a concentration of 40 g per 100 cm. This new mixture is stirred again and poured into a container which has a thickness of walls of 1 cm and which is suitable for the photocolorimetric method of Boney Maury, performed with a green filter which has a wavelength of about 535 microns.
Another tube is prepared under the same conditions, but the biguanide derivative is replaced by 2 cm of distilled water. The difference between the optical densities of these two preparations gives the final result.
The normal daily regimen of the hypoglycemic composition of the present invention based on dimethylbignanide hydrochloride, for the treatment of humans, is preferably about 3.0 g of the active ingredient, corresponding to approximately 15 -. 20 mg / kg, when administered by mouth.
Sometimes 2.0 g per day is enough. Occasionally, doses of 5.0 g per day can be administered without adverse effects.
In general, the daily dosage regimen of this composition for a beneficial hypoglycemic effect can vary from about 50 mg to about 5.0 g of active ingredient, administered orally, usually in 3 or 4 divided doses.
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Preferably, a regimen of about 1.0 to 4.0 g of active ingredient administered orally is sufficient to lower the high blood sugar content. Administration by injection is effective at about two times the amount of active ingredients.
The sugar in the urine disappears 2 or 3 days after the start of the treatment. At the same time, the sugar content in the blood also becomes normal. After this main treatment, you can or should continue treatment at lower doses.
The method of treating hyperglycaemic conditions in humans, also called diabetes, is by administering a sufficient dosage of the ingredient, the active biguanide, to lower the initial blood sugar levels to low. at normal level, as shown above. Maintenance doses may be lower than those initially required, and they will preferably be determined by the attending physician who must take the patient's history into account.
The maintenance dosage regimen and dosage units will usually be selected from the lower part of the ranges given above.
No toxic effect is observed, and no digestive disturbance hinders the use of the new preparation of the present invention, even at high initial doses.
The compositions of the present invention are dosage units comprising about 10 mg to 1.0 g of dimethylbiguanide or a salt thereof formed with a non-toxic acid, and a pharmaceutical carrier or excipient.
The pharmaceutical excipient can be for example a solid or a liquid. Examples of the solid carriers are talc, lactose, corn starch, ethylcellulose, magnesium stearate, agar-agar, pectin, steric acid, gelatin or gum arabic. Examples of liquid vehicles are water, peanut oil, olive oil and sesame oil. The amount of vehicle can vary widely, but usually will be from about 10 mg to 1.0 g per unit dosage.
Preferred and advantageous compositions of dosage units comprise about 250 to 750 mg of dimethylbiguanide and a pharmaceutical carrier, preferably solid.
The compositions of the present invention containing as an ingredient. active dimethylbiguanide can be prepared in various pharmaceutical forms, for example tablets, pills, powders, dragees, capsules, granules, solutions; etcooo The granules or tablets can be covered, if necessary, with a layer of sugar, wax, varnish, grease, shellac etc.
The best dose in the case of a tablet, capsule or pill is considered to be around 0.5g but it is obvious that this dose can vary as explained below. -above. The upper limit of the active ingredient is set only by the size of the final dosage unit.
On the other hand, aqueous solutions can be prepared, especially for injection, at a concentration of 1 to 50% and even more. About 2.5% aqueous solutions have been used therapeutically and have given very satisfactory results. @
The ingredients of the composition can be mixed in the appropriate proportion and filled into hard or soft gelatin capsules. Alternatively, the constituents can be mixed, granulated with suitable lubricants and converted into tablets. Ordinary sustained release tablets can be prepared by methods known in the assay art.
EXAMPLE 1.
Dimethylbiguanide: 0.50 gr corresponding approximately to 80-90%
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and preferably 83% by weight.
Sodium bicarbonate: 0.085 g, corresponding approximately to 10-15%, preferably 14% by weight.
Magnesium stearate: 0.015 g, corresponding approximately to 2-5%, preferably 3% by weight.
The ingredients are mixed and filled into hard gelatin capsules.
EXAMPLE 2
Dimethylbiguanide hydrochloride: approximately 0.50 gr.
Sodium bicarbonate about 0.072 gr.
Gum arabic: approximately 0.04 gr.
Magnesium stearate; about 0.015 g. A binding substance, for example vinyl resins which are commercially available under the trademark "Rhodopas": about 0.012 g.
The ingredients are mixed, granulated and made into tablets on an ordinary tablet making machine.
EXAMPLE 3 Dimethylbiguanide hydrochloride: approximately 0.10 gr.
Lactose; about 0.15 gr.
The ingredients are mixed and placed in a gelatin capsule.
', EXAMPLE 4
Dimethylbiguanide: approximately 0.60 g Talc: approximately 0.025 g.
Mix the ingredients and put them in a hard gelatin capsule
CLAIMS.
1.- Pharmaceutical preparation endowed with a hypoglycaemic activity characterized in that it comprises a pharmaceutical vehicle and dimethylbanguanide or its addition salts formed with non-toxic acids.