BE568513A

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Publication number: BE568513A
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Description

EMI1.1

La présente invention a pour objet un procédé:¯nouveau pour traiter le diabète et pour abaisser le taux des sucres dans le corps humain, et elle a aussi pour objet la composition pharmaceutique utile à cet effet. Le procédé de la présente invention consiste essentiellement à utiliser des compositions qui contiennent comme ingrédient actif une diméthylbiguanide correspondant à la formule fondamentale suivante : (CH3)2-N-C-NH-C-NH2
NH NH
Plus particulièrement,la diméthylbiguanide suivant la présente inven- tion est avantageusement utilisée sous forme de sels d'addition d'acide, de préférence de chlorhydrate, ces sels répondent à la formule suivante (CH3)2-N-C-NH-C-NH2HA
NE NH dans laquelle A est l'anion d'un acide non toxique. On les prépare de la façon expliquée ci-après.

De façon générale, les différents dérivés qui ont été étudiés dans le passé comme hypoglycémiants se sont révélés trop toxiques pour être adminis- trés continuellement à l'homme pendant des temps prolongés. Les manifestations to- xiques sont généralement assez graves pour limiter le traitement et apparaissent le plus souvent sous la forme de désordres gastro-intestinaux, par exemple d'anore- xie, de vomissements, de diarrhée, etc. Ces effets secondaires sont particulière- ment gênants quand on traite des diabètes pendant un temps prolongé.

Après avoir répété les différentes expériences qui ont été décrites depuis vingt ans, le demandeur s'est avisé du fait que certains composés sont très utiles pour le traitement du diabète, et que, chose surprenante, ils ne pré- sentent pas les effets secondaires toxiques qui sont inhérents à la plupart des dérivés de la biguanide. De plus, on a observé que certains de ces dérivés sont utiles pour le traitement des êtres humains hyperglycémiques, à condition de main- tpnir certains régimes de dosage.

Les dérivés des diméthylbiguanides correspondant à la formule indiquée plus haut sont des produits très utiles, et on peut les employer sans danger com- me produits pharmaceutiques destinés à l'homme. L'effet hypoglycémiant est très prononcé, particulièrement quand on utilise certaines unités de dosage et certains régimes de dosage journalier.

Bien que le sel préférentiel soit le chlorhydrate, qui correspond à la structure ci-dessus lorsque A représente un atome de chlore, on peut utili- ser les sels d'addition d'acides formés par tous acides non toxiques, stables et tolérables pharmaoeutiquement, par exemple les sels suivants phosphates,, sulfates, bromhydrates, salicylates, maléates, benzoates, succinates, éthanedisul- fonates, fumarates ou glycolateso
La composition à base de diméthylbiguanide s'administre par voie bud- cale et par injection. Par ces deux modes d'administration l'effet est compara- ble, mais dans le cas des injections, l'action est plus rapide et plus efficace.

D'autre part, les unités de dosage et les régimes de dosage journalier par cette voie peuvent être diminués à peu près de moitié. Etant donné que le traitement du diabète est un traitement quotidien qui dure toute la vie, l'administration buc- cale ce la composition active est préférable.

Le constituant diméthylbiguanidique de la composition peut être prépa- ré comme suit : '
On fait fondre 500 gr de cyanoguanidine avec 475 gr de chlorhydrate de diméthylamine dans un récipient approprié muni d'un agitateur et -d'un thermo- mètre et placé dans un bain d'huile .La fusion progresse est .pratiquement accomplie vers

120-130 C. On maintient le mélange pendant environ 3 heures à environ 135 C et il ne faut pas le surchauffer.

Après ce chauffage, on place le mélange dans de l'eau bouillante et on le laisse cristalliser ; cette dernière cristallisation peut se faire par l'alcool.

Les cristaux obtenus sont formés de chlorhydrate de diméthylbiguanide puroOn obtient la base en traitant par un alcali.On peut préparer d'autres sels en faisant réagir la base sur un équivalent ou davantage de l'acide dans un sol- vant organique approprié tel que l'éthanol ou le méthanol. Ou encore, on prépare d'autres sels par une double réaction de décomposition du chlorhydrate solubleo
Le titre exact du produit en solution aqueuse ou organique se détermi- ne par le système colorimétrique, grâce à la réaction appelée réaction de Saka- guchi, propre au groupe guanidique.

La! coloration des dérivés de guanide quand on travaille à 0 et en muilieu glycéroalcollique est stable, et on peut la mesurer I des moyens électrophotométriqueso
Afin d'éviter toute ambiguïté possible, on donne ci-dessous la méthode de titrage de ce produit.

On prépare les quatre.,réactifs suivants a) une solution de 1,0 gr de napthol a dans 100 cm3 d'alcool à 95 cette solution constituant un réactif de base qui doit être dilué à 1/5 dans l' eau distillée lorsqu'on veut l'utiliser ; b) une solution de soude à 40 %; c) une solution d'hypobromite de sodium que 1 on obtient en ajoutant 0,9 cm de brome à 100 cm -d'une solution de soude à 40 %; d) une solution aqueuse d'urée à 40 gr par 100 cm3.

Quand on les utilise, on refroidit tous les réactifs à 0 C par exemple au moyen d'un bain de glace.

Pour exécuter l'opération de titrage, on prend une certaine quantité, par exemple 50 à 400 gr de dérivé de biguanide contenue dans un volume fixe de 2 cm3, et on l'introduit dans un tube. Qn introduit ensuite une quantité de 0925 cm3 de la solution de soude à 40 % et 0,1 cm de la solution de naphtol a après dilution à 1/5 de la solution préparée d'avance.On agite le mélange et on aban- donne le tube pendant 15 minutes à la même température de 0 C. On ajoute alors, également sous agitation, une quantité de 0,5 cm de la solution d'hyperbromite de sodium. La coloration atteint son intensité maximum au bout de 30 secondes.

Immédiatement après, on ajoute 10 cm d'accool à 95 et 1 cm de la solution d'urée à une concentration de 40 gr par 100 cm .On agite à nouveau ce nouveau mélange et on le verse dans un récipient qui a une épaisseur de parois de 1 cm et qui convient à la méthode photocoloriméttique de Boney Maury, exécutée avec un filtre vert qui a une longueur d'onde de 535 microns environ.

On prépare un autre 'tube dans les mêmes conditions, mais on remplace le dérivé de biguanide par 2 cm d'eau distillée. La différence entre les densités optiques de ces deux préparations donne le résultat final.

Le régime journalier normal de la composition hypoglycémiante de la pr sente invention à base de chlorhydrate de diméthylbignanide, pour le traitement de l'homme, est avantageusement d'environ 3,0 gr de l'ingrédient actif, correspon- dant approximativement à 15 - 20 mg/kg, quand on l'administre par voie buccale.

Parfois, 2,0 gr par jour suffisent entièrement. Occasionnellement,on peut adminis- trer des doses de 5,0 gr par jour sans effets indésirables.

En général, le régime de dosage journalier de cette composition pour un effet hypoglycémiant bienfaisant peut varier de 50 mg à 5,0 gr environ d'ingré- dient actif, administré par voie buccale, habituellement en 3 ou 4 doses partagées.

De préférence, un régime d'environ 1,0 à 4,0, gr d'ingrédient actif administré par voie buccale suffit pour abaisser la teneur élevée en sucre du sang. L'adminis- tration par injection est efficace à une quantité environ'deux fois moindre d'in- grédients actifs.

Le sucre de l'urine disparaît 2 ou 3 jours après le début: du traite- ment. En même temps, la teneur en sucre du sang devient aussi normale. Après ce traitement principal, on peut ou on doit continuer un traitement à doses plus faibles
Le procédé de traitement des états hyperglycémiques chez l'homme, aussi appelés diabètes, consiste à.administrer un dosage assez--élevé de l'ingré- dient, actif biguanide, pour abaisser les taux initiaux de sucre dans le sang jus- qu'au niveau normal, comme indiqué ci-dessus. Les doses d'entretien peuvent être inférieures à celles initialement nécessaires, et elles seront de préférence déterminées par le médecin traitant qui doit tenir compte des antécédents du patient.

Le régime de dosage d'entretien et les unités de dosage seront ordinaire- ment choisis dans la partie inférieure des gammes indiquées ci-dessus.

On n'observe aucun effet toxique, et aucune perturbation digestive ne vient gêner l'usage de la nouvelle pr éparation de la présente invention, même aux doses initiales élevées.

Les compositions de la présenta invention sont des unités de dosage comprenant environ 10 mg à 1,0 gr de diméthylbiguanide ou d'un sel de celle-ci formé avec un acide non toxique, et un véhicule ou excipient pharmaceutique.

L'excipient pharmaceutique peut être par exemple un solide ou un liquide. Comme exemples des véhicules solides, on citera, le talc, le lactose, l'amidon de mais, l'éthylcellulose, le stéarate de magnésium, l'agar-agar, la pectine, l'acide sté- arique, la gélatine ou la gomme arabique. Comme exemples de véhicules liquides,on citera l'eau, l'huile d'arachide, l'huile d'olive et l'huile de sésame. La quan- tité de véhicule peut varier largement, mais habituellement elle sera de '10 mg à 1,0 gr environ par dosage unitaire.

Des compositions préférentielles et avantageuses d'unités de dosage comprennent environ 250 à 750 mg de diméthylbiguanide et un véhicule pharmaceuti- que, de préférence solide.

Les compositions de la présente invention contenant comme ingrédient. actif une' diméthylbiguanide peuvent être préparées sous diverses formes pharma- ceutiques, par exemple en tablettes, pilules, poudres, dragées, capsules, granu- les, solutions; etcooo Les granules ou tablettes peuvent être recouverts le cas échéant, d'une couche de sucre, de cire, de vernis, de graisse, de gomme laque etc.

La meilleure dose dans le cas d'une tablette, d'une capsule ou d'une pilule est qonsidérée comme étant d'environ 0,5 gr mais il est évident que cette dose,peut varier'ainsi qu'on l'explique ci-dessus. La limite supérieure de l'ingré- dient actif est posée seulement par la grandeur de l'unité de dosage finale.

Par ailleurs , on peut préparer des solutions aqueuses,particulière- ment pour l'injection, à une concentration de 1 à 50 % et même..davantage. On a utilisé en thérapeutique,des solutions aqueuses à environ 2,5 % et elles ont donné des résultats très satisfaisants. @
On peut mélanger les ingrédients de la composition en proportion appro- priée et les introduire dans des capsules de gélatine dure ou molle'. Ou encore, on peut mélanger les constituants, les granjuler avec des lubrifiants appropriés et les convertir en tablettes. On peut préparer des tablettes ordinaires à libéra- tion prolongée, par des méthodes connues dans la technique du dosage.

EXEMPLE 1.

Diméthylbiguanide :0,50 gr correspondant approximativement à 80-90 %

et de préférence 83 % en poids.

Bicarbonate de sodium : 0,085 gr, correspondant approximativement à 10-15 %, de préférence 14 % den poids.

Stéarate de magnésium : 0,015 gr, correspondant approximativement à 2-5 %, de préférence 3 % en poids.

On mélange les ingrédients et on les introduit dans des capsules de gélatine dure.

EXEMPLE 2
Chlorhydrate de diméthylbiguanide : environ 0,50 gr.

Bicarbonate de sodium environ 0,072 gr.

Gomme arabique.:environ 0,04 gr.

Stéarate de magnésium ; environ 0,015 gr 'Une substance agglutinante, par exemple les résines vinylique's qui se trouvent dans le commerce sous la marque "Rhodopas" : environ 0,012 gr.

On mélange les ingrédients, on granule et on transforme en tablettes sur une machine ordinaire à faire les tablettes.

EXEMPLE 3 Chlorhydrate de diméthylbiguanide : environ0,10 gr.

Lactose ; environ 0,15 gr.

On mélange les ingrédients et on les intro duit dans une capsule de gé- latine dure.

',EXEMPLE 4
Diméthylbiguanîde : environ 0,60 gr Talc : environ 0,025 gr.

On mélange les ingrédients et on les introduits dans une capsule de gélatine dureo
REVENDICATIONS.

1.- Préparation pharmaceutique douée d'une activité hypoglycémiante caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutique et de la diméthyl- biguanide ou ses sels d'addition formés avec des acides non toxiques.

Claims

2.- Préparation suivant la,,,revendication 1 établie sous forme d'unités de dosage, caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutique et environ 10 mg à 1,0 gr de diméthylbiguanide ou de ses sels d'addition formés avec des acides non toxiques.

3.- Préparation suivant la revendication 1 ou 2,caractérisas en ce que le véhicule est sous forme solide.

4.- Préparation suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que la forme d'unité de dosage est celle de tablette.

5.- Préparation suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la forme d'unité de dosage est celle de capsule.

6.- Préparation suivant l'unedes revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la forme d'unité de dosage est celle de solution injectable.

7.- Préparation suivant 1'une,,,des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le chlorhydrate de diméthylbiguanide.

8.- Préparation suivant l'une des revend ications 1 à 7, caractérisée <Desc/Clms Page number 6> en ce qu'elle comprend environ 250 à 750 mg d'ingrédient actif.

9.- préparation suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de la diméthylbiguànide en solution aqueuse àune concen- tration de 1-50 %, de préférence 2à 5 %.

10.- Préparation suivant l'une des revendications 1.à 9, caractérisée en ce qu'elle contient du chlorhydrate de diméthylbiguanide, un bicarbonate al- calin et du stéanete de magnésium.

11.- Préparation suivant l'une des revendications 1 à 10, caracté- risée en ce qu'elle contient 80-90%, de préférence 83 % en poids de chlorhydra- te de diméthylbiguanide, 10-15 %, de préférence 14 % en poids de bicarbonate de sodium, et 2-5 %, de préférence 3 % en poids de stéarate de magnésium.

12.- Préparation suivant l'une des revendieations 1 à 11, caracté- risée en ce que les tablettes contiennent : environ 0,50 gr de chlorhydrate de diméthylbiguanide,environ 0,072 gr de bicarbonate de sodium; environ 0,04 gr de gomme arabique ; environ 0,015 gr de stéarate de magnésium ; environ 0,012 gr d'une substance agglutinante, par exemple celle connue sur le marché sous la marque commerciale "Rhodopas"; 13.- Préparation suivant l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle contient; environ 0,10 gr de chlorhydrate de diméthylbiguanide; environ 0,15 gr de lactose; les ingrédients sont mélangés et introduitssdans une capsule de gélatine dureo 14.- Préparation suivant l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient : environ 0,60 gr de diméthylbiguanide;

environ 0,025 gr de talc; les ingrédients sont mélangés et introduits dans une capsule de gélatine dure.

150- Procédé pour traiter le diabète et pour abaisser le !baux des su- cres dans l'organisme humain, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une dose journalière d'environ 50 mg à 5,0 gr d'une composition répondant à la for- mule fondamentale s (CH3)2-N-C-NH-C-NH2 " " NH NH 16.- Procédé suivant la revendication 15 caractérisé en ce que l'ad- ministration se fait par voie buccale ou par injection.

17.- Procédé suivant la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce- que l'ingrédient actif est le chlohydrate de diméthylbiguanide.

180-' Procede suivant li une des revendications 15 à 17, caractérisé en ce qu' on administre par voie buccale une dose-,journalière d'environ 1,0 à 4,0 de diméthyl- biguanide ou de ses sels d'addition formés avec des acides non toxiques'.

19.- Procédé suivant l'une des revendications 15 à 18, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est le chlorhydrate de diméthylbiguanide.

20.- Procédé enisubstance comme décrit.

21.- Préparation pharmaceutique en substance comme décrite,