LU85296A1 - Procede de preparation de derives de pyrimidinetrione - Google Patents
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Description
* t “ «
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de pyrimidinetrione. Elle concerne en outre un procédé permettant d'améliorer l'état mental de vieillards agressifs afin de les rendre plus sociables en 5 leur administrant ces dérivés de pyrimidinetrione.
Le composé l-(3-butoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5-éthyl-5-phényl-(lE,3E,5H) -pyrimidine-2,4,6-trione connu
A
sous l'appellation fébarbamate a déjà été préparé et décrit-- ^ voir par exemple Helvetica Chimica Acta, XLIV, pages 105- 10 113 (1960) et le brevet britannique N° 1 581 834. Ces publications décrivent également des composés apparentés et leur préparation. Le procédé de préparation impliquait généralement l'alkylation de phénobarbital (ou autre pyrimidinetrione disubstituee en 5,5 en formant le sel de sodium de la malo-15 nylurée appropriée et en le faisant réagir avec un agent alkylant, par exemple un l-haloçêno-2-carbamoyloxy-3-n-bûto-xypropane, généralement le composé chloré. Un tel procédé donne toujours un mélange de matière de départ inchangée, le dérivé de pyrimidinetrione disubstitué en 5,5 monosubsti-20 tué sur N' et le dérivé de pyrimidinetrione disubstitué en 5,5 disubstitué sur N, N'. Ces dérivés sont décrits dans le brevet britannique N° 1 193 438. On obtient également divers autres sous-produits de -réaction. Le rendement en . fébarbamate, par exemple, est généralement de -l'ordre de 25 50% ou moins.
La Demanderesse a maintenant mis au point une variante au procédé qui assure une nette augmentation du rendement en pyrimidinetrione disubstituëe en 5,5 monosubstituée sur N. - 30 Eelon un premier aspect de l'invention, la Deman- ' deresse fournit un procédé de préparation d'un composé de formule (1) ï c. t L Xi ' 2 . ' · 1 2 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes aliphatiques, araliphati-ques ou aryles, et RJ représente un groupe de formule -CH2 CE(OCONE2) CK2OX où X est de l'hydrogène ou un groupe alkyle 5 en C1_^i procédé qui consiste a faire réagir des quantités approximativement équimolaires d'un monosel de métal alcalin 3 d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome 3 3 5 . d'hydrogène, avec un agent alkylant R Hal où R est comme défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, en 10 présence d'au moins 0,2 mole d'un acide de formule (I), dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par mole de sel de métal alcalin. Le composé de formule I formé peut ensuite être séparé des sous-produits indésirables et/ou de la matière de départ inchangée.
15 Les groupes R et R représentent de préférence, par exemple, des groupes alkyle comportant par exemple 1 à 5 atomes de carbone, tels que des groupes éthyle, propyle ou isopentyle ; des groupes alcényle comportant par exemple 2 à 5 atomes de carbone tels qu'allyle ; des groupes aral- 20 kyle dans lesquels le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, par exemple benzyle ; et des groupes aryle, en particulier des groupes aryle carbocycliques tels qu'un groupe phényle. X est de préférence un groupe .alkyle en C2-4' tel que n-butvle.
25 _ L'acide utilisé est le plus avantageusement sous forme anhydre et est choisi en sorte qu'-il puisse être facilement éliminé pendant le lavage subséquent du produit. Il est également particulièrement avantageux d'utiliser un aci-- de faible de manière à éviter des réactions secondaires.
30 L'acide est généralement le dérivé de malonyl-ûrée corres- ; pondant.non substitué sur l'azote, c'est-à-dire un composé - 3 de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogéné.
. On utilise l'acide barbiturique non substitué sur l'azote, lui-même tel au'il se présente, car il semble acir
L
3 « « · comme tampon dans le milieu de réaction, en empêchant la seconde dissociation du Barbiturate et en évitant ainsi une dîsubstitution.
Le groupe Eal de l'agent d'alkylation est avanta-5 geusement un atome de chlore, bien qu'on puisse parfois faire appel à des atomes de brome et d'iode.
Le sel de métal alcalin du composé de formule (I) 3 dans laquelle R est de l'hydrogène est avantageusement le sel de sodium.
' 10 En incorporant l'acide dans le mélange réactionnel, la Demanderesse a constaté que la quantité de dérivé formé, substitué sur l'azote augmentait notablement. Dans le cas du fêbarbamate, elle augmente de 41% lorsqu'on n'utilise pas d'acide, de 51% en utilisant 0,172 molé d'acide, de 59% 15 en utilisant 0,25 mole d'acide, de 62,5% en utilisant 0,5 mole d'acide. Ceci constitue une augmentation supérieure à 50%. L'augmentation du rendement se produit aux dépens du dérivé disubstitué formé qui diminue, dans le cas du fébarbamate/difébarbamate d'environ 39% lorsqu'on n'utilise 20 pas d'acide à environ 23,4% lorsqu'on utilise 0,5 mole d'acide. Il semble qu'il soit peu avantageux à ajouter plus de 1' mole d'acide par mole de monosel de métal alcalin· et le rendement en produit, semble atteindre un maximum à une valeur de 0,5. à 0,6 mole d'acide".
25 'On doit avantageusement éviter d'utiliser des quantités autres que des quantités équimolaires des corps réactionnels principaux. En effet, cela risquerait de favoriser des réactions secondaires et le prix de revient augmenterait rapidement si l'on utilisait un excès de corps 30 réactionnels. - - La réaction est conduite par ailleurs d'une façon analogue aux propositions antérieures. Ainsi, les corps ré-' - actionnels peuvent être mis en contact intime soit par dissolution dans un solvant organique anhydre, par exemple un 35 hydrocarbure, un amide, un éther, le sulfoxyde ou un alcool,
A
4 ψ - • * tels que le toluène, le benzène, le diméthylformamide, le dioxanne ou l’éthanol, ou des mélanges de ceux-ci, puis soit par chauffage, soit par fusion ensemble et chauffage. Il est préférable d'effectuer la fusion entre 100 et 110°C. La ré-5 action en solution est de préférence effectuée juste au-dessous du point d'ébullition du solvant. Le monosel de mé- 3 tal alcalin du composé de formule (I) dans laquelle R est ; , l'hydrogène est avantageusement ajouté goutte à goutte ou 3 en petites portions au mélange de l'acide et du composé R .Hal 10 au début de la réaction afin d'éviter de brusques augmentations de température, car la réaction est exothermique.
La quantité de solvant présent est avantageusement juste suffisante pour dissoudre et maintenir tous les corps réactionnels en phase liquide.
15 Les composés monosubsituês sur l'azote formés peu vent être séparés et isolés du mélange réactionnel par un procédé analogue à ceux antérieurement proposés dans les | brevets britanniques susmentionnés. Ceci peut être illustré I par la séparation du composé fébarbamate qui peut être ef~ 20 fectuée comme suit : Séparation : - . .- ' - Le fébarbamate lui-même est soluble dans un alcali caustique et le dérivé disubstitué apparenté ne l'est pas.
Le mélange de produits réactionnels obtenu, qu'il soit sous 25 forme d'une masse visqueuse après la fusion ou sous forme d'une solution, peut être extrait par 1'-addition de 5 à 10% en poids d'une solution alcaline, par exemple, d'un hydroxyde- de métal alcalin ou le sel d'un métal alcalin avec un - _ acide faible, par exemple un carbonate, un bicarbonate ou 30 un phosphaté". Le réactif de choix est le carbonate de sodium î. ä une concentration, par exemple, de 3 à 7,5%, car il est suffisamment faible pour éviter l'hydrolyse du groupe carba-mate du produit.
Le"nombre d'extractions nécessaires pour isoler 35 ie fébarbamate du mélange de produits réactionnels dépend, » ► , 5 dans une certaine mesure, à la fois de la nature de la substance alcaline utilisée et de sa concentration. Généralement, les quelques premières extractions enlèvent la phénobarbital lui-même. Ensuite, on obtient un mélange de phénobarbital 5 et de fébarbamate. Il est ensuite normal d'obtenir du fébar-bamate sensiblement pur dans les extraits restants, le composé aisubstitué ou autres sous-produits disubstitués restant sous forme d’une pâte insoluble. Les constituants de chaque extraction peuvent être suivis par chromatographie 10 en couche mince.
Les extraits contenant du fébarbamate obtenus à l'aide de carbonate peuvent être combinés et précipités par acidification, par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique à 10 à 15%. Le précipité pâteux peut être lavé à l'eau 15 à plusieurs reprises jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient à peu près neutres.
Le solide résultant peut ensuite être dissous dans un solvant organique polaire, par exemple l'éthanol. Cette solution, 'après refroidissement, donne une masse de cristaux 20 ayant un point de fusion de 98 à 107°C.
La Demanderesse a constaté que cette masse contenait des formes diastéréoisomëres de fébarbamate. La Demanderesse a pu dédoubler deux diastéréoisomëres. Ce dédoublement peut être suivi d’une chromatographie en phase liquide 25 à. haute performance qui effectue une séparation et assure un rapport des deux formes diastéréoisomëres, mais le dédoublement peut être obtenu par cristallisation fractionnée dans-l’éthanol. Le mélange peut être dissous dans de l’éthanol tiède à 95% en volume et laissé au repos en refroi-30 dissement lentement. Par une combinaison appropriée de solvant et d'étapes de chauffage et de refroidissement sur des périodes de temps appropriées, on peut obtenir les formes _ i et du fébarbamate.
A
» , 6
Le fébarbamate proprement dit présente la formule : O.CO.NH2 5 X. ^CH2.£H.CH2.0.nBut j
HN N
Pli Et « 10 dans laquelle Ph, Et et nBut représentent respectivement, des groupes phényle, éthyle et n-butyle. Les astérisques représentent des centres d'asymétrie. Les deux formes que la Demanderesse a isolées ont le spectre RMN (valeurs de $) 15 0,92 (t), 2,40 (q), 9,4 (s), 4,23 (q), 3,89 (q), 5,02 (m), 3,49 (d) , 3,41 (m) , 1,48 (m) , 1,32 (m) , 0,90 (t) , 5,17 (s), et 7,35 (s) (forme ) , et 0,92 (t), 2,40 (q), 9,5 (s), 4,28 (q), 3,83 (q), 5,09 (m), 20 3,48 (d) , 3,41 (m) , 1,48 (m)lf32(m), 0,89(t), 5,12^s) et 7,34 (s) (forme ß ) et des points de fusion d'environ 122,1°'et 113,7°C respectivement. Ceux-ci contrastent avec le point de fusion du mélange des deux formes diastéréoisomères de 99-l02°C. On suppose que ces diastéréoisomères ont une 25 pureté d'environ 99% et 98%. En'raison de leur pureté, ces isomères présentent un intérêt thérapeutique particulier, du fait qu'ils sont sensiblement exempts d'impuretés indésirables, et les formes d et ß du fébarbamate constituent un autre aspect de la présente invention de même que les 30 compositions pharmaceutiques comprenant ces formes c{ et ß en association avec un support ou excipient pharmaceutiçue-ment acceptable.
La classe générale des pyrimidinetriones substituées sur N à laquelle appartient le fébarbamate présente de bon-" 35 nés propriétés thymoanalepticues sans effets hvonotiques F........““ 7 . * * "cercle vicieux*de l'intoxication perpétuelle et le recours à l'alcool pour éviter des tremblements.
La Demanderesse a encore constaté qu'en plus de ces propriétés généralement décrites, le fébarbamate est 5 extrêmement utile en traitement gériatrique. Ces malades sont sujets à des crises d'excitation d'agitation et d'agressivité et deviennent souvent extrêmement associaux. Dans une série de tests cliniques, la Demanderesse a découvert que l'administration de fébarbamate avait pour effet d'amê-10 liorer notablement le bon état mental des vieillards. Ceci n'est pas la conséquence d'une action sédative douce. En fait, le fébarbamate semble avoir une action supérieure à celle des meilleurs composés couramment utilisés cliniquement pour le traitement des vieillards irritables.
15 Contrairement aux autres agents psychotropes, le fébarbamate n'affecte pas la personnalité et ne déprime.pas l'attention des malades ni d'autres réactions psychiques.
! Ceci est une qualité importante du produit, car les person- j nés âgées sont souvent très fragiles psychiquement. La De- . 20 manderesse a constaté que le fébarbamate produisait une ! stimulation psychique douce et prolongée permettant au mala de d'être plus sociable, d'une plus grande vivacité d'esprit et généralement d'une plus grande réceptivité.
Des études ont été effectuées sur des vieillards 25 et ont révélé que l'action du fébarbamate était préférable soit au tranquillisant pipamperon (1-(p-fluorophényl)-4-(4-pipéridino-4-carbamoylpipéridino)-1-butanone) soit au composé anticholinergique bipéridène (^-5-norbornène-2-yl- ΰ[ -phényl-l-pipéridinepropanol). En général, on a constaté· 30 qu'à une dose préférée de trois unités de 150 mg chacune i . par jour, de nombreux états dysphoriques ont été notablement améliorés sans qu'on ait pu déceler d'effets secondaires.
Le thymisme des malades a été en particulier amélioré au point que ceux qui étaient antérieurement non coopératifs, 35 j) sont généralement devenus beaucoup plus souples. Les symptômes 8 . · » .
d'excitabilité, d'agressivité et d'agitation ont été notablement améliorés. L'évaluation de ces tests est effectuée à 1'extérieur.
Selon un autre aspect de l'invention, par consé-5 quent, la Demanderesse fournit une composition de fébarba-mate pour le traitement de personnes âgées pour combattre l'irritabilité et autres comportements associaux, que l'on ' r peut administrer à ces personnes en une quantité réduisant efficacement l’irritabilité et le comportement associai sans 10 altérer sensiblement l'état conscient ni provoquer de séda tion.
Le fébarbamate peut être administré comme tel ou sous forme de compositions. Les compositions peuvent être à l'état de comprimés, comprimés enrobés, gélules, pastilles, 15 ampoules pour injection ou solutions.
Les supports ou excipients de ces compositions peuvent être, par exemple, ceux qui sont courants pour ces formes et ils peuvent comprendre l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gélatine, de l'eau stérile sans 20 pyrogënes, ou des agents de mise en suspension, d'émulsion-nement, de dispersion,-épaississants ou édulcorants.
- Les formes posologiques unitaires telles que comprimés, capsules ou ampoules sont préférables, et chaque unité contient 50 à SOCfcjg de fébarbamate, de préférence 25 100 à 300 mg, par exemple 150 mg. Une dose journalière totale de 150 mg à 1500 mg, par exemple 350 à 1200 mg, convient, l'administration du médicament s'effectuant avantageusement trois fois par jour. - - - .'Il est préférable d'administrer le composé orale- 30 ment et par suite l'on préfère les compositions'en vue de s l'administration orale.
" u L'invention sera maintenant décrite plus en détail en référence aux exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs. Dans les exemples, toutes les 35 températures sont exprimées en °C et la chromatographie en ff phase licuide à haute performance est effectuée sur une L ' • * l 9 colonne de "Partisil 5", d'une longueur de 25 cm et d'un diamètre interne de 4 mm, la phase mobile étant constituée par un mélange à 59:40;1 de pentane : éther de diéthyle : méthanol à raison de 2 ml/min. La détection dans l'ultra-5 violet apparaît à 254 nm à une sensibilité de 0,01 nm.
Exemple 1
Préparation du fébarbamate
On mélange 58 g (0,25 mole) de 5,5-phényléthylma-lonyl-urée avec 209,5 g (1 mole) de l-chloro-3-n-butoxypro-10 pane-2-ol. On chauffe le mélange jusqu'à 70° et on ajoute goutte à goutte en 2 heures, sous agitation 254 g (1 mole) de sel de sodium de 5,5-phényléthylmalonyl-urée pour qu'il ne se produise pas d'élévation brusque de température et que la température ne dépasse pas 100-110°. On maintient le 15 mélange à cette température pendant six heures. On obtient une masse gommeuse qui durcit par refroidissement.
On reprend ensuite la masse fondue dans 600 ml d'un mélange à 1 : 1 d'eau et de toluène et on jette la phase aqueuse. On extrait la solution toluënique avec 5% en 20 poids de solution de carbonate de sodium (3 x 100 ml). Avec ces trois premières extractions au carbonate, on obtient le sel de. sodium de phénobarbital.
On lave ensuite successivement la solution tolué-nique avec .d'autres portions dë 100 ml de solution à 5% de 25 carbonate de sodium. Les cinq premières extractions donnent un mélange de sel de sodium de phénobarbital et de fébarbamate de sodium, le rendement en premier composé diminuant.
En général, après six extractions, il ne reste que du difébarbamate dans la solution toluénique, mais on 30 poursuit l'extraction jusqu'à ce que l'analyse par "chromatographie en phase liquide à"haute performance d'un petit échantillon de la solution ne révèle pas de pic de fébarba-~ mate.
Les derniers extraits contenant du fébarbamate Γ......
* - 10 15%. On obtient un précipité pâteux que l'on peut laver avec de l'eau jusqu'à, ce que les liqueurs de lavage présentent un pK d'environ 7. Les dernières traces d'humidité peuvent être enlevées par distillation sous vide, et des quantités 5 mineures de sous-produits peuvent être éliminées par recristallisation dans de l'éthanol chaud à 95°. Le point de fusion du fébarbamate produit est de 98 à 104°C. Le rendement est de 59%.
Pour préparer du fébarbamate par réaction en solu-10 tion, on utilise exactement les mêmes quantités de corps réactionnels et on les dissout dans 60% en poids de-mélange du solvant désiré. On chauffe le mélange à un point situé immédiatement au-dessous du point d'ébullition du solvant utilisé. Le rendement obtenu est pratiquement identique à 15 celui obtenu dans la réaction de fusion équivalente.
En utilisant le processus de l'exemple 1, on pré- 1 2 pare des composés de formule (I) dans laquelle R et R représentent les groupes éthyle, allyle, n-propyle ou phényle |et X est un groupe éthyle, propyle ou n butvle.
r ' * «
Claims (9)
1. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) : ° .R3 Rl>tV 1 y v < o H » 1 2 dans laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes aliphatiques, araliphati- 10 o ques ou aryles, et R représente un groupe de formule -CH2CE(OCONK2)CE2OX où X est de l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj,_5, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir des quantités approximativement équimolaires d'un monosel de métal alcalin d'un composé de formule (I) 15 - dans laquelle R est un atome d'hydrogène, avec un agent 3 3 alkylant R Eal oû R est comme défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'au moins 0,2 mole 3 d'un acide de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hy-drogène par mole du sel de métal alcalin.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide utilisé est anhydre et est présent en une proportion de 0,2 à 0,6 mole par mole de sel de métal alcalin.
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce oue le sel de métal alcalin du 25 2 composé de formule (I) dans laquelle F. est l'hydrogène est le sel de sodium, et le groupe Hal est un atome de chlore.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est conduite 2q à l'état fondu à une température de 100 à I10°C.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendica- 1 2 J tions 1 à 4,.caractérisé en ce que R et R représentent / chacun un groupe alkvle en un 5roupe alcényle en C2 l· „ V . I 12 i ; un groupe aralkyle dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 j atomes de carbone, ou un groupe arvle carbocyclique,
6. Procédé selon la revendication 7, caractérisé 1 2 _ en ce que R et R sont choisis entre des groupes éthyle, j 5 prolyle, isopentyle, allyle, benzyle et phénvle. )
7. Procédé selon l'une Quelconque des revendica- i -1 1 tions 1 à 6, caractérisé en ce que X représente un groupe , * butyle.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendica- 10 tions 1 à 7, caractérisé en ce que le composé de formule (I) préparé est la l-3-nbutoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5-éthyl- 5-phényl-(lH,3H,5H)pyrimidine-2,4,6-trione.
9. Le fébarbamate utilisé dans le traitement de 1'irritabilité et/ou du comportement associai des personnes 15 âgées. --- " 4 v *"
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