FI84348C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidintrionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidintrionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84348C FI84348C FI841430A FI841430A FI84348C FI 84348 C FI84348 C FI 84348C FI 841430 A FI841430 A FI 841430A FI 841430 A FI841430 A FI 841430A FI 84348 C FI84348 C FI 84348C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- compound
- formula
- febarbamate
- metal salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 29
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QIUPXLAJTSVXAY-UHFFFAOYSA-N (1-butoxy-3-chloropropan-2-yl) carbamate Chemical compound CCCCOCC(CCl)OC(N)=O QIUPXLAJTSVXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- MCOQHIWZJUDQIC-UHFFFAOYSA-N barban Chemical compound ClCC#CCOC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 MCOQHIWZJUDQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N difebarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000694 difebarbamate Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N pipamperone Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIBJMIOTQUUHAQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCC(CCl)OC(=O)N Chemical compound CC(C)CCCC(CCl)OC(=O)N FIBJMIOTQUUHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 84348
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimidiinitri-onijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten pyrimidiinitrionijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää aggressiivisten geriatristen potilaiden henkisen tilan parantamiseen tehtäessä heidät sosiaalisemmiksi.
Yhdistettä, l-(3-butoksi-2-karbamoyylioksipropyy-10 li )-5-etyyli-5-fenyyli-(1H, 3H, 5H )pyrimidiini-2,4,6-trioni, tunnettu febarbamaattina ja tämän jälkeen täksi kutsuttuna, on aikaisemmin valmistettu ja kuvattu, katso esimerkiksi julkaisut Helvetica Chemica Acta, XLIV, s. 105-113, (1960) ja GB-patenttijulkaisu 1 581 834. Nämä julkaisut 15 kuvaavat myös sukulaisyhdisteitä ja niiden valmistusta. Valmistusmenetelmään on yleensä kuulunut fenobarbitaalin (tai muun 5,5-disubstituoidun pyrimidiinitrionin) alky-lointi muodostamalla natriumsuola sopivasta malonyyliure-asta ja saattamalla se reagoimaan alkyloivan aineen, esim. 20 1-halogeeni-2-karbamoyylioksi-3-n-butoksi-propaanin, yleensä klooriyhdisteen, kanssa. Tällainen menetelmä tuottaa aina muuttumattoman lähtöaineen, N'-monosubstitu-oidun 5,5-disubstituoidun pyrimidiinitrionijohdannaisen ja N,N-disubstituoidun 5,5-disubstituoidun pyrimidiinitri-25 onijohdannaisen seoksen. Tällaisia johdannaisia on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 193 438. Erilaisia muita reaktion sivutuotteita saadaan myös. Esim. febarbamaatin saanto on yleensä noin 50% tai vähemmän.
Nyt menetelmässä on tehty muunnelma, joka tuottaa 30 N-monosubstituoidun 5,5-disubstituoidun pyrimidiinitrio nin saantoon merkittävän lisäyksen.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen pyrimidiinitrionijohdannaisen valmistamiseksi 2 84348 i°v r3 R1 %- 2Xl}=0 5 jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat C^-alkyyliä, aryyli-C1.4-alkyyliä, C2_5-10 alkenyyliä tai karboksyklistäaryyliä; R3 tarkoittaa -CH2CH-(OCONH2 )CH20X, jolloin X tarkoittaa vetyä tai Cx_5-alkyyliä, jolloin suunnilleen ekvimolaariset määrät kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R3 on vetyatomi, monoalkali-metallisuolaa saatetaan reagoimaan alkyloivan yhdisteen 15 R3Hal kanssa, jossa R3 on yllä määritelty ja Hai tarkoittaa halogeeniatomia.
Menetelmälle on tunnusomaista että läsnä on vähintään 0,2 moolia kaavan (I) mukaista happoa, jossa R3 tarkoittaa vetyä, moolia kohti alkalimetallisuolaa.
20 Muodostunut kaavan I mukainen yhdiste voidaan sit ten erottaa haitallisista sivutuotteista ja/tai muuttumattomasta lähtöaineesta.
Ryhmät R1 ja R2 ovat edullisesti etyyli-, propyy-li-, isopentyyli-, allyyli-, bentsyyli tai fenyyliryhmä. 25 X on edullisesti n-butyyli.
Käytetty happo on edullisimmin vedettömässä muodossa ja se on valittu niin, että se voidaan helposti poistaa seuraavaksi tuotteen pesemisen aikana. On myöskin erittäin edullista käyttää heikkoa happoa sivureaktioiden välttä-30 miseksi. Happo on yleensä vastaava N-substituoimaton malo-nyyliureajohdannainen, s.o. kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi.
N-substituoimatonta barbituurihappoyhdistettä itse voidaan käyttää happona, koska tämä näyttää toimivan pus-35 kurina reaktioväliaineessa estäen barbituraattiyhdisteen 3 84348 toisen dissosioitumisen ja täten ehkäisten disubstituoin-nin.
Ryhmä Hai alkyloivassa aineessa on mielellään kloo-riatomi, vaikkakin bromi- ja jodiatomeita voidaan toisi-5 naan käyttää.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R3 on vety, alkalimetallisuola on mieluimmin natriumsuola.
Sisällytettäessä happoa reaktioseokseen on osoittautunut, että muodostuvan N-monosubstituoidun johdan-10 naisen määrä kasvaa merkittävästi. Febarbamaatin tapauk sessa se nousee 41 %:sta, jolloin mitään happoa ei käytetä, 51 %:iin, jolloin 0,172 moolia happoa käytetään, 59 %:iin, jolloin käytetään 0,25 moolia happoa, 62,5 %:iin, jolloin 0,5 moolia happoa käytetään. Tämä on suurempi kuin 15 50 % lisäys. Saannon lisäys ilmenee muodostuvan di- substituoidun johdannaisen määrän kustannuksella, joka laskee, febarbamaatti/difebarbamaattitapauksessa noin 39 %:sta, jolloin happoa ei käytetä, noin 23,4 %:iin, jolloin 0,5 moolia happoa käytetään. Hienoinen etu näytetään 20 saavutettavan lisättäessä enemmän kuin 1 mooli happoa moolia kohti monoalkalimetallisuolaa, ja tuotesaanto näyttää saavuttavan maksiminsa määrässä noin 0,5 - 0,6 moolia happoa.
Minkä tahansa muun kuin ekvimolaaristen pääreagens-25 simäärien käyttöä vältetään mielellään. Tämä johtuu siitä, että saatetaan aiheuttaa sivureaktioita ja siitä, että kustannukset nousevat nopeasti käytettäessä reagensseja ylimäärin.
Reaktio suoritetaan muuten samalla tavalla kuin 30 aikaisemmissa ehdotuksissa. Siten reagenssit voidaan saattaa välittömään kosketukseen joko liuottamalla kuivaan orgaaniseen liuottimeen, esim. hiilivetyyn, amidiin, eetteriin, sulfoksidiin tai alkoholiin, kuten tolueeniin, bentseeniin, dimetyyliformamidiin, dioksaaniin tai etano-35 liin tai niiden seoksiin ja kuumentaa tai sulattamalla 4 84348 yhteen ja kuumentaa. Sulattamisreaktio on edullista suorittaa välillä 100 - 110 °C. Reaktio liuoksessa suoritetaan edullisesti juuri liuottimen kiehumispisteen alapuolella. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R3 on vety, 5 monoalkalimetallisuola lisätään tipoittain tai pieninä annoksina mainitun hapon ja yhdisteen R3 Hai seokseen reaktion alussa äkillisten lämpötilanousujen välttämiseksi, koska reaktio on eksoterminen.
Läsnä olevan liuottimen määrä on edullisesti juuri 10 riittävä liuottamaan ja pitämään kaikki reagenssit neste-faasissa .
Muodostuneet N-monosubstituoidut yhdisteet voidaan erottaa ja eristää reaktioseoksesta samanlaisella menetelmällä kuin aikaisemmin on ehdotettu yllä mainituissa GB-15 patenttijulkaisuissa. Tätä voidaan kuvata yhdisteen fe-barbamaatti erotuksella, joka voidaan suorittaa seuraavasti :
Erottaminen
Febarbamaatti itsessään liukenee alkalihydroksidi-20 lipeään ja disubstituoitu sukulaisjohdannainen on liukenematon. Saatu reaktiotuoteseos, olipa se saatu sulattamisen jälkeen viskoosina massana tai liuoksena, voidaan uuttaa lisäämällä 5-10 paino-% emäksistä liuosta, kuten alka-limetallihydroksidia tai alkalimetallin suolaa heikon ha-25 pon kanssa, esim. karbonaattia, bikarbonaattia tai fosfaattia. Edullisin reagenssi on natriumkarbonaatti väkevyydessä esim. välillä 3 - 7,5 %, koska tämä on tarpeeksi heikko välttääkseen karbamaattiryhmän hydrolysoimisen tuotteessa.
30 Febarbamaatin eristämiseksi reaktiotuoteseoksesta tarvittavien uuttamisten lukumäärä riippuu jossakin määrin sekä käytetyn emäksen luonteesta että sen väkevyydestä.
Yleisesti puhuen muutamat ensimmäiset uuttamiset poistavat fenobarbitaalin itsensä. Tämän jälkeen saadaan 35 fenobarbitaalin ja febarbamaatin seos. Sitten on normaalia 5 84348 saada oleellisesti puhdasta febarbamaattia lopuissa uuttamisissa disubstituoidun yhdisteen ja toisten disubstituoi-tujen sivutuotteitten jäädessä jäljelle liukenemattomana pastana. Kunkin uuttamisen aineosia voidaan tarkkailla 5 ohutkerroskromatografisesti (TLC).
Febarbamaatin sisältävät karbonaattiuutteet voidaan yhdistää ja saostaa happamaksi tekemällä, kuten käyttämällä 10 - 15 % kloorivetyhappoa. Pastamainen sakka voidaan pestä useita kertoja vedellä, kunnes pesunesteet ovat 10 suunnilleen neutraaleja.
Saatu kiinteä aine voidaan sitten liuottaa polaariseen orgaaniseen liuottimeen, esim. etanoliin. Tällainen liuos jäähtyessään tuottaa kidemassan, jonka sulamispiste on välillä 98 - 107 °C.
15 ON osoittautunut, että tämä massa sisältää febarba maatin diastereoisomeerisiä muotoja. Siitä on pystytty erottamaan kaksi diastereoisomeeriä. Näiden erottuminen voi seurata suuren suorituskyvyn nestekromatografiän (PHLC) käyttöä, joka saa aikaan erottumisen ja tuottaa 20 näiden kahden isomeerisen muodon seoksen, mutta erot tuminen voidaan saada aikaan kiteyttämällä jakeittain etanolista. Seos voidaan liuottaa lämpimään 95 tilavuus-%:seen etanoliin ja antaa seistä hitaasti jäähdyttäen. Sopivalla liuotinyhdistelmällä ja lämmitys- ja jäähdytys-25 askelilla sopivan ajanjakson aikana voidaan saada febarbamaatin a- ja β-muodot.
Febarbamaatti itsessään on kaavaltaan O. CO.?·Η 30 « CH0.bl.CH0.O.nBut x z * 'iN I (T) O o TV; Et 35 jossa Ph, Et ja nBut tarkoittavat fenyyli-, etyyli- ja n- 6 84348 butyyliryhmiä vastaavasti. Tähdet tarkoittavat asymmetria-keskuksia. Näillä kahdella eristetyllä muodolla on NMR-spektrit ( 6 - arvot) 0,92 (t), 2,40 (q) , 9,4(s), 4,23 (q), 3,89 (q), 5,02 (m), 3,49 (d), 3,41(m), l,48(m), 1,32 (m), 5 0,90 (t), 5,17(s), ja 7,35 (s) (α-muoto) ja 0,92(t), 2,40(q), 9,5(s), 4,28(q), 3,83(g), 5,09(m), 3,48 (d) 3,41(m), l,48(m), l,32(m), 0,89(t), 5,12(s) ja 7,34(s) (β-muoto) ja sulamispisteet noin 122,1 ja 113,7 °C vastaavasti. Nämä eroavat molempien diastereoisomeeristen muo-10 tojen seoksen sulamispisteestä 99 - 102 °C. Tällaisten diastereoisomeerien uskotaan olevan suunnilleen 99 % ja 98 % diastereoisomeerisesti puhtaita. Puhtautensa ansiosta tällaiset isomeerit ovat erikoisen arvokkaita terapeuttisesti, koska ne ovat oleellisesti haitallisia epäpuh-15 tauksia sisältämättömiä.
N-substituoitujen pyrimidiinitrionien muodostamalla yleisellä luokalla, johon febarbamaatti kuuluu, on hyvät tymoanaleptiset ominaisuudet ilman hypnoottisia tai seda-tiivisia ominaisuuksia ja yhdiste itsessään mahdollistaa 20 katkaisemaan noidankehän, joka aiheutuu vapinan välttämiseksi tarvittavasta jatkuvasta humaltumisesta ja alkoholiin turvautumisesta.
On edelleen osoittautunut, että näiden yleisesti kuvattujen ominaisuuksien lisäksi febarbamaatti on äärim-25 mäisen hyödyllinen geriatristen potilaiden yleishoidossa.
Tällaiset potilaat ovat taipuvaisia kiihtymys-, hämmennys-ja ärtyisyyspurkauksiin ja tulevat toistuvasti äärimmäisen epäsosiaalisiksi. Sarjassa kliinisiä testejä on osoittautunut febarbamaatin antamisella olevan merkittävä 30 parantava vaikutus geriatristen potilaiden henkiseen hy vinvointiin. Tämä ei ole minkään lievän rauhoittavan toiminnan seuraus. Febarbamaatti näyttää todellakin olevan toiminnassaan ylivoimainen verrattuna parhaillaan kliinisessä käytössä ärtyisien geriatristen potilaiden hoidossa 35 7 84348 oleviin parhaisiin yhdisteisiin.
Päinvastoin kuin muut psykotrooppiset aineet febar-bamaatti ei vaikuta persoonallisuuteen eikä lamaannuta potilaan vireyttä tai muita psyykkisiä reaktioita. Tämä on 5 tuotteen tärkeä laatu, sillä vanhahkot ihmiset ovat usein psyykkisesti melko hauraita. Febarbamaatin on todettu aiheuttavan lievän ja pitkittyneen psyykkisen ärsytyksen, joka tekee potilaan sosiaalisemmaksi, henkisesti virkeämmäksi ja yleisesti vastaanottavaiseksi.
10 On suoritettu kokeita käyttäen geriatrisia potilai ta, jotka osoittavat, että febarbamaatin toiminta on edullisempi kuin rauhoittava lääke pipamperoni (1-(p-fluori-fenyyli )-4-( 4-piperidino-4-karbamoyylipiperidinio )-l-bu-tanoni) tai antikolinerginen yhdiste biperidiini (a-5-15 norbornen-2-yyli-a-fenyyli-l-piperidiinipropanoli).Yleensä on todettu, että edullisella kolmen yksikön annostasol-la 150 mg päivää kohti lukuisat dysforiset tilat ovat huomattavasti parantuneet ilman, että on pystytty havaitsemaan mitään sivuvaikutuksia. Potilaitten tymismi on eri-20 tyisesti parantunut siinä määrin, että sellaiset, jotka aikaisemmin ovat olleet yhteistyökyvyttömiä, ovat yleensä tulleet paljon myöntyvä!semmiksi. Kiihtymys-, ärtyisyys-ja hämmennysoireet ovat huomattavasti parantuneet. Tällaisten kokeitten arviointi suoritetaan ulkoisesti.
25 Febarbamaatti voidaan antaa joko yksin tai seoksis sa. Seokset voivat olla tablettien, päällystettyjen tablettien, kapseleitten, pastillien, ruiskeampullien tai liuosten muodossa.
Kantaja-aineet tai täyteaineet tällaisissa seoksis-30 sa voivat esimerkiksi olla tällaisiin tavanomaisesti käytettyjä muotoja ja voivat sisältää tärkkelystä, laktoosia, magnesiumstearaattia, talkkia, gelatiinia, steriiliä pyro-geenitöntä vettä tai suspendointi-, emulgointi-, disper-gointi-, paksunnin- tai makuaineita.
35 Annosyksikkömuotoina ovat edullisia sellaiset kuin 8 84348 tabletit, kapselit tai ampullit ja jokainen yksikkö sisältää 50 - 50 mg febarbamaattia, edullisesti 100 - 300 mg, esim. 150 mg. Kokonaispäiväannos välillä 150 mg -1500 mg on sopiva, esimerkiksi 350 mg - 1200 mg, jolloin 5 lääkkeen antaminen mielellään tapahtuu kolmesti päivässä.
Yhdistettä on edullista antaa suun kautta ja suun kautta annettaviksi tarkoitetut seokset ovat edullisia.
Keksintöä kuvataan nyt tarkemmin seuraavissa esimerkeissä. Esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat °C ja HPLC, 10 tarkoittaa suuren suorituskyvyn nestekromatograflaa ja on suoritettu Partisil 5 pylväällä, joka on 25 cm pitkä, si-sähalkaisijaltaan 4 mm, liikkuvan faasin ollessa penta-ani:dietyylieetteri:metanoli (59:40:1) nopeudella 2 ml/min. UV-mittaus tapahtuu 254 nm:llä herkkyydellä 0,1 15 a.u.f.s.
Esimerkki 1
Febarbamaatin valmistus 5,5-fenyylietyylimalonyyliureaa (58 g) (0,25 moolia) sekoitetaan l-kloori-3-n-butoksipropan-2-olikarba-20 maattiin (209,5 g) (1 moolia). Seosta lämmitetään 70 °C:eeseen ja natrium 5,5-fenyylietyylimalonyyliureaa (254 g) (1 mooli) lisätään tipoittain 2 tunnin aikana sekoittaen tai hämmentäen niin, ettei mitään äkillistä läm-pötilannousua esiinny ja reaktion lämpötilan ei anneta 25 ylittää 100 - 110 °C. Seosta pidetään tässä lämpötilassa kuuden tunnin ajan. Saadaan kumimainen jäähtyessään kovettuva massa.
Sula massa otetaan sitten vesi:tolueeni (l:l)-seok-seen (600 ml) ja vesikerros heitetään pois. Tolueeniliuos 30 uutetaan 5 paino-%: sella natriumkarbonaattiliuoksella (3 x 100 ml). Näillä ensimmäisillä kolmella karbonaattiuutteel-la saadaan natrium fenobarbitaalia.
Tolueeniliuos pestään sitten peräkkäin edelleen 100 ml annoksilla 5 %:sta natriumkarbonaattiliuosta. Ensimmäi-35 set viisi uuttamista tuottavat natriumfenobarbitaalin ja 9 84348 natriumfebarbamaatin seosta edellisen saannon ollessa pienenevä .
Yleisesti kuuden uuttamisen jälkeen tolueeniliuok-seen jää vain difebarbamaattia, mutta uuttaminen jatkuu, 5 kunnes pienen liuosnäytteen HPLC-analyysi ei osoita lainkaan febarbamaattipiikkiä.
Jälkimmäiset febarbamaattia sisältävät uutteet yhdistetään ja niitä käsitellään 15 %:sella kloorivetyhapol-la. Saadaan pastamainen sakka, joka voidaan pestä vedellä, 10 kunnes pesunesteiden pH on noin 7. Vähäinen kosteus voidaan poistaa tyhjötislauksella ja pienehköt sivutuotemää-rät voidaan poistaa kiteyttämällä uudelleen lämpimästä etanolista 95 °C:ssa. Febarbamaattituotteen sulamispiste oli 98 - 104 °C. Saanto oli 59 %.
15 Febarbamaatin valmistamiseksi reaktiolla liuoksessa käytetään tarkasti samat määrät reagensseja ja liuotetaan ne 60 paino-% seokseksi halutussa liuottimessa. Seos lämmitetään juuri käytetyn liuottimen kiehumispisteen alapuolelle. Saatu saanto on käytännöllisesti katsoen identtinen 20 ekvivalentissa sulatusreaktiossa saadun saannon kanssa.
Käyttämällä esimerkin 1 menettelyä on valmistettu kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa R1 ja R2 esittävät etyyli-, allyyli-, n-propyyli- tai fenyyliryhmiä ja X on etyyli-, propyyli, tai r‘-bu tyyli ryhmä.
25 Esimerkki 2
Barbamaatin valmistus
Barbitaalia (46 g, 0,25 mol) sekoitetaan 1-kloori- 3-n-butoksipropan-2-olikarbamaatin (209 g, 1 mol) kanssa. Seosta lämmitetään 70°C:n lämpötilaan ja vedetöntä nat-30 riumbarbitaalia (206,2 g, 1 mol) lisätään tipoittain 2 tunnin aikana sekoittaen tai hämmentäen. Jatkokäsittely on samanlainen kuin esimerkki l:n kohdalla.
Esimerkki 3
Pentobarbamaatin valmistus 35 Pentobarbitaalia (56,6 g, 0,25 mol) sekoitetaan 1- 10 84348 kloori-3-n-butoksipropan-2-olikarbamaatin (209 g, 1 mol) kanssa. Seosta lämmitetään 70°C:n lämpötilaan ja vedetöntä natriumpentobarbitaalia (248,3 g, 1 mol) lisätään tipoittaan 2 tunnin aikana sekoittaen tai hämmentäen. Jatkokä-5 sittely on samanlainen kuin esimerkki l:n kohdalla.
Esimerkki 4
Isoamyylifebarbamaatin valmistus
Fenobarbitaalia (58 g, 0,25 mol) sekoitetaan 1-kloori-3-isoamyylipropan-2-olikarbamaatin (223 g, 1 mol) 10 kanssa. Seosta lämmitetään 70°C:n lämpötilaan ja vedetöntä natriumfenobarbitaalia lisätään tipoittain 2 tunnin aikana sekoittaen tai hämmentäen. Jatkokäsittely on samanlainen kuin esimerkki l:n kohdalla.
Taulukosta 1 on nähtävissä barbamaatin, pentobar-15 bamaatin ja isoamyylifebarbamaatin saannot happomäärän vaihdellessa reaktioseoksessa.
Taulukosta 2 on nähtävissä saannon maksimaalinen prosentuaalinen kasvu.
11 84348
Taulukko 1 5 0 0,25 0,5 1,0 1,5
Yhdiste
Esimerkki 2 46 % 58 % 70 % 56 % 10 Esimerkki 3 51 % 62 % 71 % 78 % 86 %
Esimerkki 4 49 % 62 % 68 % 69 % 15
Taulukko 2
Yhdiste
Esimerkki 2 Esimerkki 3 Esimerkki 4 20 saannon maksimaalinen prosentuaalinen kasvu 52 % 69 % 41%
Claims (8)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen pyrimidiinitrionijohdannaisen valmistami- 5 seksi r1 %— m Cr \
10 H jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat C^-alkyyliä, aryyli-C^-alkyyliä, C2_5-alkenyyliä tai karbosyklistäaryyliä; RJ tarkoittaa 15 -CH2CH-(OCONH2)CH2OX, jolloin X tarkoittaa vetyä tai C,_5- alkyyliä, jolloin suunnilleen ekvimolaariset määrät kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R3 on vetyatomi, monoalkali-metallisuolaa saatetaan reagoimaan alkyloivan yhdisteen R3Hal kanssa, jossa R3 on yllä määritelty ja Hai tarkoittaa 20 halogeeniatomia, tunnettu siitä, että läsnä on vähintään 0,2 moolia kaavan (I) mukaista happoa, jossa R3 tarkoittaa vetyä, moolia kohti alkalimetallisuolaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty happo on vedetön ja 25 sitä on läsnä 0,2-0,6 moolia moolia kohti alkalimetallisuolaa .
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R3 on vety, alkalimetallisuola on natriumsuola 30 ja Hai on klooriatomi.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan sulatteessa lämpötilassa 100 - 110 °C.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen 35 menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 on välit- i3 84348 tu ryhmästä etyyli, propyyli, isopentyyli, allyyli, bent-syyli ja fenyyli.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X tarkoittaa bu- 5 tyyliryhmää.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(3-n-butoksi-2-karbamoyylioksipropyyli)-5-etyyli-5-fenyy-li(1H,3H,5H)pyrimidiini-2,4,6-trioni.
8 4 348
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309813 | 1983-04-12 | ||
| GB838309813A GB8309813D0 (en) | 1983-04-12 | 1983-04-12 | Pyrimidinetrione derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841430A0 FI841430A0 (fi) | 1984-04-11 |
| FI841430L FI841430L (fi) | 1984-10-13 |
| FI84348B FI84348B (fi) | 1991-08-15 |
| FI84348C true FI84348C (fi) | 1991-11-25 |
Family
ID=10540932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841430A FI84348C (fi) | 1983-04-12 | 1984-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidintrionderivat. |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4611057A (fi) |
| EP (1) | EP0125046B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59205370A (fi) |
| AR (1) | AR240317A1 (fi) |
| AT (1) | AT388917B (fi) |
| AU (1) | AU554056B2 (fi) |
| BE (1) | BE899385A (fi) |
| BG (1) | BG65031A (fi) |
| BR (1) | BR8401679A (fi) |
| CA (1) | CA1247619A (fi) |
| CH (1) | CH658653A5 (fi) |
| CS (1) | CS276389B6 (fi) |
| DD (1) | DD222018A5 (fi) |
| DE (1) | DE3464910D1 (fi) |
| DK (1) | DK158726C (fi) |
| EG (1) | EG17794A (fi) |
| ES (1) | ES531498A0 (fi) |
| FI (1) | FI84348C (fi) |
| FR (1) | FR2544312B1 (fi) |
| GB (1) | GB8309813D0 (fi) |
| GR (1) | GR79890B (fi) |
| HU (1) | HU192548B (fi) |
| IE (1) | IE57321B1 (fi) |
| IL (1) | IL71515A (fi) |
| IN (1) | IN161291B (fi) |
| IT (1) | IT1177658B (fi) |
| LU (1) | LU85296A1 (fi) |
| MA (1) | MA20092A1 (fi) |
| MX (1) | MX159632A (fi) |
| NO (1) | NO170928C (fi) |
| NZ (1) | NZ207802A (fi) |
| PH (1) | PH24131A (fi) |
| PL (1) | PL144481B1 (fi) |
| PT (1) | PT78400B (fi) |
| RO (1) | RO89141A (fi) |
| SU (1) | SU1380611A3 (fi) |
| UA (1) | UA7040A1 (fi) |
| YU (1) | YU45607B (fi) |
| ZA (1) | ZA842687B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT64077A (en) * | 1990-02-08 | 1993-11-29 | Sapos Sa | Process for producing pyrimidinetrione derivatives |
| JPH0436236A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Mitsui Pharmaceut Inc | 脳神経障害及び脳循環代謝障害の改善治療剤 |
| RU2141322C1 (ru) * | 1997-08-12 | 1999-11-20 | Голощапов Николай Михайлович | Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения |
| RU2188196C2 (ru) * | 1998-05-26 | 2002-08-27 | Ашкинази Римма Ильинична | N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты |
| US7074925B1 (en) * | 1998-05-26 | 2006-07-11 | Rimma Lliinichna Ashkinazi | N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA873891A (en) * | 1971-06-22 | Melkonian Diran | Barbituric acid derivatives | |
| US3075983A (en) * | 1963-01-29 | -oconh | ||
| GB1193438A (en) * | 1966-10-26 | 1970-06-03 | Phillipe Gold-Aubert | Barbituric Acid Derivatives, preparation thereof and Pharmaceutical Compositions containing them |
| GB1581834A (en) * | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
-
1983
- 1983-04-12 GB GB838309813A patent/GB8309813D0/en active Pending
-
1984
- 1984-04-11 IE IE890/84A patent/IE57321B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 NZ NZ207802A patent/NZ207802A/en unknown
- 1984-04-11 AU AU26749/84A patent/AU554056B2/en not_active Ceased
- 1984-04-11 IN IN318/DEL/84A patent/IN161291B/en unknown
- 1984-04-11 DK DK186784A patent/DK158726C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 BE BE0/212734A patent/BE899385A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 LU LU85296A patent/LU85296A1/fr unknown
- 1984-04-11 CS CS842762A patent/CS276389B6/cs unknown
- 1984-04-11 UA UA3723552A patent/UA7040A1/uk unknown
- 1984-04-11 CA CA000451688A patent/CA1247619A/en not_active Expired
- 1984-04-11 HU HU841424A patent/HU192548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 ES ES531498A patent/ES531498A0/es active Granted
- 1984-04-11 MX MX8203A patent/MX159632A/es unknown
- 1984-04-11 DE DE8484302489T patent/DE3464910D1/de not_active Expired
- 1984-04-11 AT AT0122084A patent/AT388917B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 SU SU843723552A patent/SU1380611A3/ru active
- 1984-04-11 EP EP84302489A patent/EP0125046B1/en not_active Expired
- 1984-04-11 GR GR74381A patent/GR79890B/el unknown
- 1984-04-11 FI FI841430A patent/FI84348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 US US06/598,969 patent/US4611057A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-11 RO RO84114230A patent/RO89141A/ro unknown
- 1984-04-11 JP JP59071048A patent/JPS59205370A/ja active Granted
- 1984-04-11 IT IT48019/84A patent/IT1177658B/it active
- 1984-04-11 CH CH1826/84A patent/CH658653A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 IL IL71515A patent/IL71515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 FR FR8405750A patent/FR2544312B1/fr not_active Expired
- 1984-04-11 BR BR8401679A patent/BR8401679A/pt unknown
- 1984-04-11 BG BG65031A patent/BG65031A/xx unknown
- 1984-04-11 PL PL1984247174A patent/PL144481B1/pl unknown
- 1984-04-11 PT PT78400A patent/PT78400B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 AR AR296253A patent/AR240317A1/es active
- 1984-04-11 YU YU66484A patent/YU45607B/sh unknown
- 1984-04-11 EG EG238/84A patent/EG17794A/xx active
- 1984-04-11 NO NO841438A patent/NO170928C/no unknown
- 1984-04-11 MA MA20313A patent/MA20092A1/fr unknown
- 1984-04-11 DD DD84261877A patent/DD222018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 ZA ZA842687A patent/ZA842687B/xx unknown
- 1984-04-12 PH PH30536A patent/PH24131A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0377528B1 (fr) | Pipéridines, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| CZ400892A3 (en) | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as anti-ischemic agents, process of their preparation and use | |
| EP0138721B1 (fr) | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procédé de préparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
| FI84348C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidintrionderivat. | |
| LU83616A1 (fr) | N-((4-(pyridyl 3-substitue)piperazino)alkyl)azaspirodecanediones | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1231950A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| MC1600A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrimidone | |
| FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| DE69526413T2 (de) | Heterocyclische Carboxyalkylderivate | |
| EP0463970A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4104385A (en) | Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates | |
| HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines | |
| EP0105881A1 (fr) | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
| FR2697520A1 (fr) | Dérivés de benz[e]indende. | |
| EP0233804A1 (fr) | Monoaryl-5 as triazinones-3 substituées en position 2, leur procédé de préparation et leur application en tant que medicaments | |
| KR820001449B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| EP0149534A2 (en) | Novel thioketene derivatives and process for the preparation thereof | |
| HUT73432A (en) | Bicyclic substituted oxazol- and thiazol-ethers | |
| JPS603391B2 (ja) | 新規ピリミジン化合物の製法 | |
| IE51008B1 (en) | Novel oxazolines | |
| KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 | |
| EP0806422A2 (en) | Anti-cataract agent | |
| GB2137999A (en) | Pyrimidinetrione Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SAPOS S.A. |