***mj/ Opis patentowy opublikowano: 89 03 31 Twórcawynalazku Uprawniony zpatentu: Sapos S. A.Genewa (Szwajcaria) Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu stosowa¬ nych do poprawienia stanów psychicznych wystepujacych podczas starzenia.Pochodna l-/3-butoksy-2-karbamoiloksypropylo/-5-etylo-5-fenylo-/lH, 3H, 5H/pirymi- dyno-2,4,6-trionujest znana pod nazwa febarbamata, otrzymana uprzednio iopisana na przyklad w Helvetica Chimica Acta, XLIV, str. 105-113 (1960) oraz brytyjskim opisie patentowym nr 1 581 834. Publikacje te dotycza zarówno zwiazkówjak i sposobu ich wytwarzania. Sposób ich wytwarzania polega zasadniczo na alkilowaniu fenobarbitalu (lub innego 5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu) przez wytworzenie soli sodowej odpowiedniego malonylomocznika i poddanie go reakcji z substancja alkilujaca, np. 1-chlorowco-2-karbamoiloksy-3-n butoksypropanem, zasadniczono zwiazkiem chlorowym.W sposobie tym zawsze otrzymuje sie mieszanine nieprzereagowanego zwiazku wyjsciowego, pochodnej N'-mono-podstawionej 5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu oraz pochodnej N,N-dwupodstawionego 5,5-dwupodstawionego pirymidynotrionu. Pochodne te sa opisane w brytyjskim opisie patentowym nr 1 193438. Otrzymuje sie równiez szereg innych ubocznych pro¬ duktów reakcji. Wydajnosc np. febarbamatu wynosi zasadniczo okolo 50% lub ponizej.Obecnie opracowano sposób, który pozwala otrzymac ze znacznie wieksza wydajnoscia N-mono-podstawiony-5,5-dwupodstawiony pirymidynotrion.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja grupy alifatyczne, aralifatyczne lub arylowe, a R3 oznacza grupe o wzorze -CH2CH/OCONH2A CH20X, w którym X oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, wedlug wynalazku polega na tym, ze okolo równomolowa ilosc soli monoalkalicznego metalu kwasu macierzystego zwiazku o wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alkilujacym o wzorze R3Hal, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w obecnosci co najmniej 0,2 mola macierzystego kwasu zwiazku o wzorze 1 korzystnie 0,2-0,6 na 1 mol soli metalu alkalicznego. Wytworzony zwiazek o wzorze 1 mozna nasteapnie oddzielic od niepozadanych produktów ubocznych i/lub nieprzereagowanych substan¬ cji wyjsciowych.POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 144 481 Oznaczone symbolami R1 i R2 grupy stanowia korzystnie, np. grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, taka jak etylowa, propylowa lub izopenylowa: alkenylowa o 2-5 atomach wegla, taka jak alkilowa; aralkilowa, w której reszta alkilowa zawiera 1-4 atomów wegla, taka jak benzylowa; arylowa, a w szczególnosci karbocykliczna grape arylowa, taka jak fenylowa. Symbol X oznacza korzystnie grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla, taka jak n-butylowa.Kwas macierzysty zwiazku o wzorze 1, tj. N-podstawiona pochodna malonylomocznika stosuje sie, korzystnie w postaci bezwodnika i dobiera sie go tak, ze moze on byc latwo wyodreb¬ niony podczas dalszego etapu przemywania produktu. W celu zapobiezenia reakcjom ubocznym wysoce korzystnie stosuje sie slaby kwas o wyzej wymienionej charakterystyce. Zastosowanie samej N-niepodstawionej pochodnej kwasu berbiturowego powoduje ze wzgledu na dzialanie jako buforu w srodowiskureakcyjnym zaklócenie drugiej dysocjacji zwiazku berbituranowego i w ten sposób zapobiega dwupodstawianiu.Grupa Hal w zwiazku alkilujacym jest korzystnie atomem chloru, jakkolwiek atomy bromu . ^orazjodu moga byc równiez w razie potrzeby stosowane.«~* Jako sól metalu alkalicznego kwasu macierzystego zwiazku o ogólnym wzorze 1 najkorzyst¬ niej stosuje sie sól sodowa.Stwierdzono obecnie, ze przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej kwasu, ilosc wytwarzanej N-monopodstawionej pochodnej znacznie wzrasta. W przypadku febarbamatu wynosi on od 41% jezeli nie stosuje sie kwasu, do 51% podczas uzycia 0,172 mola kwasu, do 59% podczas uzycia 0,25 mola kwasu, do 82,5% podczas uzycia0,5 mola kwasu. Wzrost ten wynosi wiecponad 50%. Wzrost wydajnosci powoduje obnizenie kosztu wytwarzania dwu-podstawionej pochodnej, w przypadku febarbamatu/difebarbamatu od okolo 39% jezeli nie stosuje sie kwasu do okolo 23,4% jezeli stosuje sie 0,5 mola kwasu. Zasadniczo wystepuje nie bardzo duza korzysc przy dodaniu ponad 1 mol kwasu na mol soli metalu alkalicznego, generalniejednakze wydajnosc osiaga maksimum przy dodawaniu 0,5-0,6 mola kwasu. Unika sie stosowania innych niz równomolowe ilosci glównych reagentów, gdyz powoduje to wzmozenie ubocznych i podczas stosowania nadmiaru reagenta koszty produkcji szybko rosna.Reakcjeprowadzi sie w sposób analogiczny do uprzednio zaproponowanego. Z tego wzgledu reagenty moga wchodzic w bliski kontakt zarówno przez rozpuszczenie w bezwodnym rozpu¬ szczalniku organicznym, np. weglowodorze, amidzie, eterze, sulfotlenku lub alkoholu, takim jak toluen, benzen, dimetyloformamid, dioksan lub etanol lub ich mieszaninach i ogrzewanie: albo przez stapianie razem i ogrzewanie. Reakcje korzystnie prowadzi sie przez stapianie w temperatu¬ rze 100-110°C. Reakcje w roztworze prowadzi sie korzystnie ponizej temperatury wrzenia rozpu¬ szczalnika. Sól metalu monoalkalicznego kwasu macierzystego zwiazku o wzorze 1 wprowadza sie korzystnie przez dodawanie kroplami lub malymi porcjami do mieszaniny kwasu i zwiazku o wzorze R3Hal na poczatku reakcji w celu zapobiezenia gwaltownemu wzrostowi temperatury ze wzgledu na to, ze reakcja jest egzotermiczna.Rozpuszczalnik stosuje sie w ilosci odpowiedniej tylko do rozpuszczenia i pozostania wszyst¬ kich reagentów w fazie cieklej.Wytworzone pochodne N-monopodstawione mozna wydzielic i wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej metoda analogiczna do proponowanej w wyzej wymienionym brytyjskim opisie paten¬ towym. Wydzielenie febarbamatu mozna przeprowadzic w sposób opisany ponizej.Sam febarbamat jest rozpuszczalny w zracych alkaliach, a odpowiadajace dwustopniowe pochodne nie. Otrzymana mieszanina produktów reakcji otrzymana w postaci lepkiej masy w nastepstwie stapiania albo w postaci roztworu moze byc ekstrahowana przez dodanie 5-10% wagowych roztworu alkalicznego, np. wodorotlenkumetalu alkalicznego albo soli metalu alkali¬ cznego slabego kwasu, takiej jak weglan, wodoroweglan lub fosforan. Wybrany reagent w postaci weglanu sodowego stosuje sie w stezeniu, np. 3-7,5%, wobec tego, ze jest on slaby zapobiega hydrolizie grupy karbaminowej produktu.Ilosc ekstrakcji niezbednych do wydzielania febarbamatu z mieszaniny produktów reakcji zalezy do pewnego stopnia zarówno od charakteru uzytych alkaliijak i stezenia. Ogólnie, pierwsze ekstrakcje prowadza do wydzielenia samego fenobarbitalu. Dalej w pozostalych ekstraktach otrzymuje sie zasadniczo czysty febarbamat, a dwustopniowe pochodne oraz inne produkty uboczne pozostaja w postaci nierozpuszczalnej pasty. Sklad kazdego ekstraktu mozna kontrolo¬ wac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (t. 1. c).144481 3 Ekstrakty weglanowe zawierajace febarbamat mozna polaczyc i wytracac przez zakwaszenie, np. przez zastosowanie 10-15% kwasu solnego. Wytracony osad w postaci pasty mozna przemy¬ wac kilkakrotnie woda az przemywki beda mialy odczyn prawie obojetny. Otrzymana substancje stala mozna nastepnie rozpuscic w polarnym rozpuszczalniku organicznym, np. etanolu. Z tego roztworu, po ochlodzeniu, otrzymuje sie mase krysztalów o temperaturze topnienia 98-107°C.Stwierdzono, ze masa ta zawiera postaci diastereoizomeryczne febarbamatu- Rozdzielono dwa diastereoizomery. Rozdzial ich mozna przeprowadzic za pomoca wysokocisnieniowej chro¬ matografii cieczowej (h. p. 1. c), która daje rozdzial i stosunek postaci dwóch diasiweoizomerów jednakze wyosobnienie ich mozna uzyskac za pomoca krystalizacji frakcyjnej z etaaolu. Miesza¬ nine mozna rozpuscic w cieplym 95% objetosciowo etanolu, po czym pozostawic podczas powol¬ nego chlodzenia. Przez wlasciwa kombinacje etapów rozpuszczania i ogrzewania orarchlodzenia w odpowiednim czasie mozna otrzymac postaci a. i b-febarbamatu.Sam febarbamat ma budowe okreslona wzorem 2, w którym Ph, Et oraz nBut oznaczaja odpowiednio grupy fenylowe, etylowe i n-butylowe. Gwiazdki oznaczaja centra asymetryczne.Dwie postacie, które wyizolowano maja widmo N. M. R. postac cr-ó 0,92/t/, 2,40 /q/, 9,4/s/, 4,23 /q/, 3,89 /q/, 5,02 /m/, 3,49 /d/, 3,41 /m/, 1,48 /m/, 1,32 /m/, 0,90/t/, 5,17 /s/, i 7,35, a postac j8-d0,92 /t/, 2,40 /q/, 9,5 /s/, 4,28 /q/, 3,83 /q/, 5,09 /m/, 3,48 /d/, 3,41 /m/, 1,48 /m/, 1,32 /m/, 0,89 /t/, 5,12/s/i 7,34 /s/, oraztemperature topnienia odpowiednio 122,1°C i 113,7°C. Natomiast temperatura topnienia mieszaniny obydwu diastereoizomerów wynosi 99-102°C. Czystosc izome¬ ryczna tych diastereoizomerów wynosi okolo 99% oraz 98%. Dzieki takiej czystosci diastereoizo¬ mery maja szczególna wartosc terapeutyczna, bedac zasadniczo wolne od niepozadanych zanieczy¬ szczen i z tego wzgledu moga byc stosowane w postaci srodkówfarmaceutycznych, obejmujacych postaci a- i /3-febarbamatu ewentualnie w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub zaróbka.Ogólna klasa N-podstawionych pirymidynotrionów, do których nalezyfebarbamat, wykazuje dzialanie poprawiajac samopoczucie psychiczne bez dzialania hypnotycznego lub uspakajacego i zwiazki te same umozliwiaja pozbycie sie szkodliwego, nieustanego odurzenia oraz uciekania sie do alkoholu w celu przelamania nawyku.Ponadto stwierdzono, ze to ogólnie opisane wlasciwosci febarbamatu sa wyjatkowo pomocne w ogólnej profilaktyce pacjentów starzejacych sie. Pacjenci ci sa szczególnie sklonni do pobudli¬ wosci, podniecenia oraz agresywnosci i czesto staja sie wyjatkowo antyspoleczni. W szeregu badaniach klinicznych stwierdzono obecnie, ze podawanie febarbamatu daje znaczna poprawe stanu umyslowego, zwlaszcza z powodzeniem w przypadkach starzenia sie. Jednoczesnie dzialanie to niejest konsekwencja dzialania uspakajacegqfaktycznie maja one znacznie doskonalsze dziala¬ nie niz najlepsze zwiazki stosowane dotad w klinicznym uzyciu do leczenia stanów irytacji w starszym wieku.W przeciwienstwie innych srodków psychotropowych febarbamat nie wykazuje dzialania na osobowosc oraz nie wplywa na sennosc u pacjentów ani nie powoduje innych reakcji psychicznych.Tawyjatkowajakosc produktu w odniesieniu od starszych pacjentówjest czesto prawie calkowicie psychicznie obojetna. Obecnie stwierdzono, ze febarbamat wytwarza lagodna iprzedluzona stymu¬ lacje psychiczna, która powoduje, ze pacjent staje sie bardziej spoleczny, ma bardziej sprawny umysl i staje sie ogólnie wrazliwy (komunikatywny).Badania prowadzone na starzejacych sie pacjentach wykazaly, ze dzialanie febarbamatujest korzystniejsze niz uspakajajace dzialanie pipamperonu [-l-/-fluoro-fenylo/-4-/4-piperydyno-4- karbamoilopiperydynoAl-butanonu] oraz przeciwcholinergicznie dzialanie biperidenu /cr-5- norbornenylo-2-a-l-piperydynopropanolu/. Ogólnie stwierdzono, ze korzystna dawkatrzech jed¬ nostek w ilosci 150 mg na dzien znacznie poprawia zaburzenia nastroju polegajace na dominowaniu zlego samopoczucia, niezadowolenia bez stwierdzenia jakiegokolwiek dzialania drugorzednego. Stan pacjentów poprawia sie w szczególnosci u tych, którzy upwdnio byli niezdolni do wspólpracy, a którzy staja sie odpowiedzialni. Symptomy podniecenia, ekscytacji i wzburzenia poprawiaja sie. Ocene tych testów przeprowadzono napodstawie badania zachowania sie pacjentów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do leczenia ludzi przy zwalczaniu drazliwosci, pobudliwosci i innych niespolecznych zachowan przez podawanie fe-4 144 481 barbamatu w ilosci skutecznej do zmniejszenia drazliwosci, pobudliwosci i zachowania nie spole¬ cznego zasadniczo bez obnizania swiadomosci i/lub wplywu na uspokojenie.Febarbamat mozna podawac zarówno sam jak i w postaci srodków. Srodki te moga miec postac tabletek, powleczonych tabletek, kapsulek, pastylek romboidalnych, ampulek do injekcji lub roztworów.Jako nosniki lub zarobki do tych srodków mozna stosowac, na przyklad konwencjonalne substancje do otrzymania tych postaci, takie jak skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, zelatyna, sterylna woda lub substancje suspendujace, emuglujace, dyspergujace, zageszczajace i smakowe.Korzystnie stosuje sie dawki jednostkowe w postaci tabletek, kapsulek lub ampulek, a kazda dawka jednostkowa zawiera 50-500 mg febarbamatu, korzystnie 100-300 mg, np. 150 mg. Odpo¬ wiednia dzienna dawkajednostkowa wynosi 150-1500 mg, np. 350-1200 mg, przy czym lek podaje sie najczesciej trzykrotnie w ciagu dnia. Zwiazek ten korzystnie podaje sie doustnie, przy czym korzystnie stosuje sie go zwlaszcza w postaci srodka do podawania doustnego.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku, nie ograniczajacjego zakresu. W przykla¬ dach wszystkie temperatury podano w °C, a h. p. 1. c. oznacza wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa, która przeprowadza sie na kolumnie Partisil 5 o dlugosci 24cm i srednicy wewnetrznej 4 mm, jako faze rozwijajaca stosuje sie pentan: eter dietylowy: metanol (59:40:1) z predkoscia 2 ml/min. Widmo U. V. pojawilo sie przy dlugosci 254 nm i czulosci 0,1 a. u. f. s.Przyklad I. Wytwarzanie febarbamatu.Z 209,5 g (1 mol) karbaminianu l-chloro-3-n-butoksypropanolu-2 miesza sie 58 g (0,25 mola) 5,5-fenyloetylomalonylomocznika. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 70° i wkrapla podczas mieszania w czasie 2 h 254 g (1 mol) 5,5-fenyloetylomalonylomocznika albo mieszanie przeprowa¬ dza sie tak, by nie wystepowal wzrost wartosci temperatury i temperatura reakcji nie przekraczala 100-110°. Mieszanine pozostawia sie w tej temperaturze w ciagu 6 h. Otrzymuje sie mase wpostaci gumy, która twardnieje podczas chlodzenia. Stopiona mase wprowadza sie nastepnie do 600 ml mieszaniny woda: toluen (1:1) i warstwe wodna oddziela sie. Roztwór toluenowy ekstrahuje sie 3 X100 m 5% wagowo roztworu weglanu sodu. Z pierwszych trzech ekstraktów weglanowych otrzymuje sie fenobarbital sodu.Nastepnie roztwór toluenowy przemywa sie sukcesywnie dodatkowymi 100 ml porcjami 5% roztworu weglanu sodu. W pierwszych pieciu ekstraktach otrzymuje sie mieszanine fenobarbitalu sodu oraz febarbamatu sodu z malejaca wydajnoscia. Zasadniczo, po szesciu ekst aktach w roztworze toluenowym pozostaje tylko difebarbamatjednakze ekstrakcje kontynuuje sie az analiza h. p. 1. c. malej próbki roztworu wykaze brak piku febarbamatu.Nastepnie ekstrakty zawierajace febarbamat laczy sie i zadaje 15% kwasem solnym. Wytracony otrzymany osad wpostaci pasty przemywa sie azprzemywki wykaza odczyn o wartosci okolopH 7.Sladowe ilosci wody mozna usunac za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, a male ilosci produktów ubocznych mozna wydzielic na drodze rekrystalizacji z cieklego etanolu w temperaturze 95°C. Temperaturatopnienia produktu febarbamatu wynosi 98-104°C. Wydajnosc 59%.W celu wytworzenia febarbamatu przez reakcje w roztworze stosuje sie dokladnie te same ilosci reagentów i rozpuszcza je w 60% wagowo mieszaninie okreslonych rozpuszczalników.Mieszanine ogrzewa sie utrzymujac temperature ponizej wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Otrzy¬ mana wydajnosc jest praktycznie identyczna do tej, która otrzymano w równowaznej reakcji stapiania.Przyklad II. Wytwarzanie barbamatu.Z 209 g (1 mol) karbaminianu l-chloro-3-n-butoksypropan-2-olu miesza sie 46 g (0,25 mola) barbitalu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 70°C i wkrapla podczas mieszania w czasie ponad 2h 206,2 g (1 mol) bezwodnego barbitalu sodu. Nastepnie postepuje sie w sposób analogi¬ czny do opisanego w przykladzie I.Przyklad III. Wytwarzanie pentobarbamatu.Z 209 g (1 mol) karbaminianu l-chloro-3-n-butoksypropan-2-olu miesza sie 56,6 g (0,25 mola) pentobarbitalu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 70°C i wkrapla podczas mieszania w czasie ponad 2h 248,3 g (1 mol) bezwodnego pentobarbitalu sodu. Nastepnie postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I.144481 5 Przyklad IV. Wytwarzanie febarbamatu.Z 223 g (1 mol) karbaminianu 1-chloro-3-izoamylopropan-2-olu miesza sie 58 g (0,25 mola) fenylobarbitalu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 70°C i wkrapla podczas mieszania w czasie ponad 2jh bezwodny fenobarbital sodu. Nastepnie postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I.W tabeli 1 przedstawiono wydajnosc w % barbamatu, pentobarbamatu oraz febarbamatu z wskazaniem ilosci kwasu w mieszanienie reakcyjnej.W tabeli 2 przedstawiono maksymalny wzrost wydajnosci, który mozna otrzymac przez dodanie odpowiedniej ilosci kwasu do mieszaniny reakcyjnej.Zwiazek Zwiazek z przy¬ kladu II Zwiazek z przy¬ kladu III Zwiazek z przy¬ kladu IV Maksymalny wzrost wydajnosc w % Tabel 0 46% 51% 49% Tabel Zwiazek z przykladu II 52% a 1 0,25 58% 62% 62% a II Z] Równowazniki kwasu 0,5 1,0 1,5 70% 71% 68% Zwiazek przykladu III 69% 56% 78% 86% 69% — Zwiazek z przykladu IV 41% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu o wzorze 1, w którym R i R takie same lub rózne oznaczajagrupy alifatyczne, aralifatyczne lub arylowe,a R3 oznaczagrupe o wzorze -CH2CH/OCHNH2/-CH2OX, w którym X oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, znamienny tym, ze zasadniczo równomolowa ilosc monoalkalicznej soli metalu kwasu macierzystego zwiazku o wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alkilujacym o wzorze R3Hal, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, w obecnosci co najmniej 0,2 mola macierzystego kwasu zwiazku o wzorze 1 na 1 mol soli metalu alkalicznego. 2.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas stosuje sie w postaci bezwodnika i w ilosci 0,2-0,6 mola na mol soli metalu alkalicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze jako sól metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru stosuje sie sól sodowa, przy czym symbol Hal oznacza atom chloru. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 100-110°C. , , , 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie sól zwiazku o wzorze 1, w którym kazdy R1 i R2 oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, alkenylowa o 2-5 atomach wegla, aralkilowa, w której reszta alkilowa zawiera 1-4 atomówwegla albo karbocyklicznagrupearylowa. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie sól zwiazkuowzorze 1, w którym R i R2 oznaczaja grupy,; takie jak etylowa, propylowa, izopropenylowa, allilowa, benzylowa i fenylowa.6 144 481 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie sól zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza grupe butylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/3-n-butoksy-2- karbamoiloksypropylo/-5-etylo/-5-fenylo/lH, 3H, 5H/pirymidyno-2,4,6-trionu monoalkaliczna sól metalu 5-etylo 5-fenylo 1H, 3H, 5H/-pirymidyno-2,4.6-trionu poddaje sie reakcji z halogen¬ kiem 3-n-butoksy-2-karbamoiloksypropanu w obecnosci kwasu 5-etylo-5-fenylo/lH, 3H, 5H/-pirymidyno-2,4,6-trionu. o R2 0 H WZÓR 1 0. CO. NH2 0 In A /CH2.CH.CH2.0. nBut HN N Ph Et WZ0R 2 fracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL