DE69418347T2 - Benzoxazinderivate, verfahren diese zu erhalten und ihre verwendung als medikamente - Google Patents

Benzoxazinderivate, verfahren diese zu erhalten und ihre verwendung als medikamente

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoxaxin-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch diese Derivate umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendungen, insbesondere im Rahmen der Behandlung von Krankheiten, die mit der Gegenwart von freien Radikalen zusammenhängen, und genauer gesagt der Alzheimer-Krankheit.
  • Hexahydroxy-2,3,4,3',4',5'-benzophenon, auch als Exifon bezeichnet, wurde im unter der Nummer 2 257 272 veröffentlichten und unter der Nummer 74 01228 am 15. Januar 1974 hinterlegten französischen Patent als Medikament beschrieben, das im Rahmen der Behandlung von Erkrankungen des Kapillarkreislaufsystems verwendbar sind.
  • Exifon ist im vorstehend genannten französischen Patent neben einer Vielzahl von Verbindungen beschrieben, die eine Schutzwirkung von Catecholaminen zeigt, welche bei der Behandlung von Erkrankungen des Kapillarkreislaufsystems (Arterien, Venen), ausgenutzt wird und bei Krankheiten, die von Problemen der Hämostase und/oder Plättchenaggregation herrühren, insbesondere Varizen- und Hämorrhoiden-Erkrankungen. Darüber hinaus werden bestimmte in diesem Patent beschriebene Verbindungen, darunter auch Exifon, als entzündungshemmende und kapillarwiderstandsverbessernde Wirkungen besitzend beschrieben.
  • Exifon wurde anschließend genauer beschrieben im unter der Nummer 2 377 202 veröffentlichten und unter der Nummer 77 00706 am 12. Januar 1977 als Zusatzzertifikat des obengenannten französischen Patents Nr. 74 01228 beschrieben.
  • In diesem Zusatzzertifikat wird Exifon so beschrieben, daß es im Rahmen der Behandlung von funktionellen Defiziten und metabolischen Störungen verwendet werden kann, die von einer Cerebral- oder Peripher-Kreislaufinsuffizienz herrühren. Die funktionellen Defizite und Metabolismus-Probleme, die mit Exifon behandelt werden können und speziell in diesem Zusatzzertifikat angegeben sind, sind die folgenden:
  • * Jede funktionelle Symptomatologie, die eine cerebrale vaskuläre Insuffizienz bedeutet, sei es durch Vasoregulation der Mikrozirkulation, sei es durch Verbesserung der cerebralen Sauerstoffversorgung, und genauer gesagt:
  • - psychische und geistige Probleme:
  • Stimmungsänderungen,
  • Schlafstörungen,
  • Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen,
  • Gedächtnisstörungen
  • - sensorische Probleme
  • Kephalaea, Schwindel, Tinnitus (acouphènes), Schwerhörigkeit
  • * Subakute und oberflächliche vaskuläre cerebrale Schäden.
  • * In der Neurochirurgie posikommozionelle und posttraumatische Syndrome oder Folgen von chirurgischen Eingriffen (insbesondere Cerebralödem)
  • * In der Ophtalmologie, alle Beeinträchtigungen mit vaskulärem Ursprung:
  • - Degenerative Retinopathien (Diabetes, Hypertension),
  • - Retinale Vasospasmen,
  • - Ischämiche Syndrome im Augenhintergrund.
  • * in der HNO:
  • - Cochleo-vestibuläre Syndrome: Tinnitus (acouphène); Schwindel, Ménière'sche Krankheit, Schwerhörigkeit und Tympano-Labyrinthoplexie, Sklerose,
  • - Folgen von chirurgischen Eingriffe und Traumafolgen.
  • Kürzlich wurde Exifon als aktiv im Rahmen der Behandlung der Alzheimer-Krankheit beschrieben, insbesondere durch seine Wirkungen auf die mnestischen Probleme, das Verhalten und die Abhängigkeit der Kranken, die von der senilen Demenz vom Alzheimer- Typ befallen sind (Piette et al. La Revue de Gèmatrie, Band 11, Nr. 8, 1986).
  • Die Verwendung von Exifon als Medikament wird jedoch beschränkt durch Schwierigkeiten beschränkt, die insbesondere mit der schwachen Löslichkeit von Exifon in wässrigen Lösungsmitteln genauso wie mit seiner schwachen Bioverfügbarkeit auf Grund von starken Bindungen, die sich zwischen letzterem und Proteinen im Organismus bilden.
  • Übrigens könnte Exifon auf Grund von insbesondere einer gewissen Hepatotoxizität schlecht verträglich sein, die bei einigen Patienten festgestellt worden sein könnte. Die Verbindung der folgenden Formel
  • die auch im folgenden als Verbindung der Formel (VIIIf) bezeichnet wird, wird bei der Herstellung von Benzamiden und von Hydroxybenzohydroxaminsäuren mit Antitumorwirkung verwendet, die im amerikanischen Patent Nr. 4,263,322 beschrieben sind, das am 1. März 1979 im Namen von van't Riet et al hinterlegt wurde. Diese Verbindung wird auch bei der Synthese von im folgenden beschriebenen Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen
  • wobei
  • - R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;ORa darstellen, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
  • - Rx darstellt:
  • eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, oder
  • eine Gruppe - ORx1, wobei Rx1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere eine Methoxygruppe, oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-X, wobei X ein Halogenatom darstellt, insbesondere Chlor, oder
  • eine Gruppe der Formel
  • wobei
  • R&sub3; und R&sub5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine -OH-Gruppe oder eine OCH&sub3;-Gruppe darstellen,
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine -ORb-Gruppe darstellen, wobei Rb ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder R&sub4; eine Gruppe der Formel -ORc darstellt, wobei Rc eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CO-C&sub6;H&sub4;R' darstellt, wobei R' ein Wasserstoffatom, -CN oder -OCH&sub3; darstellt,
  • - entweder R&sub6; eine Gruppe -ORd darstellt, wobei Rd ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, während R&sub7; und R&sub8; unter Bildung einer Doppelbindung aneinander gebunden sind,
  • - oder R&sub8; eine Gruppe -ORe darstellt, wobei Re ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, während R&sub6; und R&sub7; unter Bildung einer Gruppe C=O mit dem Kohlenstoffatom in Position 8 des Ringes aneinander gebunden sind.
  • Genauer gesagt sind Gegenstände der vorliegenden Erfindung Verbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel (II) entsprechen:
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub8; und Rx wie oben definiert sind.
  • Genauer gesagt betrifft die Erfindung die Verbindung, die der folgenden Formel (III) entsprechen:
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, Rd und Rx wie oben definiert sind.
  • Genauer gesagt sind Gegenstand der Erfindung die Verbindung, die der folgenden allgemeinen Formel (IV) entsprechen:
  • wobei R&sub1; bis R&sub8; wie oben definiert sind.
  • Die Erfindung betrifft genauer gesagt die Verbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel (V) entsprechen:
  • wobei R&sub1; bis R&sub5; und R&sub8; wie oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind diejenigen, die den folgenden Formeln entsprechen:
  • Die Erfindung betrifft auch genauer gesagt die der folgenden Formel (VI) entsprechenden Verbindungen:
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Verbindungen der Formel (VI) sind diejenigen, die den folgenden Formeln entsprechen:
  • Weitere bevorzugte Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die der folgenden Formel (VII) entsprechen:
  • wobei Ry darstellt:
  • - eine Methylgruppe (Verbindung Nr. 13),
  • - oder eine Methoxygruppe (Verbindung Nr. 14), oder
  • - eine Gruppe -CH&sub2;Cl (Verbindung Nr. 15)
  • Gegenstand der Erfindung ist auch jede pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch charakterisiert, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung umfaßt, die ausgewählt wird aus den oben beschriebenen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichem Vehikel.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen im allgemeinen in Form einer auf oralem Weg verabreichbaren Form vor, insbesondere in Form von Tabletten oder Gelkapseln, oder in einer auf parenteralem Weg verabreichbaren Form, insbesondere in Form eines auf intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Weise injizierbaren Präparats.
  • Vorteilhafterweise ist die tägliche Dosis für die orale Form ungefähr 3 mg/kg bis ungefähr 20 mg/kg, bevorzugt ungefähr 15 mg/kg, und die tägliche Dosis für die parenteralen Formen ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg.
  • Bevorzugt sind die Einheitsdosen des aktiven Wirkstoffs als Funktion der verschiedenen Formen der Präsentation der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindungen die folgenden:
  • - orale Form: ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg, vorteilhafterweise ungefähr 5 mg/kg,
  • - parenterale Form: ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 1 mg/kg.
  • Die Erfindung betrifft genauer gesagt die Verwendung von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das bestimmt ist zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere den oben angegebenen, gegen die Benzophenone im allgemeinen und Exifon im besonderen als aktiv angenommen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Medikamente sind genauer gesagt bestimmt zur Verwendung im Rahmen der Behandlung von kognitiven Problemen wie Gedächtnisstörungen, insbesondere bei älteren Patienten.
  • Vorteilhafterweise sind die erfindungsgemäßen Medikamente zur Verwendung im Rahmen der Behandlung von cerebralen Erkrankungen bestimmt, die zurückzuführen sind oder/und aufrechterhalten werden oder sogar verstärkt werden durch die Anwesenheit von freien Radikalen im Gehirn, insbesondere zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der Trisomie 21 (Down-Syndrom), der Schizophrenie und der Epilepsie.
  • Aufgabe der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die folgenden Schritte: a) Behandlung des Derivats der folgenden Formel (VIII):
  • wobei Rf H oder OH darstellt und RX wie oben definiert ist,
  • entweder auf chemischen Weg durch In-Kontakt-Bringen dieses Derivats der Formel (VIII) mit einem Derivat der Formel NH&sub2;-C(R&sub1;,R&sub2;)-CH&sub2;OH, wobei R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Metalloxids, ausgewählt insbesondere aus Ag&sub2;O, AgO und PtO&sub2;, in alkoholischem bevorzugt methanolischem Medium,
  • oder auf elektrochemischem Weg durch Elektrolyse mit kontrolliertem Potential des Derivats der Formel (VIII) in Gegenwart eines Derivats der Formel NH&sub2;-C(R&sub1;, R&sub2;)-CH&sub2; OH wie oben beschrieben in alkoholischer, bevorzugt methanolischer Lösung, und in Gegenwart eines Elektrolytträgers, ausgewählt insbesondere aus Tetraethylammoniumsalzen,
  • was zu einer Verbindung der folgenden Formel (II) führt:
  • wobei R&sub8; eine -OH-Gruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2; und Rx wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß wenn Rx des Derivats der vorstehend angegebenen Formel (VIII) eine Gruppe der Formel
  • darstellt,
  • wobei R&sub4; eine -OH-Gruppe darstellt, und mindestens eine der Gruppen R&sub3; oder R&sub5; eine -OH-Gruppe darstellt, was einem Derivat der Formel (VIII bis) entspricht, der Schritt der chemischen oder elektrochemischen Behandlung wie oben beschrieben erst nach einem Schritt des Schützens der der R&sub4; Gruppe entsprechenden -OH-Gruppe des Derivats der Formel (VIII bis) durchgeführt wird, wobei dieser Schritt des Schützens durchgeführt wird durch Behandlung des Derivats der Formel (VIII bis) mit einem Derivat der Formel X¹- CH&sub3; oder X¹-Rc, wobei X¹ ein Halogenatom darstellt, insbesondere ein Iod- oder Bromatom, und Rc wie oben definiert ist,
  • was zu einem Derivats der Formel (VIII ter) führt, das einem Derivat der Formel (VIII bis) entspricht, wobei mindestens einer von R&sub3; oder R&sub5; -OH darstellt, während R&sub4; eine Gruppe -OCH&sub3; oder ORc darstellt, wobei Rc die oben angegebene Definition aufweist, und das Derivat der Formel (VIII ter) anschließend auf chemischem oder elektrochemischem Weg nach der vorstehend angegebenen Weise mit einem Derivat der Formel NH&sub2;-C(R&sub1;, R&sub2;)- CH&sub2;OH in alkoholischem Medium behandelt wird, was zu einer Verbindung der vorstehend genannten Formel (II) führt, bei der R&sub8; eine -OH-Gruppe darstellt, und R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, und Rx eine Verbindung der Formel
  • darstellt, wobei mindestens einer von R&sub1; oder R&sub5; -OH darstellt, R&sub1; -OCH&sub3; oder -ORc, darstellt, und Rc wie oben definiert ist,
  • b) gegebenenfalls
  • - entweder Alkylierung der im vorstehenden Schritt a) erhaltenen Verbindung der Formel (II) durch Behandlung dieser Verbindung im basischen Milieu mit einem Derivat der Formel X²-CH&sub3;, in der X² ein Halogenatom, insbesondere Iod darstellt, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (II) erhalten wird, in der R&sub8; eine -OCH&sub3;-Gruppe darstellt, und R&sub1;, R&sub2; und Rx wie oben definiert sind,
  • - oder Reduktion der im vorstehenden Schritt a) erhaltenen Verbindung der Formel (II):
  • entweder durch Reduktion auf chemischem Weg durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit einer Essigsäurelösung in Gegenwart von Zn (vorteilhafterweise ungefähr 5 Äquivalente Zn) bei Raumtemperatur, wodurch eine Verbindung der folgenden Formel (III) erhalten wird:
  • wobei Rd H darstellt, und R&sub1;, R&sub2; und Rx wie vorstehend definiert sind,
  • mit der Maßgabe, daß wenn in der Verbindung der oben genannten Formel (II) Rx eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
  • wobei R&sub4; eine -ORc-Gruppe darstellt, wobei Rc wie oben definiert ist, und R&sub3; und R&sub5; wie oben definiert sind, die oben erwähnte Reduktion auf chemischem Weg entweder mit ungefähr 5 Äquivalenten Zink durchgeführt wird, wobei die Kontaktzeit zwischen der Verbindung der Formel (II) und dem Zink ungefähr 2 Minuten beträgt, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, wobei R&sub4; in der Definition von Rx durch eine Gruppe -ORc dargestellt wird, wobei Rc wie oben definiert ist, und R&sub3; und R&sub5; wie oben definiert sind, oder mit ungefähr 100 Äquivalenten Zink, wobei die Kontaktzeit zwischen der Verbindung der Formel (II) und dem Zink ungefähr 10 Minuten beträgt, oder vorteilhafterweise mit ungefähr 5 Äquivalenten Zink die Kontaktzeit ungefähr 30 Minuten beträgt, wodurch in den beiden letzteren Fällen eine Verbindung der vorstehend genannten Formel (III) erhalten wird, bei der R&sub4; in der Definition von Rx eine - OH-Gruppe darstellt, und R&sub3; und R&sub5; wie oben definiert sind,
  • oder auf elektrochemischem Weg durch Elektrolyse bei kontrolliertem Potential der Verbindung der vorstehend genannten Formel (II) in alkoholischer, vorzugsweise methanolischer Lösung in Gegenwart eines Trägerelektrolyten, der insbesondere aus Tetraethylammoniumsalzen ausgewählt wird, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird,
  • mit der Maßgabe, daß wenn in der Verbindung der oben genannten Formel (II) Rx eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
  • in der R&sub4; eine -ORc-Gruppe darstellt, wobei Rc wie oben definiert ist, und R&sub3; und R&sub5; wie oben definiert sind, das Potential der Elektrolyse entweder auf eine Weise gewählt wird, daß eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, in der R&sub4; in der Definition von Rx eine -ORc-Gruppe darstellt, wobei Rc wie oben definiert ist, und R&sub3; und R&sub5; wie oben definiert sind (wobei das genannte Potential der Elektrolyse vorteilhafterweise zwischen -0,9 V e.c.s. und -1,1 V e.c.s} ausgewählt wird, oder auf eine Weise, bei der eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, in der R&sub4; in der Definition von Rx eine -OH-Gruppe darstellt und R&sub3; und R&sub5; wie oben definiert sind (wobei das Potential der Elektrolyse vorteilhafterweise zwischen -1,3 V e.c.s. und -1,6 V e.c.s. ausgewählt wird),
  • c) gegebenenfalls Alkylierung der Verbindung der im vorstehenden Schritt b) erhaltenen Verbindung der Formel (III) durch Behandlung dieser Verbindung im basischen Milieu mit einem Derivat der Formel X³-CH&sub3;, wobei X³ ein Halogenatom darstellt, insbesondere Iod, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, in der Rd eine - OCH&sub3;-Gruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2; und Rx wie oben definiert sind.
  • Die Ausgangsverbindungen (VIII) des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können erhalten werden, falls die Gruppe Rx in der Formel (VIII) eine Gruppe der Formel:
  • darstellt, wobei R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder eine Gruppe -Org darstellen, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
  • durch Reaktion einer aromatischen Carbonsäure, deren Kern durch Hydroxylgruppen substituiert ist oder nicht, mit Phenolen in Gegenwart von Katalysatoren wie wasserfreies Aluminiumchlorid (Friedel-Crafts-Reaktion), mit wasserfreiem Zinkchlorid einzeln oder mit Phosphoroxychlorid, Bortrifluorid, durch Fries-Reaktion, insbesondere nach dem folgenden Reaktionschema:
  • wobei RfH oder OH darstellt, R&sub3;, R&sub4; oder R&sub5; wie oben definiert sind, wobei einer von R&sub3;, R&sub4; oder R&sub5; zwingend OH darstellt,
  • oder nach dem folgenden Reaktionschema:
  • wobei Rf, R&sub3;, R&sub4; oder R&sub5; unabhängig voneinander H oder eine -OH-Gruppe darstellen.
  • Verfahren zur Herstellung der oben genannten Derivate der Formel (VIII) sind in größerem Detail im oben angegebenen französischem Patent Nummer 2 257 272 beschrieben, oder auch in der folgenden detaillierteren Beschreibung der Erfindung.
  • Die oben genannten Derivate der Formel (VIII), bei denen Rf H oder eine -OH-Gruppe darstellt, und Rx eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere eine Methylgruppe, oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-X&sup4;, wobei X&sup4; ein Halogenatom darstellt, insbesondere Chlor, sind entweder kommerzielle Produkte, die insbesondere bei Aldrich erhältlich sind, oder Produkte, deren Synthese in der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung angegeben ist.
  • Die Derivate der oben angegebenen Formel (VIII), bei denen Rf H oder eine -OH-Gruppe darstellt, und Rx eine -Orx1-Gruppe darstellt, wobei Rx1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe darstellt, werden schließlich erhalten durch Veresterung von Derivaten der Formel:
  • wobei Rf H oder eine -OH-Gruppe darstellt (angeboten von Aldrich), genauer gesagt durch Behandlung der letzteren Derivate mit einer Verbindung der Formel X&sup5;-Rx1, wobei Rx1 wie oben definiert ist, und X&sup5; ein Halogenatom darstellt, insbesondere mit Hilfe von Thionylchlorid, nach der in größerem Detail in der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung beschriebenen Methode.
  • Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VIII) als solche.
  • In dieser Hinsicht betrifft die Erfindung genauer gesagt die folgenden Derivate der Formel (VIII):
  • Die Derivate der Formel NH&sub2;-C(R&sub1;, R&sub2;)-CH&sub2;OH, wobei R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, die im oben genannten Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind kommerzielle Produkte, die insbesondere bei Aldrich erhältlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung wird noch weiter mit Hilfe der folgenden Beispiele erläutert, die in nicht beschränkender Weise angegeben sind, zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen und mit pharmakologischen Studien, die ausgehend von bestimmten Verbindungen durchgeführt wurden.
    • I. Herstellungsbeispiele für erfindungsgemäße Verbindungen
  • In diesen Beispielen sind NMR-Spektren bei 300 MHz (Protonenspektren) und 75 MHz (¹³C-Spektren) in Deuterodimethylsulfoxid mit einem Spektrometer Bruker AC 300 aufgenommen worden; die chemischen Verschiebungen sind ausgedrückt als ppm, und die Kopplungskonstanten in Hertz; s bezeichnet ein Singulet, d ein Dublett, t ein Triplett, dd ein Doppeldublett und m ein Multiplett. Die Massenspektren wurden auf einem Spektrometer Nermag R10-10C (chemische Ionisation, Reaktionsgas: Ammoniak) aufgenommen. Die Säulenchromatographie wurden bei Atmosphärendruck durchgeführt unter Verwendung von Kieselgel mit 40 bis 36 um Korngröße. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe einer Kofler-Bank bestimmt. A) Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII). Beispiel 1. Synthese von [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',5'-dihydroxy-4 methoxyphenyl]methanon (Verbindung VIIIa).
  • Zu einer bei 25ºC gehaltenen Lösung von 5,0 g [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',4',5'- trihydroxyphenyl]methanon in 25 cm³ Dimethylformamid wurden unter Stickstoffatmosphäre 3,0 g Lithiumcarbonat und anschließend 30 cm³ Methyliodid gegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend 20 Stunden bei 25ºC gerührt. Man gibt dann 500 cm³ einer molaren Acetatpufferlösung zu, deren pH ungefähr 4,50 beträgt. Die resultierende Lösung wird mit 800 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 300 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und anschließend auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen zur Trocknung unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40ºC des Ethylacetat erhält man 4,5 g eines Rückstands, die durch Chromatographie über eine Fritte gereinigt wird, die 25 g Kieselgel enthält [Eluens: Dichlormethan/Aceton, (90/10 nach Volumen)] und durch Auffangen von Fraktionen von 15 cm³. Die die Mischung der zwei in Position 4 und 4' monomethylierten Derivate enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft (2,7 kPa) bei einer Temperatur von ungefähr 40ºC. Man erhält nach Kristallisation in einer Mischung Dichlormethan/Aceton (95/5 nach Volumen) 1,1 g [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',5'-dihydroxy-4'-methoxyphenyl]methanon in Form eines blassgelben Pulvers, das um 205ºC herum schmilzt (mit Zersetzung).
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;); 6,40 [d, 1H, H(5), J = 9Hz]; 6,60 [s, 2H, H(2') und H(6')]; 7,00 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 8,70 [s, 1H, OH(3), D&sub2;O-Austausch; 9,50 [s, 2H, OH(3') und OH(5'), D&sub2;O-Austausch]; 10,30 [s, 1H, OH(4); D&sub2;O-Austausch]; 12,00 [s, 1H, OH(2), D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR Spektrum: δ 60,8 (OCH&sub3;); 108,5 [CH(5)]; 109,6 [CH(2') und CH(6')]; 113,8 (C-1); 125,9 [CH(6)]; 133,7 (C-3); 134,2 (C-4'); 139,6 (C-1'); 151,5 (C-3'und C-5'); 153,2 und 153,4 (C-2 und C-4); 200,00 (CO, Methanon).
  • Massensprektrum (CI): m/z = 293 (MH&spplus;). Beispiel 2. Synthese von [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',5'-dihydroxy-4'-(2-oxo-2- phenylethoxy)phenyl]methanon (Verbindung VIIIb).
  • Zu einer Lösung von 5,0 g [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',4',5'-trihydroxyphenyl]methanon in 20 cm³ Dimethylformamid gibt man bei 50ºC unter Stickstoffatmosphäre 3,0 g Lithiumcarbonat und anschließend 3,5 g -Bromacetophenon. Die Reaktionsmischung wird anschließend 6 Stunden bei 50ºC gerührt. Man gibt dann 400 cm³ einer molaren Acetatpufferlösung zu, deren pH ungefähr 4,50 beträgt. Die resultierende Lösung wird mit 800 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 300 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen des Ethylacetats zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40º erhält man 9 g eines Rückstands, der durch Chromatographie über eine Fritte gereinigt wird, die 50 g Kieselgel enthält [Eluens: Dichlormetan/Aceton (90/10 nach Volumen)], indem Fraktionen von 30 cm³ aufgefangen werden. Die die Mischung der in Position 4 und 4' monoacetylierten Derivate enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC zur Trockne eingedampft. Man erhält nach Kristallisation in einer Mischung Dichlormethan/Aceton (98/2 nach Volumen) 2,6 g [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',5'- dihydroxy-4'-(2-oxo-2-phenylethoxy)phenyl]methanon in Form eines gelben Pulvers, das bei ungefähr 180ºC (unter Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 4,00 (d, 1H, CH&sub2;, J = 12 Hz); 4,10 (d, 1H, CH&sub2;, J = 12 Hz); 6,40 [d, 1H, H(5), J = 9Hz]; 6,75 [d, 1H, H(2') oder H(6'); J = 1,7Hz]; 6,80 [d, 1H, H(2') oder H(6'), J = 1,7Hz]; 7,02 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 7,40 bis 7,60 [m, 5H, aromatisch (Phenylethoxy))]; 8,70 [s, 1H, OH(3), D&sub2;O-Austausch]; 9,70 [s, 2H, OH(3') und OH(5'), D&sub2;O-Austausch]; 10,20 [s, 1H, OH(4), D&sub2;O-Austausch]; 12,60 [s, 1H, OH(2), D&sub2;O- Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 71,3 (CH&sub2;); 95,2 (Cq, Phenylethoxy); 108,6 [CH(5)]; 110,9 [CH(2')] und CH(6')]; 114,1 (C-1); 125,7 [CH(6)]; 127,5 [CH(meta), Phenylethoxy]; 129,4 [CH(ortho), Phenylethoxy]; 130,0 [CH(para), Phenylethoxy]; 131,4 (C-4'); 133,8 (C-3); 135,9 (C-1'); 141,0 und 143,5 (C-3' und C-5'), 147,0 (Keton, Phenylethoxy); 153,0 (C-2 und C-4); 199,0 (CO, Methanon).
  • Massenspektrum (CI): m/z = 397 (MH&spplus;). Beispiel 3. Synthese von [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',5'-dihydroxy-4'-(2-oxo-2-p- cyanophenylethoxy)phenyl]methanon (Verbindung VIIIc).
  • Indem man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch -Bromacetophenon durch 4,0 g -Bromo- 4-methoxyacetophenon ersetzt, erhält man nach Chromatographie über eine Fritte 3,0 g einer Mischung von in Position 4 und 4' monoacetyliertem Derivaten. Umkristallisation in Aceton ermöglicht die Isolation von 2,0 g [3',5'-Dihydroxy-4'-(2-oxo-2- p.cyanophenylethoxy)phenyl]methanon in Form eines blassgelben Pulvers, das oberhalb von 280ºC schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 4,05 (d, 1H, CH&sub2;, J = 12Hz); 4,25 (d, 1H, CH&sub2;, J = 12Hz); 6,40 [d, 1H, H(5), J = 9Hz]; 6,70 und 6,75 [s, 2H, H(2') und H(6')]; 7,00 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 7,80 [d, 2H, CH(γ zu CN), p-Cyanophenylethoxy, J = 9 Hz); 7,95 7,95 [d, 2H, CH (β zu (24'), p-Cyanophenylethoxy, J = 9Hz]; 8,70 [s, 1H, OH(3), D&sub2;O-Austausch]; 9,80 [s, 2H, OH(3') und OH(5'), D&sub2;O-Austausch]; 10,20 [s, 1H, OH(4) D&sub2;O-Austausch]; 11,90 [s, 1H, OH(2), D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 70,7 (CH&sub2;); 94,9 [Cq(δ zu CN), p-Cyanophenylethoxy]; 108,5 [CH(5)]; 110,7 und 111,0 [CH(2') und CH(6')]; 112,9 [Cq(α zu CN), p- Cyanophenylethoxy]; 114,1 (C-1); 119,6 (CN); 125,7 [CH(6)]; 128,6 [CH(γ zu CN'), p- Cyanophenylethoxy]; 131,5 (C-4'); 133,5 [CH(β zu CN), p-Cyanophenylethoxy]; 133,8 (C-3); 135,7 (C-1'); 143,1 (CO, p-Cyanophenylethoxy); 146,0 und 147,0 (C-3'und C-5'); 153,0 und 153,2 (C-2 und C-4); 199,0 (CO, Methanon).
  • Massenspektrum (CI): m/z = 422 (MH&spplus;). Beispiel 4. Synthese von [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',5'-dihydroxy-4'-(2-oxo-2- p.methoxyphenylethoxy)phenyl]methanon (Verbindung VIIId).
  • Indem man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch ω-Bromacetophenon durch 4,1 g ω-Bromo- 4-methoxyacetophenon ersetzt erhält man nach Chromatographie über eine Fritte 3,0 g einer Mischung von in Position 4 und 4' monoacetylierten Derivaten. Umkristallisation in einer Mischung Dichlormethan/Aceton (90/10 nach Volumen) ermöglicht die Isolation von 2,0 g [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',5'-dihydroxy-4'-(2-oxo-2- p.methoxyphenylethoxy)phenyl]methanon in Form eines blassgelben Pulvers.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,75 (OCH&sub3;); 3,95 (d, 1H, CH&sub2;, J = 12Hz); 4,15 (d, 1H, CH&sub2;, J = 12 Hz); 6,40 [d, 1H, H(5), J = 9Hz]; 6,70 und 6,75 [s, 2H, H(2') und H(6')]; 6,95 [d, 2H, H(β zu OCH&sub3;), p-Methoxyphenylethoxy]; 7,00 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 7,50 [d, 2H, H(γ zu OCH&sub3;), p-Methoxyphenylethoxy, J = 9Hz]; 8,75 [s, 1H, OH(3), D&sub2;O-Austausch]; 9,70 [s, 2H, OH(3') und OH(5'), D&sub2;O-Austausch]; 10,10 [s, 1H, OH(4), D&sub2;O-Austausch]; 12,00 [s, 1H, OH(2), D&sub2;O-Austausch].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 427 (MH&spplus;). Beispiel 5: Synthese von 3,4-Dihydroxyphenyl-1-carbonsäuremethylester (Verbindung VIIIe).
  • Zu einer Lösung von 1,00 g 3,4-Dihydroxybenzoesäure in 5 cm³ Methanol gibt man 0,85 g Thionylchlorid. Die Reaktionsmischung wird anschließend für 5 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Methanol wird anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40ºC unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 cm³ einer molaren Essigesterpufferlösung aufgenommen, deren pH ungefähr 4,5 beträgt. Die resultierende Lösung wird anschließend mit 50 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Das Ethylacetat wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,0 g 3,4-Dihydroxyphenyl-1- carbonsäuremethylester in Form eines weißen Pulvers, das bei ungefähr 140ºC schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,8 (s, 3H, CH&sub3;); 6,8 [d, 1H, H(5), J = 8Hz]; 7,3 [dd, 1H, H(6), J = 8Hz, J = 2Hz]; 7,4 [d, 1H, H(2), J = 2Hz]; 9,6 [breites s, 2H, OH(3) und OH(4), D&sub2;O- Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 52, 7 (CH&sub3;); 116,4 und 117,4 [CH(2) und CH(5)]; 121,6 (C-1); 122,9 [CH(6)]; 146,2 (C-3); 151,5 (C-4); 167,3 (CO, Carbonsäuremethylester).
  • Massenspektrum (CI): m/z = 169 (MH&spplus;). Beispiel 6. Synthese von 2,3,4-Trihydroxyphenyl-1-carbonsäuremethylester (Verbindung VIII.
  • Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 5, jedoch ausgehend von 1,0 g 2,3,4- Trihydroxybenzoesäure und 0,8 g Thionylchlorid. Man erhält 0,8 g 2,3,4- Trihydroxyphenyl-1-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Pulvers, das bei ungefähr 160ºC schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,8 (s, 3H, CH&sub3;); 6,4 [d, 1H, H(5), J = 9Hz]; 7,2 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 8,6 und 9,9 [breites s, 2H, OH(3) und OH(4), D&sub2;O-Austausch]; 10,7 [breites s, 1H, OH(2), D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 53,2 (CH&sub3;); 105,5 (C-1); 108,9 [CH(5)]; 121,8 [CH(6)]; 133,7 (C- 3); 152,0 und 152,9 (C-2 und C-4); 171,2 (CO, Carbonsäuremethylester).
  • Massenspektrum (CI): m/z = 185 (MH&spplus;). Beispiel 7. Synthese von 3,4-Dihydroxyacetophenon (Verbindung VIIIg)
  • Man führt eine Elektrolyse mit kontrolliertem Potential von 200 cm³ einer hydroalkoholischen Lösung (molarer Acetatpuffer, pH 4,5/Methanol, 50/50 nach Volumen) von 0,47 g ω-Chloro-3,4-dihydroxyacetophenon unter Stickstoffatmosphäre bei 25ºC mit einer Quecksilberelektrode durch, deren Potential auf -1,0 V e.c.s. fixiert ist. Am Ende der Elektrolyse, wenn die Stromstärke vernachlässigbar geworden ist (0,5 mA) im Vergleich zur Anfangsstromstärke (70 mA) wird die Lösung unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von ungefähr 40ºC auf 100 cm³ konzentriert. Die resultierende Lösung wird mit 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von ungefähr 40ºC zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0,36 g 3,4-Dihydroxyacetophenon in Form eines weißen Pulvers, das bei ungefähr 120ºC schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 2,5 (s, 3H, CH&sub3;); 6,8 [d, 1H, H(5), J = 9Hz]; 7,3 [s, 1H, H(2)]; 7,4 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 9,0 [breites s, 2H, OH(3) und OH(4), D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 27,3 (CH&sub3;); 116,0 und 116,1 [CH(2) und CH(5)]; 122,8 [CH(6)]; 130,0 (C-1); 146,3 (C-3); 151,9 (C-4), 197,0 (CO, Acetophenon).
  • Massenspektrum (CI): m/z = 153 (MH&spplus;). B) Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II. Beispiel 8. Synthese von (RS)-5-Benzoyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)on (Verbindung Nr. 1).
    • a) Synthese auf chemischem Weg
  • 0,46 g 2,3,4-Trihydroxybenzophenon werden in 1 Liter einer methanolischen Lösung gelöst, die 12,10 g Tris enthält, und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt anschließend 2,30 g Silberoxid (Ag&sub2;O) zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und anschließend filtriert; das Methanol wird anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 cm³ einer molaren Acetatpufferlösung aufgenommen, deren pH in der Nähe von 4,50 liegt. Die resultierende Lösung wird anschließend mit 400 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert; das Ethylacetat wird zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC eingedampft. Der Rückstand wird in 2 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung wird auf einer Säule mit 20 g Kieselgel (Durchmesser: 1,8 cm, Höhe: 60 cm) gegeben. Die Säule wird mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (98/2 nach Volumen) eluiert, indem Fraktionen von 5 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt enthalten, werden unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC konzentriert. Man erhält 0,53 g (RS)-5-Benzoyl-3,3- bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)on in Form eines orangen Pulvers, das bei ungefähr 170ºC schmilzt (unter Zersetzung).
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,40 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 12 Hz, J = 5Hz]; 3,50 [d, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 5Hz]; 3,60 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 12Hz, J = 5Hz]; 3,85 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 4,20 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 5,20 [d, 1H, H(7), J = 10Hz]; 5,40 [m, 2H, OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 7,20 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 7,50 [m, 5H, aromatisch, Benzoyl(5)]; 8,30 [s, 1H, OH(8a), D&sub2;O-Austausch]; 12,30 [s, 1H, NH D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 56,5 (C-3); 58,3 [CH&sub2;(2)]; 60,7 [CH&sub2;OH(3)]; 61,2 [CH&sub2;OH(3)]; 86,6 (C-8a); 98,8 (C-5); 107,7 [CH(7)]; 127,5 [CH(meta), Benzoyl(5)]; 128,2 [CH(ortho), Benzoyl(5)]; 130,0 [CH(para), Benzoyl(5)]; 139,4 [Cq, Benzoyl(5)], 146,0 [CH(6)]; 167,1 (C-4a); 190,0 [CO(8)]; 192,6 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 332 (MH&spplus;).
    • b) Synthese auf elektrochemischen Weg
  • b-1) Die Elektrolyse mit kontrolliertem Potential wird mit Hilfe einer Schaltung von drei Elektroden durchgeführt. Die Elektrolysezelle wird von einem System aus geschliffenem Glas gebildet, wobei die anodischen und kathodischen Zellen konzentrisch sind und durch eine Wand aus Frittenglas mit Porosität 7 getrennt sind. Ein Potentiostat-Galvanostat Tacussel PJT 120V-1A und ein Integrator Tacussel IG6N vervollständigen die Schaltung.
  • Die Arbeitselektrode ist ein Platinnetz mit 10% Iridiumanteil (toile de platine irridié à 10 %) mit 25 mm Höhe und 60 mm Innendurchmesser. Die Hilfselektrode ist ein Platinblech. Die Referenzelektrode ist eine Kalomelelektrode mit einer gesättigten Kaliumchloridlösung (e.c.s.).
  • Man führt die Elektrolyse mit einer Lösung von 0,115 g 2,3,4-Trihydroxybenzophenon in 250 cm³ 3,020 g Tris und 1,150 Tetraethylaminiumperchlorat als Trägerelektrolyt enthaltendem Methanol in einer Stickstoffatmosphäre bei 25ºC mit einer Platinelektrode durch, deren Potential auf +0,4 V e.c.s. fixiert ist. Am Ende der Elektrolyse, wenn die Stromstärke gegenüber der Anfangsstromstärke (60 mA) vernachlässigbar geworden ist (0,5 mA), wird die resultierende Lösung unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 cm³ einer molaren Acetatpufferlösung aufgenommen, deren pH in der Nähe von 4,5 liegt. Die resultierende Lösung wird dann mit 200 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat zur Trockne eingedampft, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann mit 1 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung wird auf eine Säule mit 10 g Kieselgel gegeben (Durchmesser: 1,3 cm, Höhe: 60 cm). Die Säule wird mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (98/2 nach Volumen) eluiert, indem Fraktionen von 2 cm³ aufgefangen werden. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,12 g der Verbindung Nr. 1, deren Eigenschaften identisch sind mit denen des im vorstehenden Abschnitt a) erhaltenen Produkts.
  • b-2) Indem man verfährt wie im obigen Abschnitt b-1), jedoch die Platinelektrode durch eine Quecksilberschicht (nappe de mercure) ersetzt wird, deren Potential auf 0,0 V e.c.s. eingestellt wird, fixiert wird, führt man die Elektrolyse von 0,115 g 2,3,4- Trihydroxybenzophenon durch. Man erhält 0,100 g der Verbindung Nr. 1, deren Eigenschaften identisch sind mit denen des vorstehend in Abschnitt a) erhaltenen Produkts.
  • b-3) Die Verbindung Nr. 1 kann auch erhalten werden, indem wie im obigen Abschnitt b- 1) verfahren wird, jedoch ausgehend von 0,11 g 3,4-Dihydroxybenzophenon. Man erhält so 0,08 g der Verbindung Nr. 1, deren Eigenschaften identisch sind mit denen des Produkts, das im vorstehenden Abschnitt a) erhalten wurde. Beispiel 9. Synthese von (RS)-5-[3,5-Dihydroxy-4-(2-oxo-2-phenylethoxy)]-benzoyl-3,3- bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on (Verbindung Nr. 2).
  • Man verfährt auf analoge Weise wie in Beispiel 8a), jedoch ausgehend von 0,79 g [2,3,4- Trihydroxyphenyl][3',5'-dihydroxy-4'-(2-oxo-2-phenylethoxy)phenyl]methanon (in Beispiel 2 beschriebene Verbindung VIIIb), 12,10 g Tris und 2,30 g Silberoxid (Ag&sub2;O). Nach Reinigung durch Säulenchromatographie mit 30 g Kieselgel (Durchmesser: 2,0 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (97/3 nach Volumen) erhält man 0,40 g (RS)-5-[3,5-Dihydroxy-4-(2-oxo-2-phenylethoxy)]-benzoyl-3,3- bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on in Form eines orangen Pulvers, das bei ungefähr 185ºC (unter Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,40 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 12Hz, J = 5Hz]; 3,50 [d, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 5Hz]; 3,60 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 12Hz, J = 5Hz]; 3,85 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 3,90 [dd, 1H, CH&sub2;(Phenylethoxy), J = 12Hz, J = 5Hz]; 4,20 [d, 2H, CH&sub2;(Phenylethoxy) und CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 5,20 [dd, 1H, H(7), J = 10z, J = 2Hz]; 5,35 [m, 2H, OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 6,55 [m, 2H, H(2) und H(6), Benzoyl(5)]; 7,30 [dd, 1H, H(6), J = 10Hz, J = 2Hz]; 7,40 bis 7,60 [m, 5H, aromatisch, Phenylethoxy]; 8,30 [s, 1H, OH(8a), D&sub2;O-Austausch]; 9,60 [s, 2H, OH(3) und OH(5), Benzoyl(5), D&sub2;O- Austausch]; 12,10 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 57,7 (C-3); 59,5 [CH&sub2;(2)]; 61,9 [CH&sub2;OH(3)], 62,4 [CH&sub2;OH(3)]; 71,3 [CH&sub2;(Phenylethoxy)]; 88,0 (C-8a); 95,2 [Cq(Phenylethoxy)]; 99,9 (C-5); 108,3 [CH(7)]; 109,3 und 109,8 [CH(2) und CH(6), Benzoyl(5)]; 127,4 [CH (meta), Phenylethoxy]; 129,3 [CH (ortho), Phenylethoxy]; 130,2 [CH (para), Phenylethoxy]; 134,5 [C-4, Benzoyl(5)]; 135,7 [C-1, Benzoyl(5)]; 141,1 und 143,6 [C-3 und C-5, Benzoyl(5)]; 146,9 [CO, Phenylethoxy]; 147,7 [CH(6)]; 168,2 (C-4a); 191,4 [CO(8)]; 192,4 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z 498 (MH&spplus;). Beispiel 10. Synthese von (RS)-5-[3,5-Dihydroxy-4-(2-oxo-2-p-cyanophenylethoxy)]- benzoyl-3,3-bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on (Verbindung Nr. 3).
  • Man verfährt auf analoge Weise wie in Beispiel 8a), jedoch ausgehend von 0,84 g [2,3,4- Trihydrophenyl][3',5'-dihydroxy-4'-(2-oxo-2-p-cyanophenylethoxy)phenyl]methanon (in Beispiel 3 beschriebene Verbindung VIIIc), 12,10 g Tris und 2,30 g Silberoxid (Ag&sub2;O). Nach Reinigung durch Säulenchromatographie mit 30 g Kieselgel (Durchmesser: 2,0 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (97/3 nach Volumen) erhält man 0,42 g (R&sub5;)-5-[3,5-Dihydroxy-4-(2-oxo-2-p-cyanophenylethoxy)]-benzoyl-3,3- bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on in Form eines orangen Pulvers, das bei ungefähr 215ºC (unter Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,35 [d, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz]; 3,50 [s, 2H, CH&sub2;OH(3)]; 3,60 [d, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz]; 3,80 [d, 1H, CH&sub2;(2)]; 3,90 [d, 1H, CH&sub2;(p- Cyanophenylethoxy)]; 4,20 [m, 2H, CH&sub2;(p-Cyanophenylethoxy) und CH&sub2;(2)]; 5,20 [dd, 1H, H(7), J = 9Hz, J = 2Hz]; 5,35 [m, 2H, OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 6,55 [m, 2H, H(2) und H(6), Benzoyl(5)]; 7,35 [dd, 1H, H(6), J = 9Hz, J = 2Hz]; 7,75 [d, 2H, H(γ zu CN), p-Cyanophenylethoxy, J = 9Hz]; 7,95 [d, 2H, H(β zu CN), p-Cyanophenylethoxy, J = 9Hz]; 8,25 [s, 1H, OH(8a), D&sub2;O-Austausch]; 9,70 [s, 2H, OH(3) und OH(5), Benzoyl(5), D&sub2;O-Austausch]; 12,10 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 57,7 (C-3); 59,78 [CH&sub2;(2)]; 61,9 [CH&sub2;OH(3)]; 62,4 [CH&sub2;OH(3)]; 70,7 (CH&sub2;, p-Cyanophenylethoxy); 87,9 (C-8a); 94,9 [Cq(δ zu CN), p- Cyanophenylethoxy]; 99,8 (C-5); 108,3 [CH(7)]; 109,2 und 109,9 [CH(2) und CH(6), Benzoyl(5)]; 112,9 [Cq(α zu CN), p-Cyanophenylethoxy]; 119,7 (CN); 128,6 [CH(γ zu CN), p-Cyanophenylethoxy]; 133,0 [C-4, Benzoyl(5)]; 133,5 [CH(β zu CN), Cyanophenylethoxy]; 134,3 [C-1, Benzoyl(5)]; 143,2 (Keton, p-Cyanophenylethoxy); 146,0 und 147,0 [C-3 und C-5, Benzoyl(5)]; 147,7 [CH(6)]; 168,2 (C-4a); 191,4 [CO(8)]; 192,8 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 523 (MH&spplus;). Beispiel 11. Synthese von (RS)-5-[3,5-Dihydroxy-4-(2-oxo-2-p-methoxyphenylethoxy)]- benzoyl-3,3-bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on (Verbindung Nr. 4).
  • Man verfährt auf analoge Weise wie in Beispiel 8a) beschrieben, jedoch ausgehend von 0,85 g [2,3,4-Trihydroxyphenyl][3',5'-dihydroxy-4'-(2-oxo-2-p- methoxyphenylethoxy)phenyl]methanon (in Beispiel 4 beschriebene Verbindung VIIId), 12,10 Tris und 2,30 Silberoxid (Ag&sub2;O). Nach Reinigung durch Säulenchromatographie mit 30 g Kieselgel (Durchmesser: 2,0 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (97/3 nach Volumen) erhält man 0,37 g (RS)-5-[3,5-Dihydroxy-4- (2-oxo-2-p-methoxyphenylethoxy)]-benzoyl-3,3-bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on in Form eines orangen Pulvers.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,35 [d, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz]; 3,50 [s, 2H, CH&sub2;OH(3)]; 3,60 [d, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz]; 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,80 (d, 1H, CH&sub2;(2), J = 11Hz); 3,90 [d, 1H, CH&sub2;(p-Methoxyphenylethoxy)]; 4,20 [m, 2H, CH&sub2;(p-Methoxyphenylethoxy) und CH&sub2;(2)]; 5,20 [dd, 1H, H(7), J = 9 Hz, J = 2Hz]; 5,40 [breites s, 2H, OH(Alkohol), D&sub2;O- Austausch]; 6,40 bis 6,60 [m, 2H, H(2) und H(6), Benzoyl(5)]; 7,00 [d, 2H, H (β zu OCH&sub3;), p-Methoxyphenylethoxy, J = 9Hz]; 7,35 [dd, 1H, H(6), J = 9 Hz, J = 2Hz]; 7,50 [d, 2H, H(γ zu OCH&sub3;), J = 9Hz]; 8,30 [s, 1H, OH(8a), D&sub2;O-Austausch]; 9,65 [s, 2H, OH(3) und OH(5), Benzoyl(5), D&sub2;O-Austausch]; 12,10 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 56,3 (OCH&sub3;); 57,7 (C-3); 59,5 [CH(2)]; 61,9 [CH&sub2;OH(3)]; 62,4 [CH&sub2;OH(3)]; 71,4 (CH&sub2;, p-Methoxyphenylethoxy); 88,0 (C-8a); 95,2 [Cq(δ zu OCH&sub3;), p- Methoxyphenylethoxy]; 99,9 (C-5); 108,3 [CH(7)]; 114,8 und 115,2 [CH(2) und CH(6), Benzoyl(5)]; 128,8 [CH(γ zu OCH&sub3;, p-Methoxyphenylethoxy]; 131,6 [CH (β zu OCH&sub3;), p-Methoxyphenylethoxy]; 133,2 [C-4, Benzoyl(5)]; 134,5 [C-1, Benzoyl(5)]; 146,9 [CO, p-Methoxyphenylethoxy]; 147,7 [CH(6)]; 160,7 [Cq(α zu OCH&sub3;)]; 168,2 (C-4a); 191,4 [CO(8)]; 193,4 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 528 (MH&spplus;). Beispiel 12. Synthese von (RS)-5-(3, 5-Dihydroxy-4-methoxy)-benzoyl-3,3- bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on (Verbindung Nr. 5)
  • Man verfährt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8a) beschrieben, jedoch ausgehend von 0,58 g [2,3,4-Trihydrophenyl][3',5'-dihydroxy-4'-methoxyphenyl] (in Beispiel 1 beschriebene Verbindung VIIIa), 12,10 g Tris und 1,24 g Silberoxid (AgO). Nach Reinigung durch Säulenchromatographie mit 20 g Kieselgel (Durchmesser: 1,8 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (95/5 nach Volumen) erhält man 0,3 g (RS)-5-(3,5-Dihydroxy-4-methoxy)-benzoyl-3,3-bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on in Form eines orangen Pulvers, das bei ungefähr 150ºC (mit Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,35 [d, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz]; 3,50 [s, 2H, CH&sub2;OH(3)]; 3,60 [d, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz]; 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,85 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 4,20 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 5,15 [d, 1H, H(7), J = 10Hz]; 5,40 [breites s, 2H, OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 6,40 [s, 2H, H(2) und H(6), Benzoyl(5)]; 7,30 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 8,25 [breites s, 1H, OH(8a), D&sub2;O-Austausch]; 9,40 [breites s, 2H, OH(3') und OH(5'), D&sub2;O-Austausch]; 12,10 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch]:
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 57,7 (C-3); 59,S [CH&sub2;(2)]; 60,8 (OCH&sub3;); 61,9 [CH&sub2;OH(3)], 62,4 [CH&sub2;OH(3)]; 87,9 (C-8a); 100,0 (C-5); 108,3 [CH(7); CH(2) und CH(6), Benzoyl(5)]; 135,7 [C-4, Benzoyl(5)]; 138,3 [C-1, Benzoyl(5)]; 1147,8 [CH(6)]; 151,6 [C-3 und C-5, Benzoyl(5)]; 168,2 (C-4a); 191,4 [CO(8)]; 193,5 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 377 (MH&spplus;). Beispiel 13. Synthese von (RS)-5-benzoyl-3,3-bis(hydroxymethyl)-8a-methoxy-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on (Verbindung Nr. 6).
  • Zu einer Lösung von 0,160 g der Verbindung Nr. 1 in 2 cm³ Dimethylformamid gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,027 g Natriummethylat in Lösung in 0,5 cm³ Methanol, und dann 0,5 cm³ Methyliodid. Die Reaktionsmischung wird dann während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt dann 38 cm³ destilliertes Wasser hinzu. Die resultierende Lösung wird mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40ºC der organischen Phasen erhält man 0,18 g eines Rückstands, der durch Chromatographie auf einer Säule mit 7 g Kieselgel gereinigt wird (Durchmesser: 1,3 cm, Höhe: 60 cm). Die Säule wird mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (97/3 nach Volumen) eluiert, indem Fraktionen von 3 cm³ aufgefangen werden. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC konzentriert. Man erhält 0,16 g (RS)-5-Benzoyl-3,3-bis(hydroxymethyl)-8a-methoxy-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazin-8(8aH)-on in Form eines orangen Pulvers, das bei ungefähr 168ºC (unter Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,20 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,40 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 12Hz, J = 5Hz]; 3,50 [d, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 5Hz]; 3,65 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 12Hz, J = 5Hz]; 3,95 [s, 2H, CH&sub2;(2)]; 5,20 [d, 1H, H(7), J = 10Hz]; 5,40 [m, 2H, OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 7,20 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 7,40 bis 7,50 [m, 5H, aromatisch, Benzoyl(5)]; 12,30 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 51,0 (OCH&sub3;); 57,0 (C-3); 59,5 [CH&sub2;(2)]; 61,5 [CH&sub2;OH(3)]; 62,0 [CH&sub2;OH(3)]; 90,0 (C-8a); 100,0 (C-5); 108,0 [CH(7)]; 128,0 [CH(meta), Benzoyl(5)]; 129,0 [CH(ortho), Benzoyl(5)]; 130,8 [CH(para), Benzoyl(5)]; 139,7 [Cq, Benzoyl(5)]; 147,0 [CH(6)]; 166,0 (C-4a); 189,0 [CO(8)]; 193,0 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 346 (MH&spplus;). Beispiel 14. Synthese von (RS)-5-Benzoyl-3,3-bis(hydroxymethyl,methyl)-8a-hydroxy-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on (Verbindung Nr. 7).
  • a) Indem man wie in Beispiel 8a) verfährt, jedoch Tris durch 10,5 g 2-Amino-2-methylpropandiol ersetzt, erhält man 0,38 g (RS)-5-Benzoyl-3,3-bis(hydroxymethyl,methyl)-8a- hydroxy-3,4-dihydroxy-2H-1,4-benzoxazin-8(8aH)-on in Form eines orangen Pulvers, das bei ungefähr 155ºC (unter Zersetzung) schmilzt.
  • Es handelt sich um eine Mischung von zwei Diastereomeren A und B.
  • ¹H-NMR-Spektrum des Diastereomeren A (65%): δ 1,25 [s, 3H, CH&sub3;(3)]; 3,45 [s, 2H, CH&sub2;OH(3)]; 3,85 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 4,15 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 5,20 [d, 1H, H(7), J = 10Hz]; 5,45 [breites s, 1H, OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 7,20 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 7,45 [m, 5H, aromatisch, Benzoyl(5)]; 8,40 [breites s, 1H, OH(8a), D&sub2;O- Austausch]; 12,20 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum des Diastereomeren A: δ 21,6 [CH&sub3;(3)]; 54,7 (C-3); 62,6 [CH&sub2;(2)]; 67,2 [CH&sub2;OH(3)]; 87,7 (C-8a); 99,8 (C-5); 108,9 [CH(7)]; 128,7 [CH(meta), Benzoyl(5)]; 129,4 [CH(ortho), Benzoyl(5)]; 131,2 [CH(para), Benzoyl(5)]; 140,5 [Cq, Benzoyl(5)]; 147,2 [CH(6)]; 168,1 (C-4a); 191,2 [CO(8)]; 194,0 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 316 (MH&spplus;).
  • ¹H-NMR-Spektrum des Diastereomeren B (35%): δ 1,35 [s, 3H, CH&sub3;(3)]; 3,47 [s, 2H, CH&sub2;OH(3)]; 3,75 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 4,25 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 5,15 [d, 1H, H(7), J = 10Hz]; 5,45 [breites s, 1H, OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 7,15 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 7,45 [m, 5H, aromatisch, Benzoyl(5)]; 8,30 [breites s, 1H, OH(8a), D&sub2;O- Austausch]; 12,30 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR Spektrum des Diastereomeren B: δ 24,7 [CH&sub3;(3)]; 55,5 (C-3); 63,6 [CH&sub2;(2)]; 66,0 [CH&sub2;OH(3)]; 87,9 (C-8a); 98,8 (C-5); 108,7 [CH(7)]; 128,7 [CH(meta), Benzoyl(5)]; 129,4 [CH(ortho), Benzoyl(5)]; 131,2 [CH(para), Benzoyl(5)]; 140,5 [Cq, Benzoyl(5)]; 147,2 [CH(6)]; 166,0 [C-4a; 191,2 [CO(8)]; 194,0 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 316 (MH&spplus;).
  • b) Die Verbindung Nr. 7 kann auch erhalten werden, indem man verfährt wie in Beispiel 8b-1), jedoch ausgehend von 0,110 g 3,4-Dihydroxybenzophenon und durch Ersetzen von Tris durch 2,62 g 2-Amino-2-methylpropandiol. Man erhält so 0,055 g der Verbindung Nr. 7, deren Eigenschaften identisch sind mit denen des in Beispiel 14a) erhaltenen Produkts. Beispiel 15. Synthese von (RS)-5-Benzoyl-3,3-bis(methyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazin-8(8aH)-on (Verbindung Nr. 8).
  • Man verfährt auf analoge Weise wie in Beispiel 8a) beschrieben, jedoch durch Ersetzen von Ag&sub2;O durch 1,24 g AgO und Tris durch 8,9 g 2-Amino-2-methylpropanol. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Säule mit 20 g Kieselgel (Durchmesser: 1,8 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (98/2 nach Volumen) erhält man 0,23 g (RS)-5-Benzoyl-3,3-bis(methyl)-8a-hydroxy-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazin-8(8aH)-on als oranges Pulver, das bei ungefähr 140ºC (unter Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 1,35 [s, 3H, CH&sub3;(3)]; 1,40 [s, 3H, CH&sub3;(3)]; 3,75 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 4,20 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 5,20 [d, 1H, H(7), J = 10Hz]; 7,20 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 7,50 [m, 5H, aromatisch, Benzoyl(5)]; 8,35 [s, 1H, OH(8a), D&sub2;O-Austausch]; 12,30 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 25,8 [CH&sub3;(3)]; 28,8 [CH&sub3;(3)]; 52,1 (C-3); 66,7 [CH&sub2;(2)]; 87,8 (C- 8a); 99,7 (C-5); 108,7 [CH(7)]; 128,7 [CH(meta), Benzoyl(5)]; 129,5 [CH(ortho), Benzoyl(5)]; 131,3 [CH(para), Benzoyl(5)]; 140,5 [Cq, Benzoyl(5)]; 147,2 [CH(6)]; 167,9 (C-4a; 191,2 [CO(8)]; 193,7 [CO, Benzoyl(5)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 300 (MH&spplus;). Beispiel 16. Synthese von (RS)-3,3-Bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-8-oxo-3,4,8,8a- tetrahydro-2H-1,4-benzoxazin-5yl)ethanon (Verbindung Nr. 13).
  • Man verfährt auf analoge Weise wie in Beispiel 8a) beschrieben, jedoch ausgehend von 0,34 g 2,3,4-Trihydroxyacetophenon. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Säule mit 20 g Kieselgel (Durchmesser: 1,8 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (95/5 nach Volumen) erhält man 0,08 g (RS)-3,3- Bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-8-oxo-3,4,8,8a-tetrahydro-2H-1,4-benzoxazin-5- yl]ethanon in Form eines orangen Pulvers.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 2,20 (s, 3H, CH&sub3;); 3,35 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 4Hz]; 3,40 [d, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 4Hz]; 3,55 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 4Hz]; 3,80 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 11Hz]; 4,15 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 1Hz]; 5,30 [m, 3H, H(7), und OH(Alkohol, D&sub2;O-Austausch]; 7,55 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 8,10 [s, 1H, OH(8a), D&sub2;O- Austausch]; 11,90 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 27,6 (CH&sub3;); 57,3 [CH&sub2;(2)]; 59,6 (C-3); 61,9 [CH&sub2;OH(3)]; 62,3 [CH&sub2;OH(3)]; 87,6 (C-8a); 100,8 (C-5); 109,0 [CH(7)]; 146,9 [CH(6)]; 166,0 (C-4a); 191,6 [CO(8)]; 196,0 [CO, Ethanon].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 270 (MH&spplus;). Beispiel 17. Synthese von (RS)-3,3-Bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-8-oxo-3,4,8,8a- tetrahydro-2H-1,4-benzoxazin-5-carbonsäuremethylester (Verbindung Nr. 14).
  • Man verfährt auf analoge Weise wie in Beispiel 8a) beschrieben, jedoch ausgehend von 0,37 g 2,3,4-Trihydroxyphenyl-1-carbonsäuremethylester (in Beispiel 6 beschriebene Verbindung VIIIf). Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Säule mit 20 g Kieselgel (Durchmesser 1,8 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit einer Mischung Ethylacetat/Methanol (95/5 nach Volumen) erhält man 0,12 g (RS)-3,3- Bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-8-oxo-3,4,8,8a-tetrahydro-2H-1,4-benzoxazincarbonsäuremethylester in Form eines orangen Pulvers.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,30 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 5Hz]; 3,40 [d, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 5Hz]; 3,55 [dd, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 5Hz]; 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,80 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 4,15 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 12Hz]; 5,30 [m, 3H, H(7) und OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 7,45 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 8,05 [s, 1H, OH(8a), D&sub2;O- Austausch]; 10,0 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 52,0 (OCH&sub3;); 57,2 (C-3); 59,7 [CH&sub2;(2)]; 62,0 [CH&sub2;OH(3)]; 62,3 [CH&sub2;OH(3)]; 87,9 (C-8a); 90,0 (C-5); 109,8 [CH(7)]; 144,7 [CH(6)]; 165 (C-4a); 168,1 [CO, Carbonsäuremethylester]; 191,9 [CO(8)].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 286 (MH&spplus;). Beispiel 18. Synthese von (RS)-3,3-Bis(hydroxymethyl)-8a-hydroxy-8-oxo-3,4,8,8a- tetrahydro-2H-1,4-benzoxazin-5yl)chloroethanon (Verbindung Nr. 15).
  • Indem man verfährt wie in Beispiel 8 b-1), jedoch ausgehend von 0,093 g (3,4- Dihydroxy)chloroacetophenon erhält man 0,015 g (RS)-3,3-Bis(hydroxymethyl)-8a- hydroxy-8-oxo-3,4,8,8a-tetrahydro-2H-1,4-benzoxazin-5yl)chloroethanon in Form eines orangen Pulvers.
  • ¹H-NMR-Spektrum: 63,35 [d, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz]; 3,40 [s, 2H, CH&sub2;OH(3)]; 3,55 [d, 1H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz]; 3,85 [d, 1H, CH(2), J = 11Hz]; 4,15 [d, 1H, CH&sub2;(2), J = 11Hz]; 4,60 [d, 2H, CH&sub2;Cl, J = 7Hz]; 5,30 [d, 1H, H(7), J = 10Hz]; 5,40 [breites s, 2H, OH(Alkohol), D&sub2;O-Austausch]; 7,50 [d, 1H, H(6), J = 10Hz]; 8,25 [s, 1H, OH(8a), D&sub2;O- Austausch]; 11,90 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • Massenspektrum (CI): m/z = 304 (MH&spplus;). C) Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) Beispiel 19. Synthese von [3,3-Bis(hydroxymethyl)-8-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-5yl][phenyl]methanon (Verbindung Nr. 9).
  • Die Verbindung Nr. 9 kann durch Elektrolyse mit kontrolliertem Potential der Verbindung Nr. 1 hergestellt werden. Die Elektrolyseapparatur ist identisch mit der in Beispiel 8 b-1) beschriebenen, mit Ausnahme der Arbeitselektrode, die durch eine Quecksilberschicht ersetzt wird (nappe de mercure).
  • Man führt die Elektrolyse mit einer Lösung von 0,16 g der Verbindung Nr. 1 in 250 cm³ Methanol durch, das 2,3 g Tetraethylamoniumperchlorat als Trägerelektrolyten enthält, in einer Stickstoffatmospähre bei 25ºC und einer Quecksilberkatode, deren Potential auf -1,5V e.c.s. fixiert ist. Am Ende der Elektrolyse, wenn die Stromstärke im Vergleich zur Anfangsstromstärke (80 mA) vernachlässigbar geworden ist (0,5 mA), wird die resultierende Lösung zur Trockne unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 cm³ einer molaren Acetatpufferlösung aufgenommen, deren pH in der Nähe von 4,5 liegt. Die resultierende Lösung wird dann mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Säule mit 10 Kieselgel (Durchmesser: 1,3 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit Ethylacetat, erhält man 0,13 g der Verbindung [3,3-Bis(hydroxymethyl)-8-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl) [phenyl]methanon in Form eines gelben Pulvers, das bei ungefähr 90ºC (mit Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,30 [dd, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 10Hz, J = 4Hz]; 3,45 [dd, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 10Hz, J = 4Hz]; 3,90 [s, 1H, CH&sub2;(2)]; 5,00 [t, 2H, OH(Alkohol), J = 4Hz, D&sub2;O-Austausch]; 6,05 [d, 1H, H(7), J = 9Hz]; 6,80 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 7,50 [m, 5H, Phenyl]; 8,80 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch]; 9,90 [s, 1H, OH(8), D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 56,5 (C-3); 61,2 [CH&sub2;OH(3)]; 65,7 [CH&sub2;(2)]; 105,2 [CH(7)]; 111,2 (C-5); 129,2 [CH(ortho und meta), Phenyl]; 129,7 [CH(6)]; 130,2 (C-8a); 131,3 [CH, (para), Phenyl]; 141,0 (Cq, Phenyl); 141,7 (C-4a); 150,8 (C-8); 197,0 (CO, Methanon).
  • Massenspektrum (CI): m/z = 316 (MH&spplus;). Beispiel 20. Synthese von [3,3-Bis(hydroxymethyl)-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-5yl][phenyl]methanon (Verbindung Nr. 10).
  • Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 13 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,16 g der Verbindung Nr. 9. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie mit 10 g Kieselgel (Durchmesser: 1,3 cm, Höhe: 60 cm), eluiert mit einer Mischung Ethylacetat/Cyclohexan (75/25 nach Volumen), erhält man 0,13 g [3,3-Bis(hydroxymethyl)-8-methoxy-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5yl][phenyl]methanon in Form eines gelben Pulvers, das bei ungefähr 168ºC schmilzt (unter Zersetzung).
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,35 [dd, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 5Hz]; 3,50 [dd, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 11HZ, J = 5Hz]; 3,80 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,90 [s, 2H, CH&sub2;(2)]; 5,05 [t, 2H, OH(Alkohol), J = 5Hz, D&sub2;O-Austausch]; 6,35 [d, 1H, H(7), J = 9Hz]; 6,95 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 7,50 (m, 5H, phenyl); 8,60 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 56 (C-3); 56,7 (CH&sub3;); 61,1 [CH&sub2;OH(3)]; 65,6 [CH&sub2;(2)]; 100,6 [CH(7)]; 112,6 (C-5); 129,2 und 129,3 [CH (ortho und meta), Phenyl]; 129,6 [CH(6)]; 131,4 (C-8a); 131,6 [CH(para), Phenyl]; 140,0 (C-4a); 141,3 (Cq, Phenyl); 152,3 (C-8); 197,0 (CO, Methanon).
  • Massenspektrum (CI): m/z = 330 (MH&spplus;). Beispiel 21. Synthese von [3,3-Bis(hydroxymethyl)-8-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-5yl][3',5'-dihydroxy-4'-(2-oxo-2-phenylethoxy)phenyl]methanon (Verbindung Nr. 11).
  • 0,58 g der Verbindung Nr. 2 werden in 25 cm³ einer Eisessiglösung gelöst, die mit Methanol auf ein Viertel verdünnt wurde. Man gibt anschließend nach 5 Minuten bei Raumtemperatur 0,38 g Zinkpulver hinzu. Die Reaktionsmischung wird 2 Minuten gerührt. Nach Filtration gibt man 20 cm³ destilliertes Wasser zu. Die resultierende Lösung wird auf 10 cm³ unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC konzentriert. Bei Abkühlen der Reaktionsmischung erfolgt die Ausfällung eines Produkts, das mit Wasser gewaschen wird und in einer Mischung Dichlormethan/Aceton (98/2 nach Volumen) umkristallisiert wird. Man erhält 0,39 g [3,3-Bis(hydroxymethyl)-8- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5yl][3',5'-Dihydroxy-4'-(2-oxo-2- phenylethoxy)phenyl]methanon in Form eines kräftig gelben Pulvers, das bei ungefähr 270ºC (unter Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,35 [dd, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 5Hz]; 3,50 [dd, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 5Hz]; 3,90 [s, 2H, CH&sub2;(2)]; 3,95 [d, 1H, CH&sub2;(Phenylethoxy), J = 11Hz]; 4,20 [d, 1H, CH&sub2; (Phenylethoxy), J = 11Hz]; 5,05 [t, 2H, OH(Alkohol), J = 5Hz, D&sub2;O-Austausch]; 6,10 [d, 1H, H(7), J = 9Hz]; 6,60 [m, 2H, H(2') und H(6')]; 7,00 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 7,40 bis 7,60 [m, 5H, aromatisch, Phenylethoxy]; 8,55 [s, 1H, NH, D&sub2;O- Austausch]; 9,60 [s, 2H, OH(3') und OH(5'), D&sub2;O-Austausch]; 9,85 [s, 1H, OH(8), D&sub2;O- Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 56,5 (C-3); 61,3 [CH&sub2;OH(3)]; 65,8 [CH&sub2;(2)]; 71,3 [CH&sub2;(Phenylethoxy]; 95,2 (Cq, Phenylethoxy); 104,9 [CH(7)]; 110,2 und 110,6 [CH(2') und CH(6')]; 111,4 (C-5); 127,5 [CH(meta), Phenylethoxy]; 129,4 [CH(ortho und para), Phenylethoxy]; 130,0 [CH(6)]; 130,4 (C-8a); 133,9 (0-4'); 134,6 (C-1'); 140,7 (C-4a); 141,1 und 143,3 (C-3' und C-5'); 146,6 (CO, Phenylethoxy); 150,6 (C-8); 196,1 (Co, Methanon).
  • Massenspektrum (CI): m/z = 482 (MH&spplus;). Beispiel 22. Synthese von g [3,3-Bis(hydroxymethyl)-8-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-5yl][3',4',5'-Trihydroxyphenyl]methanon (Verbindung Nr. 12).
  • 0,56 g der Verbindung Nr. 2 werden in 25 cm³ einer Lösung von Eisessig gelöst, die auf ein Viertel mit Methanol verdünnt wurde. Man gibt anschließend in 5 Minuten bei Raumtemperatur 0,38 g Zinkpulver zu. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten gerührt. Nach Filtration gibt man 20 cm³ destilliertes Wasser hinzu. Die resultierende Lösung wird auf 20 cm³ unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur in der Nähe von 40ºC konzentriert und anschließend mit 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert; das Ethylacetat wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 40ºC zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert bei Umkristallisation in einer Mischung Dichlormethan/Aceton (9515 nach Volumen) 0,29 g [3,3-Bis(hydroxymethyl)-8-hydroxy- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5yl][3',4',5'-trihydroxyphenyl]methanon in Form eines gelben Pulvers, das bei ungefähr 150ºC (mit Zersetzung) schmilzt.
  • ¹H-NMR-Spektrum: δ 3,30 [dd, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 5Hz]; 3,50 [dd, 2H, CH&sub2;OH(3), J = 11Hz, J = 5Hz]; 3,90 [s, 2H, CH&sub2;(2)]; 5,00 [t, 2H, OH(Alkohol), J = 5Hz, D&sub2;O-Austausch]; 6,10 [d, 1H; H(7); J = 9Hz]; 6,50 [s, 2H, H(2') und H(6')]; 7,00 [d, 1H, H(6), J = 9Hz]; 8,30 [s, 1H, NH, D&sub2;O-Austausch]; 8,70 [s, 1H, OH(4'), D&sub2;O-Austausch]; 9,15 [s, 2H, OH(3') und OH(5'), D&sub2;O-Austausch]; 9; 70 [s, 1H, OH(8), D&sub2;O-Austausch].
  • ¹³C-NMR-Spektrum: δ 56,3 (C-3); 61,3 [CH&sub2;OH(3)]; 65,9 [CH&sub2;(2)]; 104,5 [CH(7)]; 109,7 [CH(2') und CH(6')]; 111,9 (C-5); 129,2 [CH(6)]; 130,4 (C-8a); 131,5 (C-1'); 137,4 (C-4a); 140,2 (C-4'); 146,3 (C-3' und C-5'); 150,2 (C-8); 196,5 (CO, Methanon).
  • Massensprektrum (CI): m/z = 364 (MH&spplus;).
    • II. Pharmakologische Studie
  • Die Bildung von freien Radikalen spielt eine Rolle im Prozeß des normalen oder pathalogischen Alterns und bei den Erkrankungen, die damit häufig in Verbindung stehen: Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, cerebrale Ischämie und Hypoxie.
  • Die umfangreiche Literatur stellt eine Verbindung zwischen den freien Radikalen (insbesondere dem NO -Stickoxid) und den bei Gehirnzellen verursachten Schäden her. Wir geben einige repräsentative Publikationen an:
  • - Ted M. Dawson, Valiona L. Dawson, Solomon H. Snyder. A novel neuronal messenger molecule in brain: the free radical, nitric oxyde. Ann. Neurol. 1992; 32: 297-311.
  • - C. Jeandel, M. B. Nicolas, F. Dubois, F. Nabet-Belleville, F. Penin, G. Cuny. Lipid peroxidation and free radical scavengers in Alzheimer's disease. Gerontoly, 1989; 35: 275- 282.
  • - V. E. Kagan et al. Antioxidant protection of the brain against oxidative stress, in Free Radicals in the brain, Springer-Verlag-Berlin, 1992, 49-61.
  • - James B. Lohr. Oxygen radicals and neuropsychiatric illness - some speculations. Arch. Gen. Psychiatry, 1991, 48: 1097-110b.
  • - L. Packer. Free radicals scavengers and antioxidants in prophylaxy and treatment of brain disease in Free Radicals in the brain, Springer-Verlag-Berlin, 1992, 1-20.
  • - P. M. Sinet, I. Ceballos-Picot. Role of free radicals in Alzheimer's disease and Down's syndrome. In Free Radicals in the brain, Springer-Verlag-Berlin, 1992, 91-98.
  • - Solomon Snyder, David Bredt. Les fonctions biologiques du monoxyde d'azote. Pour la Science, Nr. 177, Juli 1992, 70-77.
  • Die cytotoxische Wirkung von Alloxan als Ausgangspunkt der Entwicklung des im folgenden beschriebenen Alloxan-Diabetestest wird klassisch mit einer übermäßigen Produktion von freien Sauerstoffradikalen in Verbindung gebracht: HO., O&sub2;., H&sub2;O&sub2;. Diese Beobachtung wird übrigens erhärtet durch die Tatsache, daß die diabetogene Wirkung von Alloxan von Enzymen (Katalase, Superoxiddismutase) oder Reagentien (Alkoholen, DMSO, Dimethylharnstoff, Thioharnstoff, Vitam E, Vitamin C, ...) verhindert wird, die Radikalfänger sind.
  • Es ist daher anerkannt, daß eine Substanz, die der Entstehung von Alloxan-Diabetes entgegenwirken kann, antiradikalische Eigenschaften aufweist.
  • Unter Verwendung dieses Modells bei Ratten haben BENTUE-FERRER et al. (Fundani. Clin. Pharmacol. 1989, 3, 323-328) gezeigt, daß Exifon deutliche antiradikalische Eigenschaften nach intravenöser Gabe aufweist.
  • Dieser Alloxan-Diabetestest bei Ratten wurde wie im folgenden beschrieben zur Untersuchung der antiradikalischen Eigenschaften der Verbindungen MBF 378, MBF 379 und MBF 380 verwendet (die jeweils den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 2, Nr. 11 und Nr. 12 entsprechen), im Vergleich mit Exifon.
    • A) Material und Methoden - Tiere
  • Die Experimente wurden mit männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die zu Beginn der Experimente zwischen ungefähr 180 g und ungefähr 200 g wogen.
    • - Experimentelles Vorgehen
  • Den Tieren wurde die Nahrung während 18 Stunden vor der intravenösen (i.v.) Injektion von Alloxan entzogen, und sie wurden 3 Stunden nach dieser Injektion gefüttert.
  • Am ersten Tag des Experiments wurden die Tiere leicht mit Äther betäubt. Sie erhielten anschließend eine Injektion i.v. von Alloxan mit 40 mg/kg, und anschließend 30 Sekunden später eine Injektion der Testverbindung oder des Vehikels.
  • Am zweiten Tag, d. h. 24 Stunden später, wurden die Tiere erneut betäubt (nach demselben Verfahren), und erhielten eine zweite Injektion i.v. der Testverbindung oder des Vehikels.
  • Eine Blutentnahme erfolgte 1 Stunde vor der Injektion von Alloxan, d. h. also vor der Anästhesie am ersten Tag. Eine zweite Blutentnahme wurde 48 Stunden nach der Injektion von Alloxan durchgeführt, d. h. 24 Stunden nach der zweiten Injektion der Testverbindung oder des Vehikels:
    • - Behandlungen
  • Die Ratten wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt für die folgenden verschiedenen Behandlungen:
  • 1: Kontrollgruppe (10 Ratten), behandelt mit Alloxan und NaCl (Tabelle 1)
  • 2: Kontrollgruppe (10 Ratten), behandelt mit Alloxan und Polyethylenglycol 300 (PEG 300) (Tabelle 2)
  • 3: Gruppe (13 Ratten), behandelt mit Alloxan und Exifon 60 mg/kg (Tabelle 3)
  • 4: Gruppe (10 Ratten), behandelt mit Alloxan und MBF 378 60 mg/kg (Tabelle 4)
  • 5: Gruppe (10 Ratten), behandelt mit Alloxan und MBF 379 60 mg/kg (Tabelle 5)
  • 6: Gruppe (10 Ratten), behandelt mit Alloxan und MBF 380 60 mg/kg (Tabelle 6)
  • 7: Gruppe (10 Ratten), behandelt mit Alloxan und MBF 3 78 30 mg/kg (Tabelle 7)
  • 8: Gruppe (10 Ratten), behandelt mit Alloxan und MBF 378 30 mg/kg (Tabelle 8)
  • 9: Gruppe (10 Ratten), behandelt mit Alloxan und MBF 380 30 mg/kg (Tabelle 9)
  • 10: Gruppe (4 Ratten), behandelt mit Alloxan und MBF 379 15 mg/kg (Tabelle 10)
  • Die getesteten Verbindungen wurden in jedem Fall auf einmal mit 0,2 mi/100 g Körpergewicht injiziert. Sie wurden gelöst in einer Mischung aus PEG 300 (Sigma) und destilliertem Wasser (50% wässrige Lösung).
    • - Messung von Glucose
  • Das entnommene Blut von 1,5 ml wurde in Heparin enthaltenden Röhrchen gesammelt. Die Plasmaglucose (g/l) wurde durch die Technik der Polarisation durch Fluoreszenz gemessen (TDX Abbott).
    • A) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 bis 11 angegeben (Tabelle 11 stellt den mit den verschiedenen untersuchten Gruppen 1 bis 10 erhaltenen Mittelwert dar).
    • B) Ergebnisse
  • Alloxan induziert eine sehr signifikante Erhöhung der Glucoseplasmaspiegel in den mit NaCl (Tabelle 1; 0,46 ± 0,905 g/l vor Injektion von Alloxan, gegenüber 5,13 ± 0,28 g/l nach Injektion von Alloxan), oder mit PEG 300 (Tabelle 2; 0,51 ± 0,05 g/l vor Injektion von Alloxan, gegenüber 4,43 ± 0,30 g/l nach Injektion von Alloxan) behandelten Gruppen.
  • Die weiteren behandelten Gruppen zeigten ebenfalls eine signifikante Erhöhung der Glucoseplasmaspiegel. Exifon (Tabelle 3: 1,29 ± 0,06 g/l), und die 3 Derivate MBF 378 (Tabelle 4: 1,35 ± 0,02 g/l), MBF 379 (Tabelle 5: 1,28 ± 0,04 g/l), und MBF 380 (Tabelle 6: 1,66 ± 0,20 g/l) bei 60 mg/kg genau wie die Verbindung MBF 379 mit 30 mg/kg (Tabelle 8: 1,85 ± 0,39 g/l) ermöglichten die sehr signifikante Senkung des Diabetes, der durch Alloxan in den verschiedenen untersuchten Gruppen induziert wurde. Auf mäßigerem Niveau haben sich MBF 378 und MBF 380 bei 30 mg/kg ebenfalls als wirksame Schutzmittel gegen Alloxandiabetes erwiesen (Tabelle 7: 3,42 ± 0,36 g/l, und Tabelle 9: 4,04 ± 0,36 g/l, jeweils).
  • Man muß auch feststellen, daß PEG 300 nicht auf signifikante Weise die Wirkung von Alloxan modifiziert (Tabelle 2 : 4,43 ± 030 g/l, Tabelle 1: 5,13 ± 0,28 g/l, jeweils).
  • Als Schlußfolgerung sind die Schutzwirkungen von Exifon und dreier in dem vorstehenden Test untersuchten Verbindungen zurückzuführen auf ihre Eigenschaft als Radikalfänger. Wenn man die Beziehung zwischen dem Molekulargewichten dieser drei Verbindungen MBF 378, MBF 379 und MBF 380 und dem Molekulargewicht von Exifon (nämlich: 1,78, 1,73 bzw. 1,30) berücksichtigt, kann man daraus schließen, daß diese drei Verbindungen wirksamer sind als Exifon, und daß MBF 379 die unter den untersuchten Verbindungen wirksamste ist. Tabelle 1: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe NaCl 9 . Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 2: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe PEG 300. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 3: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe Exifon 60 mg/kg i.v. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 4: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe MBF 378 60 mg/kg i.v. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 5: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe MBF 379 60 mg/kg i.v. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 6: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe MBF 380 60 mg/kg i.v. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 7: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe MBF 378 30 mg/kg i.v. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 8: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe MBF 379 30 mg/kg i.v. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 9: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe MBF 380 30 mg/kg i.v. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 10: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Kontrollgruppe MBF 379 15 mg/kg i.v. Individuelle Ergebnisse.
  • Mittelwert (M) ± Standardabweichung (SEM). Tabelle 11: Werte der Glykämie 1 Stunde vor und 48 Stunden nach Injektion i.v. von 40 mg/kg Alloxan bei Ratten.
  • Wirkung von xifon und drei Derivaten
  • Mittelwerte ± Standardabweichung von 10 Tieren pro Gruppe außer für Exifon mit 60 mg/kg und MBF 379 mit 15 mg/kg mit 8 bzw. 4 Tieren

Claims (18)

1. Verbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
- in der:
- R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander, eine Alkylgruppe von ein bis drei Kohlenstoffatomen darstellen oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-ORa, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
- Rx darstellt:
- eine Alkylgruppe von ein bis drei Kohlenstoffatomen oder
- eine -ORx1-Gruppe, in der Rx1 eine Alkylgruppe von ein bis drei Kohlenstoffatomen darstellt oder
- eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-X, in der X ein Halogenatom darstellt oder
- eine Gruppe der Formel
in der:
R&sub3; und R&sub5; unabhängig voneinander ein wasserstoffatom oder eine -OH-Gruppe oder eine -OCH&sub3;- Gruppe darstellen,
R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellt oder eine -ORb- Gruppe, in der Rb ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder R&sub4; eine Gruppe der Formel -ORc darstellt, in der Rc eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CO-C&sub6;H&sub4;R' darstellt, in der R' ein Wasserstoffatom, -CN, oder -OCH&sub3; darstellt,
- entweder R&sub6; eine -ORd-Gruppe darstellt, in der Rd ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wenn R&sub7; und R&sub8; durch eine Doppelbindung verbunden sind,
- oder R&sub6; eine -ORe-Gruppe darstellt, in der Re ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wenn R&sub6; und R&sub7;, verbunden sind und mit dem Kohlenstoffatom in Position 8 des Rings eine C=O-Gruppe bilden.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (I) entsprechen, in der Rx darstellt:
- eine Methylgruppe oder
- eine Methoxygruppe oder
- eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-X, in der X ein Chloratom darstellt oder
- eine Gruppe der Formel
in der R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; entsprechend Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (II) entsprechen:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub8; und Rx entsprechend Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (III) entsprechen:
in der R&sub1;, R&sub2;, Rd und Rx entsprechend Anspruch 1 definiert sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (IV) entsprechen:
in der R&sub1; bis R&sub8; entsprechend Anspruch 1 definiert sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 3 oder Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (V) entsprechen:
in der R&sub1; bis R&sub5; und R&sub8; entsprechend Anspruch 1 definiert sind.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie den folgenden Formeln entsprechen:
8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (VI) entsprechen:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; entsprechend Anspruch 1 definiert sind.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie den folgenden Formeln entsprechen:
10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel (VII) entspricht:
in der Ry darstellt:
- eine Methylgruppe (Verbindung Nr. 13)
- eine Methoxygruppe (Verbindung Nr. 14) oder
- eine -CH&sub2;Cl-Gruppe (Verbindung Nr. 15)
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Basis wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf oralem Weg verabreicht werden kann, insbesondere in Gestalt von Tabletten oder von Gelkapseln, oder daß sie auf parenteralem Weg verabreicht werden kann, insbesondere in Gestalt einer injizierbaren Zubereitung auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß ihre tägliche Verabreichungsmenge für die oralen Formen zwischen ungefähr 3 mg/kg und ungefähr 20 mg/kg liegt, vorzugsweise ungefähr 15 mg/kg, und dadurch, daß ihre tägliche Verabreichungsmenge für die parenteralen Formen zwischen ungefähr 1 mg/kg und ungefähr 5 mg/kg liegt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einer der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Einheitsdosen der aktiven Basis in Abhängigkeit der verschiedenen Formen der Verabreichung der Zusammensetzung wie folgt sind:
- orale Form: ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg, vorzugsweise ungefähr 5 mg/kg,
- parenterale Form: ungefähr 0,3 mg/kg bis ungefähr 1 mg/kg.
15. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einer der Ansprüche 1 bis 10, um ein Medikament zu erhalten, das zur Behandlung von Wahrnehmungsstörungen, wie Gedächtnisstörungen, insbesondere auf dem Gebiet der Alterung, bestimmt ist.
16. Verwendung nach Anspruch 15, um ein Medikament zu erhalten, das zur Behandlung von Gehirnkrankheiten bestimmt ist, die hervorgerufen und/oder begünstigt und sogar erschwert werden können durch die Anwesenheit von freien Radikalen im Gehirn, und im besonderen zur Behandlung der Alzheimerkrankheit, der Parkinsonkrankheit, der Trisomie 21 (Down-Syndrom), der Schizophrenie und der Epilepsie.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:
a) Behandlung des Derivats der folgenden Formel (VIII):
in der Rf H oder OH darstellt und Rx entsprechend Anspruch 1 definiert ist,
- entweder auf chemischen Weg durch Umsetzung des Deri vats der Formel (VIII) mit einem Derivat der Formel NH&sub2;-C(R&sub1;, R&sub2;)-CH&sub2;OH, in der R&sub1; und R&sub2; entsprechend Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Metalloxids, das insbesondere aus Ag&sub2;O, AgO und PtO&sub2; ausgewählt wird, in alkoholischem, vorzugsweise methanolischem Milieu.
- oder auf elektrochemischen Weg durch Elektrolyse bei kontrolliertem Potential des Derivats der Formel (VIII) in Gegenwart eines Derivats der oben beschriebenen Formel NH&sub2;-C(R&sub1;, R&sub2;)-CH&sub2;OH in alkoholischer, vorzugsweise methanolischer Lösung und in Gegenwart eines Trägerelektrolyts, der insbesondere aus Tetraethylammonium-Salzen ausgewählt wird,
wodurch eine Verbindung der folgenden Formel (II) erhalten wird:
in der R&sub8; eine -OH-Gruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2; und Rx entsprechend Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß wenn Rx des Derivats mit der oben genannten Formel (VIII) darstellt eine Gruppe der Formel
in der R&sub4; eine -OH-Gruppe darstellt, und wenigstens einer der Reste R&sub3; und R&sub5; eine -OH-Gruppe darstellt, was einem Derivat der Formel (VIII a) entspricht, dem oben beschriebenen Schritt der chemischen oder elektrochemischen Behandlung ein Schritt zum Schutz der -OH-Gruppe vorangeht, die R&sub4; des entsprechenden Derivats der Formel (VIII a) entspricht, wobei der Schritt des Schützens durch Behandlung des Derivats der Formel (VIII a) mit einem Derivat der Formel X¹-CH&sub3; oder X¹-Rc durchgeführt wird, in der X¹ ein Halogenatom darstellt, insbesondere ein Iod- oder Bromatom und Rc entsprechend Anspruch 1 definiert ist,
wodurch ein Derivat der Formel (VIII b) erhalten wird, das einem Derivat der Formel (VIII a) entspricht, in der wenigstens ein Rest von R&sub3; und R&sub5; -OH darstellt, während R&sub4; eine -ORc-Gruppe darstellt, in der Rc die oben angegebene Definition hat, und das Derivat der Formel (VIII b) dann auf chemischem oder elektrochemischem Weg nach der oben gezeigten Weise mit einem Derivat der Formel NH&sub2;-C(R&sub1;, R&sub2;)-CH&sub2;OH in alkoholischem Milieu behandelt wird, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (II) erhalten wird, in der R&sup8; eine -OH- Gruppe darstellt und R&sub1; und R&sub2; entsprechend Anspruch 1 definiert sind und Rx darstellt eine Gruppe der Formel
in der wenigstens ein Rest von R&sub3; und R&sub5; -OH darstellt, R&sub4; -OCH&sub3; oder -ORc darstellt, wobei Rc wie oben definiert ist,
b) gegebenenfalls,
- entweder Alkylierung der Verbindung der Formel (II), die durch den vorstehenden Schritt a) erhalten wird, durch die Behandlung dieser Verbindung im basischen Milieu mit einem Derivat der Formel X²-CH&sub3;, in der X² ein Halogenatom darstellt, insbesondere Iod, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (II) erhalten wird, in der R&sub8; eine -OCH&sub3;-Gruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2; und Rx entsprechend Anspruch 1 definiert sind,
- oder Reduktion der Verbindung der Formel (II), die durch den vorstehenden Schritt a) erhalten wird:
- entweder auf chemischem Weg durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) durch eine Essigsäurelösung in Gegenwart von Zn bei Raumtemperatur, wodurch eine Verbindung der folgenden Formel (III) erhalten wird:
in der Rd H darstellt und R&sub1;, R&sub2; und Rx entsprechend Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß wenn in der Verbindung der oben genannten Formel (II) Rx eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
in der R&sub4; eine -ORc-Gruppe darstellt, Rc entsprechend Anspruch 1 definiert ist und R&sub3; und R&sub5; entsprechend Anspruch 1 definiert sind, die Reduktion auf dem oben genannten chemischen Weg entweder mit ungefähr fünf Äquivalenten Zink durchgeführt wird, wobei die Kontaktzeit zwischen der Verbindung der Formel (II) und dem Zink ungefähr 2 Minuten ist, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, in der R&sub4; in der Definition von Rx, eine -ORc-Gruppe darstellt, so wie oben definiert ist und R&sub3; und R&sub5; entsprechend Anspruch 1 definiert sind, oder die Reduktion auf dem oben erwähnten chemischen Weg mit ungefähr hundert Äquivalenten Zink durchgeführt wird, wobei die Kontaktzeit zwischen der Verbindung der Formel (II) und dem Zink ungefähr 10 Minuten ist, oder vorteilhafterweise mit ungefähr fünf Äquivalenten Zink, wobei dann die oben genannte Kontaktzeit ungefähr 30 Minuten ist, wodurch in diesen beiden letzten Fällen eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, in der R&sub4; in der Definition von Rx, eine -OH-Gruppe darstellt und R&sub3; und R&sub5; entsprechend Anspruch 1 definiert sind,
- oder auf elektrochemischem Weg, durch Elektrolyse bei kontrolliertem Potential der Verbindung der oben genannten Formel (II) in alkoholischer, vorzugsweise methanolischer Lösung in Gegenwart eines Trägerelektrolyts, der insbesondere aus Tetraethylammonium-Salzen ausgewählt wird, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird,
mit der Maßgabe, daß wenn in der Verbindung der oben genannten Formel (II) Rx eine Gruppe der folgenden Formel darstellt:
in der R&sub4; eine -ORc-Gruppe darstellt, Rc entsprechend Anspruch 1 definiert ist und R&sub3; und R&sub5; entsprechend Anspruch 1 definiert sind, das Potential der Elektrolyse entweder auf eine Weise gewählt wird, mit der eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, in der R&sub4;, in der Definition von Rx, eine -ORc-Gruppe darstellt, Rc so wie oben defi niert ist und R&sub3; und R&sub5; entsprechend Anspruch 1 definiert sind, oder auf eine Weise, mit der eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, in der R&sub4;, in der Definition von Rx, eine -OH-Gruppe darstellt und R&sub3; und R&sub5; entsprechend Anspruch 1 definiert sind,
c) gegebenenfalls, Alkylierung der Verbindung der Formel (III), die durch den vorstehenden Schritt b) erhalten wird, durch Behandlung dieser Verbindung in basischem Milieu mit einem Derivat der Formel X³-CH&sub3; in der X³ ein Halogenatom darstellt, insbesondere Iod, wodurch eine Verbindung der oben genannten Formel (III) erhalten wird, in der Rd eine -OCH&sub3;-Gruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2; und Rx entsprechend Anspruch 1 definiert sind.
18. Verbindungen der Formel (VIII), die so wie in Anspruch 17 beschrieben sind und folgenden Formeln entsprechen:
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