AT372959B

AT372959B - Verfahren zur herstellung von neuen trans-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-octahydro-1h(und 2h)-pyrazolo- (3,4-g)chinolinen, deren isomeren und ihren salzen

Info

Publication number: AT372959B
Application number: AT225881A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1981-05-20
Publication date: 1983-12-12
Also published as: ATA225881A

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   trans-4, 4a, 5, 6, 7, 8-     8a, 9-0ctahydro-1H- (und 2H) -pyrazolo [a, 4-g] chinolin n   der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) 
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 worin R für   (Ci-CaJ-Alkyl   steht, deren Isomeren und den pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen hievon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln (Ic) und (Id) 
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 Gleichgewichtsgemisch der beiden Tautomeren vorliegt. Das 2H-Tautomere überwiegt offensichtlich bei mehreren tautomeren Gemischen.

   Weiter ist auch weder die Orientierung der Substituenten noch die Konfiguration der Wasserstoffatome in den Stellungen 4a und 8a angegeben. Diese Wasserstoffatome liegen jedoch in trans-Stellung zueinander, wobei der in Stellung 7 vorhandene Substituent in trans-Stellung zum 8a-Wasserstoffatom angeordnet ist, so dass der in Stellung 7 vorhandene Substituent ss-Stellung aufweist, falls sich das in Stellung 8a vorhandene Wasserstoffatom in  -Stellung befindet, oder dass der in Stellung 7 vorhandene Substituent in o-Konfiguration orientiert ist, falls das in Stellung 8a vorhandene Wasserstoffatom in ss-Stellung vorliegt. 



   Vorprodukte für die Herstellung der neuen Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, dessen allgemeiner Ablauf aus dem folgenden Reaktionsschema I hervorgeht. Dieses Verfahren wird lediglich an Hand eines einzelnen Stereoisomeren, nämlich an Hand des 4ass, Baa- - Isomeren, erläutert, das sich auf die Stereochemie des Brückenkopfes bezieht. 

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 Reaktionsschema I 
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 spielsweise um Methyl, Methoxy oder Chlor an irgendeiner Stellung des Phenylrings handeln kann. 



  Beispielsweise für Gruppen Z-CO sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Propiolyl, Acrylyl, Benzoyl, o-Toluoyl, o-Chlorbenzoyl oder   m-Methoxybenzoyl. Hal   stellt Chlor oder Brom dar und   Z'ist   Teil einer leicht hydrolysierbaren Gruppe der allgemeinen Formel Z'O-CO, wie   (C-C-Alkyl   oder Phenyl-   - substituiertes- (CI-C.) -alkyl,   beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, p-Methoxybenzyl, Methyl oder Äthyl. 



   Gemäss dem Reaktionsschema I wird ein 4-Acyloxycyclohexanon mit einem a-Halogenmethylacrylatester, beispielsweise dem Äthylester, und einem Amin der allgemeinen Formel   RNH,,   worin R für   CI-C3-Alkyl,   Allyl oder Benzyl steht, umgesetzt. Als Produkt fällt hiebei ein Gemisch aus 
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 daran werden die entsprechenden Hydrochloride dieser Isomeren hergestellt, worauf man das er- haltene Gemisch mit   Natriumcyanoborhydrid zu trans-dl-1-Substituiertem-3-äthoxycarbonyl-6-acyloxy-   decahydrochinolin (XI) reduziert.

   Durch Hydrolyse dieses Diesters gelangt man zu einer 6-Hydroxy-   - 3-carbonsäure,   aus welcher man durch anschliessende erneute Veresterung der Carboxylgruppe mit Äthanol oder einem sonstigen geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure zu einem neuen Zwischenprodukt gelangt, nälich zu trans-dl-1-Substituiertes-3-äthoxycarbonyl-6-hydroxydecahydrochinolin (XII). Die Oxydation der Hydroxygruppe dieses Zwischenprodukts mit Sarett-Reagenz (Pyridinhydrochlorid und Chromtrioxyd) führt ebenfalls zu einem neuen Zwischenprodukt, nämlich zur 6-Oxoverbindung (XIII).

   Durch Behandlung dieses 6-Oxoderivats mit einem Dimethylformamidacetal, vorzugsweise mit Dimethylformamiddimethylacetal, kommt es zu einer Reaktion am C-7 (dem der Ketogruppe benachbarten Kohlenstoffatom) unter Bildung eines weiteren neuen Zwischenprodukts, nämlich von trans-dl-1-Substituertes-3-äthoxycarbonyl-6-oxo-7-(dimethylaminomethylen)- - decahydrochinolin (XIV). Die Umsetzung dieses Derivats gemäss Reaktionsschema I mit Hydrazinhydrat führt zu einem Gemisch aus   trans-dl-5-Substituiertem-7-äthoxycarbonyl-4,   4a, 5,6, 7,8, 8a, 9-   - octahydro-lH-pyrazolo[3, 4-g]chinolin   und seinem 2H-Tautomeren (Formel (XV) in Form eines einzigen Stereoisomeren). Die so erhaltene Verbindung lässt sich in bekannter Weise entweder als freie Base isolieren und reinigen oder in ein entsprechendes Dihydrochlorid überführen. 



   Dimethylformamidacetale, die sich zur Herstellung der Verbindungen (XIV) des Reaktionsschemas I verwenden lassen, haben die allgemeine Formel   (CHgjN-CH-fOZ") :, worin Z"für     (C1-C@)-Alkyl, (C5-C6)-Cycloalkyl, C3-C4)-Alkenyl   oder   (C,-C)-Alkinyl   steht. Vorzugsweise verwendet man hiebei handelsübliche Acetale von Dimethylformamid, wie Dimethyl-, Diäthyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dicyclohexyl-, Dipropyl- oder Dineopentylacetale. 



   Bei der obigen Formel (XV) steht R für   (CI-C3) -Alkyl,   Allyl oder Benzyl. Das Octahydropyrazolo [3, 4-g] chinolin der allgemeinen Formel (XV) stellt ein einziges Tautomeres dar, nämlich das   2H-Tautomere,   und lediglich ein Diastereoisomeres. Das Spiegelbildisomere von (XV) wird in entsprechender Weise hergestellt. Auf Grund eines entsprechenden Verhaltens bei den D-Ergolinen wird angenommen, dass es sich beim Diastereoisomeren (XV) um das Isomere handelt, welches dopaminagonistisch wirksam ist. Das trans-dl-Racemat, das (XV) und sein Spiegelbildisomeres enthält, eignet sich natürlich ebenfalls als Dopaminagonist, obgleich der Grossteil der gewünschten Wirksamkeit bei einem seiner Stereoisomeren liegt, aus dem dieses Racemat besteht. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (XV), worin R Äthyl oder n-Propyl bedeutet, lassen sich nach zwei verschiedenen Wegen herstellen. So kann beispielsweise bei dem zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X) verwendeten Amin der allgemeinen Formel   RNHt   der Substituent R Äthyl oder n-Propyl bedeuten, so dass die gewünschten Gruppen direkt eingeführt werden. Wahlweise lässt sich eine Verbindung, worin R Methyl oder Benzyl bedeutet, jedoch auch in eine Verbindung überführen, bei der R für Wasserstoff steht, indem man die Methyl- oder Benzylgruppe durch Umsetzen mit Cyanogenbromid abspaltet. Durch anschliessende reduktive Spaltung des dabei als Zwischenprodukt erhaltenen 5-Cyanoderivats (R = CN) (mittels Zink und Essigsäure) gelangt man zu einer Verbindung, bei der R für H steht.

   Weiter kann die Benzylgruppe auch durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle abgespalten werden, wodurch Zwischenprodukte 

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 entstehen, bei denen R für H steht. Eine Alkylierung des sekundären Amins lässt sich durch ent- sprechende Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise einem Halogenid der allgemeinen formel RC1, RBr oder RI, erreichen. Wahlweise kann man die sekundäre Amingruppe auch mit einem
Aldehyd, wie Acetaldehyd oder Propionaldehyd, unter reduzierenden Bedingungen mit einem Metallhydrid, wie NaBH3CN, umsetzen, wodurch man zu einem   N-Äthyl-oder   N-n-Propylderivat gelangt. 



   Die erfindungsgemässen Dopaminagonisten, nämlich die Verbindungen der allgemeinen
Formeln (Ia) und (Ib), lassen sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) nach folgen- dem Reaktionsschema II herstellen : 
Reaktionsschema II 
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Hierin steht R'für H oder   SO. CH3.   



   Im Reaktionsschema   II   ist wieder lediglich ein Tautomeres angegeben, nämlich das 2H- - Tautomere. Auch dieses 2H-Tautomere kommt in Form eines Racemats vor, wobei allerdings nur ein Diastereoisomeres dargestellt ist, nämlich das 4ass, 7ss, 8a   ex-Isomere.   Das entsprechende Spiegelbild-Isomere entsteht natürlich ebenfalls, da es zur Hälfte aus dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (XV) besteht. Die trans-dl-Racemate der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) sind als Dopaminagonisten geeignet, da sie den wirksamen Agonisten enthalten. Die Zwischenproduktracemate der allgemeinen Formel (XV), (XVI) und (XVII) sind insofern wertvoll, als sie ein Diastereoisomeres enthalten, welches sich durch chemische Umsetzung in einen wirksamen Dopaminagonisten überführen lässt. 



   Gemäss Reaktionsschema   II   wird ein   trans-dl-S-Substituierter-4, 4a, S, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-     - pyrazolo [3, 4-g] chinolin-7-carboxylatester   mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, wie   LiAlH,   

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 zu einem   Pyrazolo[3. 4-g]chinolin   mit einer 7-Hydroxymethylgruppe (XVI) umgesetzt. Die auf diese Weise gebildete Hydroxylgruppe ersetzt man dann durch eine Methylsulfonatgruppe, wodurch man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) gelangt. Durch anschliessende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) mit Methylmercaptannatrium oder sonstigen basischen Salzen von Methylmercaptan gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib). 



  Unter diesen basischen Reaktionsbedingungen kommt es auch zu einer Hydrolyse der am Pyrazolring eventuell vorhandenen Sulfonylgruppe, wodurch ein tautomeres Gemisch entsteht. 



   Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels weiter erläutert. 



     Beispiel : trans-dl-5-n-Propyl-7-methylmercaptomethyl-4, 4a, 5, 6, 7,   8, 8a,   9-octahydro-lH- (und 2H)-     - pyrazolo [3, 4-g ]chinolin   
Man stellt eine Suspension her aus 1 mM   trans-dl-5-n-Propyl-7-hydroxymethyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-     - octahydro-lH- (und 2H)-pyrazolo [3, 4-g] chinolin   in 100 ml Pyridin. Die Suspension wird dann mit 1 ml Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid) versetzt und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird sodann mit verdünntem wässerigem Ammoniumhydroxyd verdünnt und die anfallende alkalische Schicht mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet.

   Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem festen Rückstand. 



  Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung über 30 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen 
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    9-octa-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-2H-pyrazolq [3, 4-g] chinolin schmilzt   nach Umkristallisieren aus Äther bei 152 bis   154 C.   
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 49% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP> 10, <SEP> 3696 <SEP> 15, <SEP> 81% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 47,60% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP> 10, <SEP> 32% <SEP> 15, <SEP> 69% <SEP> 
<tb> 
 Bei der Chromatographie erhält man eine zweite Fraktion, bei der es sich auf Grund eines 
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 handelt. 



   Man löst 1 g Methylmercaptan in 40 ml Dimethylformamid. Die Lösung wird in einem Eis- - Wasser-Bad gekühlt. Sodann gibt man hiezu portionsweise etwa 1 g Natriumhydrid (in Form einer   50% igen   Suspension in Mineralöl). Das Kühlbad wird entfernt, worauf man das Ganze mit einer Lösung von 0,4 g des in obiger Weise hergestellten trans-dl-2-Methansulfonyl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4,4a, 5, 6,7, 8,8a, 9-octahydro-2H-pyrazolo [3,   4-g] chinolins,   das etwas   trans-dl-I-Methansulfonyl-     - 5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4, 4a, 5,   6,   7,   8,   8a, 9-octahydro-lH-pyrazolo [5, 4-g] chinolin   enthält, in 10 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt.

   Das wässerige Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden abgetrennt und vereinigt. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und anschliessend getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu einem öligen Rückstand aus   trans-dl-5-n-Propyl-7-methylmercaptomethyl-     4, 4a, S, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydro-1H- (und 2H) -pyrazolo[3, 4-g] chinolin.   Die Ausbeute beträgt 0, 17 g. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, worauf man versucht, sowohl die Hydrochlorid- als auch die Oxalatsalze herzustellen. Beide Salze erweisen sich als nicht kristallin. Die freien Basen werden dann aus dem nichtkristallinen Oxalat rückgewonnen, indem man das Oxalat in Wasser löst, das Ganze mit einer Base versetzt und das Reaktionsgemisch dann mit Äther extrahiert.

   Das auf diese 
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    2H)-- pyrazolo[3, 4-g]chinolin   kristallisiert beim Verdampfen des Äthers. Es schmilzt bei 175 bis   177 C.   



  Die Ausbeute beträgt 40 mg. 

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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 47% <SEP> 9, <SEP> 02% <SEP> 15, <SEP> 04% <SEP> 11, <SEP> 47% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 47% <SEP> 8, <SEP> 96% <SEP> 15, <SEP> 09% <SEP> 11, <SEP> 29% <SEP> 
<tb> 
 
Das in obiger Weise erhaltene gereinigte tautomere Gemisch der freien Basen wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit einem Überschuss an 12-normaler   Chlorwasserstoff säure   versetzt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen entfernt, und der anfallende Rückstand aus den entsprechenden Dihydrochloriden wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert. 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 13% <SEP> 7, <SEP> 72% <SEP> 11, <SEP> 93% <SEP> 20, <SEP> 10% <SEP> 9, <SEP> 10% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50,89% <SEP> 7,57% <SEP> 12, <SEP> 15% <SEP> 20, <SEP> 18% <SEP> 9,31%
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) eignen sich zur Behandlung von Parkinson-Syndrom, was sich daran äussert, dass sie bei entsprechenden Untersuchungen das Drehverhalten von unter Einsatz von 6-Hydroxydopamin verletzten Ratten beeinflussen. Für diese Untersuchungen werden neostriatal geschädigte Ratten verwendet, wie man sie nach dem in Brain Rs. 24,485 (1970) beschriebenen Verfahren erhält.

   Eine Verbindung, die als Dopaminagonist wirkt, führt nach entsprechender Injektion dazu, dass sich die Ratten in zur Seite der Schädigung kontralateralen Kreisen drehen. Nach einer Latenzzeit, die von Verbindung zu Verbindung verschieden ist, wird die Anzahl an Drehungen über eine Zeitdauer von 15 min gezählt. 



   Die bei der Untersuchung typischer erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) beim obigen Versuch erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. Für die entsprechenden Untersuchungen löst man die jeweiligen Verbindungen in Wasser und injiziert die erhaltene wässerige Lösung den Versuchstieren intraperitoneal in Dosen von 1 mg/kg sowie von 100 pg/kg. Aus der ersten Spalte der folgenden Tabelle geht der jeweilige Wirkstoff hervor, während in der zweiten Spalte die prozentuale Menge der Ratten mit einem Drehverhalten angegeben ist und in der dritten Spalte die mittlere Anzahl an Drehungen pro Ratte angeführt ist, wie sie sich innerhalb der ersten 15 min nach dem Ende der Latenzzeit ergibt. 



   Tabelle I 
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<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> Prozentuale <SEP> Menge <SEP> der <SEP> Anzahl <SEP> an <SEP> Drehungen
<tb> Ratten <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Dreh- <SEP> pro <SEP> Ratte
<tb> verhalten
<tb> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> pg/kg <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> lOOug/kg
<tb> trans-dl-5-n-Propyl-
<tb> -7-methylmercaptomethyl-4, <SEP> 4a, <SEP> 5, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8- <SEP> 
<tb> 8a, <SEP> 9-octahydro-lH-
<tb> - <SEP> (und <SEP> 2H)-pyrazolo-
<tb> [3, <SEP> 4-g] <SEP> chinolin-di- <SEP> 
<tb> hydrochlorid <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 81 <SEP> 67
<tb> 
 
Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) zeichnen sich ferner durch eine prolaktinhemmende Wirkung aus, so dass sie sich zur Behandlung einer unerwünschten Laktation, beispielsweise einer Postpartum-Laktation oder einer Galaktorrhöe, verwenden lassen.

   Die Eignung der Ver- 

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 bindungen der Formeln (Ia) und (Ib) zur Behandlung von Zuständen, bei denen man den Prolaktinspiegel erniedrigen möchte, nämlich zur Prolaktinhemmung, wird nach folgendem Untersuchungsverfahren ermittelt. 



   Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g werden in einen klimatisierten Raum mit kontrollierter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends an) gegeben und dabei mit Laborfutter und Wasser ad libitum gefüttert. 18 h vor Verabreichung des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs injiziert man jeder Ratte intraperitoneal 2, 0 mg Reserpin in wässeriger Suspension. Zweck dieser Reserpininjektion ist es, die Prolaktinwerte gleichförmig erhöht zu halten. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in   10% igem   Äthanol gelöst und intraperitoneal in Dosen von 50 pg/kg, sowie 0, 5 und 5 mg/kg, injiziert.

   Jede Verbindung wird in jeder Wirkstoffdosis einer Gruppe aus 10 Ratten verabreicht, während eine Kontrollgruppe aus ebenfalls jeweils 10 intakten männlichen Ratten nur eine äquivalente Menge 10%iges Äthanol erhält. 1 h nach erfolgter Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden der Köpfe getötet, wobei man jeweils Teilmengen von 150 pl Serum bezüglich des Prolaktingehalts untersucht. 



   Der Unterschied zwischen dem Prolaktingehalt der behandelten Ratten und dem Prolaktingehalt der Kontrollratten dividiert durch den Prolaktingehalt der Kontrollratten ergibt einen entsprechenden Wert für die prozentuale Hemmung der Prolaktinabscheidung, die auf die Verabreichung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) zurückzuführen ist. Diese Werte für die prozentuale Prolaktinhemmung gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. In Spalte 1 ist dabei der jeweilige Wirkstoff angegeben, während aus den Spalten 2,3 und 4 die prozentuale Prolaktinhemmung bei   Wirk-     stoffdosen   von 50 pg/kg sowie von 0, 5 und 5 mg/kg hervorgeht. 



   Tabelle II 
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<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> Prozentuale <SEP> Prolaktinhemmung <SEP> bei <SEP> einer
<tb> vorgegebenen <SEP> Wirkstoffdosis
<tb> 50 <SEP> pg/kg <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> trans-dl-5-n-Propyl-
<tb> -7-methylmercaptomethyl-4, <SEP> 4a, <SEP> S, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8- <SEP> 
<tb> 8a, <SEP> 9-octahydro-lH-
<tb> - <SEP> (und <SEP> 2H)-pyrazolo- <SEP> 
<tb> [3, <SEP> 4-g <SEP> ] <SEP> chinolin <SEP> - <SEP> 48 <SEP> 73 <SEP> 
<tb> 
 
Zum Einsatz der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) zur Hemmung einer Prolaktinabscheidung oder zur Behandlung von Parkinson-Syndrom oder zur Erzielung sonstiger pharmakologischer Wirkungen verabfolgt man eine entsprechende Verbindung der Formel (la) oder der Formel (Ib) oder ein Salz hievon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure einem entsprechenden Patienten,

   der an Parkinson-Krankheit leidet oder bei dem der Prolaktinspiegel erniedrigt werden soll, in einer solchen Menge, dass sich hiedurch eine gewisse Erleichterung der Symptome der Parkinson-Krankheit oder eine Erniedrigung eines erhöhten Prolaktinspiegels ergibt. Eine orale Verabreichung wird hiebei bevorzugt. Bei Anwendung einer parenteralen Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Einsatz einer entsprechenden pharmazeutischen Formulierung. 



  Andere Verabreichungsarten, wie intraperitoneale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungen, sind genauso wirksam. Für intravenöse oder intramuskuläre Verabreichungen werden insbesondere wasserlösliche pharmazeutisch unbedenkliche Salze verwendet. Für eine orale Verabfolgung setzt man die jeweilige Verbindung der Formeln (Ia) oder (Ib) zweckmässigerweise entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes hievon im Gemisch mit einem herkömmlichen pharmazeutischen Exzipiens ein, das entweder in leere Teleskopgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst ist. Die orale Dosis sollte etwa 0, 01 bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen, während die 

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 parenterale Dosis zweckmässigerweise zwischen etwa 0, 0025 und 2, 5 mg/kg Körpergewicht liegen soll. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   trans-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-Octahydro-lH- (und 2H)-pyra-     zolo [3, 4-g] chinolinen   der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) 
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 worin R für   (C, -C.) -Alkyl   steht, deren Isomeren und den pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln (Ic) und (Id) 
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 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und   R 1 für   Mesyloxymethyl steht, bzw.

   die der Formel (Id) entsprechende 2-Methansulfonylverbindung, auch im Gemisch mit der der Formel (Ic) entsprechende 1-Methansulfonylverbindung, mit Methylmercaptan in einem organischen Lösungsmittel und einer Base umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt und/oder ein erhaltenes Racemat spaltet. 
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Claims

gekennzeichnet, dass man trans-dl-2-Methansulfonyl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4, 4a, 5, 6,7, 8, 8a, 9- - octahydro-lH- (und 2H)-pyrazolo [3, 4-g] chinolin mit Methylmercaptan in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und einer Base, wie Natriumhydrid, umsetzt.