DE2113866A1

DE2113866A1 - Neue Indolderivate,Verfahren zu deren Herstellung und eine,diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE2113866A1
Application number: DE19712113866
Authority: DE
Inventors: Arcy Potier Pierre Bois D; Husson Henry P; Claude Thal
Original assignee: Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Current assignee: Bpifrance Financement SA
Priority date: 1970-03-26
Filing date: 1971-03-23
Publication date: 1971-11-04
Also published as: NL7104061A; DE2113866C3; CH546239A; DE2113866B2; ES389852A1; BE764166A; FR2081587A1; US3755335A; FR2081587B1; CA968356A; NL170284C; JPS5344480B1; GB1306883A; NL170284B

Description

]Λλ.τε ntän välte

Dipl.-Ing. R Weickmann,

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke

Dipl.-Ing. F. A."Weιckmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22

Gase: 89/71

ANVAR - AGENCE NATIONALE DE VALORISATION DE LA RECHERCHE Tour Aurore, Paris De-fense, 92 Courbevoie, Frankreich

Neue Indolderivate» Verfahren zu deren Herstellung und eine, diese_n Verbindungen enthaltende therapeutische Zu_-S aram en set zung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate und deren Säureadditionssalze mit nicht-toxischen und pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und eine therapeutische Zusammensetzung, die diese Verbindungen enthält.

Die neuen erfindungsgemäßen Indolderivate sind die 1,2,5»5»6, 12,13a-Octahydro-12-oxo-[3,2,1-d,e]-indolo-C3,2,1~i,o][1,5J3-pyrido-naphtyridine der allgemeinen Formel'.

worin R^. und E2, die gleichartig oder verschieden sein können, H, OH oder OCH₃, und R₅ H, Cl, Br oder -COCO₂C₂H₅ bedeuten.

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Die vor3.iegende Erfindung betrifft auch alle Enantiomeren der Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie die Additionssalze dieser Derivate mit nicht-toxischen und pharmazeutisch verträgliclien Säuren.

Die neuen erfindungsgemäßen Derivate besitzen gefäßregulierende. Eigenschaften, insbesondere im Cerebralbereich, auf grund derer sie interessante therapeutische Mittel darstellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridiniumsalzindolderivat der allgemeinen Formel:

Br

(H)

CH₃O-C-CH₂

worin R. und R~ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hydriert, so daß man eine Verbindung der Formel:

erhält, die man gewünsentenfalls einer Oxalylierung unterwirft, so daß man das entsprechende Derivat der Formel (I) erhält, worin R, die -COCC^CgHc-Gruppe bedeutet, wobei man dieses letztere Derivat gegebenenfalls einer Bromierung oder Chlorierung unterzieht, um das entsprechende Derivat der Formel (I) zu erhalten, worin R^ Br oder Cl bedeutet.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen

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Verfahrens hydriert man das Pyridiniumsaiz des Indölderivates in einer Wasserst off atmosphäre in Gegenwart von Platin in Anwesenheit von Methanol, worin Chlorwasser stoff gas gelöst wurde.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine therapeutische Zusammensetzung, die insbesondere eine gefäßregulierende Wirkung aufweist und zur Behandlung von Kreislaufstörungen, insbesondere im Cerebralbereich, verwendbar ist, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch verabreichbaren Träger enthält. ,

An Hand den beigefügten Zeichnungen wird die Erfindung im folgenden beispielsweise näher erläutert: *

Die Fig. 1 stellt ein I. R.-Absorptionsspektrum (Absorption als Funktion der Wellenlänge) einer der erfindungsgemäßen Verbindungen dar und die

Fig. 2 erläutert gewisse physiologische Wirkungen der gleichen Verbindung.

Die neuen erfindungsgemäßen Indolderivate besitzen die folgende allgemeine Formel:

worin BL und

, die gleichartig oder verschieden sein können, H, OH oder OCH, und B₇. H, Cl, Br oder -COCO₂C₂H₅ bedeuten.

Diese Derivate werden durch Hydrierung eines Pyridiniumsalzes des Indölderivates der allgemeinen Formel:

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Br"

(ID

CH₃O-C-CH₂

erhalten, worin die Substituenten E. und R^ °^ie oben angegebenen Bedeutungen besitzen und wobei die Hydrierung insbesondere unter Wasserstoffatmosphäre und bei normaler Temperatur und normalem Druck in Gegenwart von Platin als Katalysator durchgeführt wird, nachdem man das Salz in Methanol gelöst hat, das Chlorwasserstoff gas gelöst enthält, und wobei die Hydrierung gegebenenfalls von einer Oxalylierung gefolgt wird und das so erhaltene Derivat seinerseits einer Bromierung oder Chlorierung unterworfen werden kann, so daß man die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel (I) erhält.

Das Ergebnis der Hydrierungsreaktion, d.h. die Cyclisierung,ist vollständig unerwartet bzw. überraschend.

Tatsächlich führt die Konstitution des Pyridiniumsalzes zu dem

Schluß, daß das Ergebnis der Hydrierung eine vollständige Sättigung des Pyridinkernes als Pentahydfopyridin oder Piperidin ohne jegliche Cyclisierung wäre.

Die Hydrierungsreaktion wird vorteilhafterweise bei normaler Tem peratur und normalem Druck durch "Rühren unter Wasserstoffatmosphäre bewirkt.

Das Eeaktionsmedium, d.h. das Methanol, das gelöstes Chlorwasserstoff gas enthält, erhält man, indem man entweder Chlorwasserstoffgas in reinem Methanol löst oder eine gegebene Menge mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol mit reinem Methanol vermischt.

Die Konzentration des Pyridiniumsalzes im Methanolmedium beträgt im allgemeinen 1 bis 20 %, vorzugsweise 8 bis 12 Gew.-%. Die

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Reinigung des Produktes der Hydrierungsreaktion wird vorteilhafterw'eise durch Chromatographie bewirkt.

Die Oxalylierung des so erhaltenen Produktes zur Herstellung des entsprechenden Derivates, worin R, = -COCOpCpH₁- bedeutet, wird nach bekannten Verfahrensweisen mit Hilfe von Ithyloxalat, z.B. in Gegenwart von Äthanol, durchgeführt.

Man erhält in dieser Weise das entsprechende oxalylierte Derivat, das mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Pyridin behandelt, zu den in 13-Stellung chlorierten bzw. bromierten Derivaten führt.

Zur Herstellung des Ausgangspyridiniumsalzes kann man wie folgt vorgehen:

In einer ersten Stufe behandelt man Tryptophol mit Phosphortribromid gemäß dem Verfahren von Hoshino und Shimodaira, Ann. j?20, 19 (1953), eine Reaktion, die nach dem folgenden Reaktionsschema verläuft:

P Br,

I
' H .

(III)

und in einer zweiten Stufe setzt man das so erhaltene Tryptophylbromid "bei einer Temperatur von etwa 8O⁰C unter Stickstoffatmoßphäre und gegebenenfalls in Gegenwart von Methanol mit Methylhomonicotinat gemäß dem Verfahren von E. Wenkert et al, . Journal of 0rganic Chemistry, 1968, J52, Seite 747» um, was nach dem folgenden Reakt ions schema abläuft:

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Br

und das gewünschte Pyridiniumsalz ergibt, daß in wasserfreiem Äther gewaschen und dann aus einer Mischung von Methanol/Äther umkristallisiert wird.

Zur Herstellung des Pyridiniumsalzes, das andere Substituenten E. und Ep ⁸^s Wasserstoff trägt, verwendet man ein Tryptopholausgangsmaterial, das diese Substituenten aufweist.

Zur Herstellung der Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren verwendet man übliche Verfahrensweisen. Die verträglichen Säuren, die verwendet werden können, sind z.B. die Chlorwasserstoff säure, die Weinsäure, die Maleinsäure, die Bernsteinsäure und andere Säuren.

Es sei bemerkt, daß das erfindungsgemäße Verfahren, wenn es auf ein Pyridiniumsalz angewandt wird, das am Pyridinkern nicht durch die Gruppe -CHpCOpCH, substituiert ist, auch zu einer Cyclisierung führt.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel i

Herstellung von (i)-1,2,3_s5,6,12,13,13a-0ctahydro-12-oxo-C3,2,1-d,e]r-indolo-C3,2,1-i,j][1,5]-pyrido-naphtyridin (im folgenden als Produkt A bezeichnet) der Formel:

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(VII)

Zur Herstellung des entsprechenden Ausgang spyridiniumsalzes, das der Hydrierung unterworfen wird, setzt man bei 80⁰C und unter Stickstoff atmosphäre eine Mischung von 3»5 g Methylhomonicotinat und 2,6 g Tryptophylbromid während 25 Stunden um, wäscht den erhaltenen Festkörper mit wasserfreiem "Äther und kristallisiert ihn aus einer Mischung von Äthanol und Äther um. Der Schmelzpunkt des Pyridiniumsalzes beträgt 165 bis 166°C.

Man löst daraufhin 10 g des so erhaltenen Pyridinium sal ze s in 250 ml absolutem Methanol, das einen Anteil an Methanol enthält,

der mit Chlorwasser stoff gas zwischen 20 bis 80 % gesättigt ist. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur und Raumdruck unter Wasserstoffatmosphäre während 20 Stunden in Gegenwart von Platin als Katalysator gerührt, wonach man den Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Der Rückstand wird in 5OO ml Wasser aufgenommen, die Lösung gegebenenfalls filtriert und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und dann mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Man isoliert mit einer Ausbeute.von etwa 50 % ein rohes öliges heterogenes Produkt, das man chromatographisch über neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Benzol oder einer Mischung von Benzo 1/Cyclohexan als Eluierungsmittel reinigt.

Man erhält, bezogen auf das Ausgangssalz, 7 % des gewünschten Produktes, dessen physikalische Eigenschaften die folgenden sind:

Smp. « 146°C (Aceton/Hexan)

I.R.-Spektrum (in Hujol), gezeigt in der Fig. 1 der beigefügten Zeichnung): Peaks bei 5»92, 6,10 u (in der Zeichnung sind die Vergl,eichs-Peaks 6,24 und 9»72 angegeben).

U.V.-Spektrum (in Alkohol): λ 243 nm (log. £ : 4,25); 266 (3,97); 294 (3,59); 302 (3,59).

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	C	- 8 -	H	.52	2113866
Analyse:	76,66	H	10	,70
ber.: %■	76,45	6,81	10
gef,: %	6,65

Massenspektrum: M * 266

Durch Elution mit der Benzol/Chloroform-Mischung erhält man eine Menge von etwa 15 %, bezogen auf das Ausgangssalz, eines weiteren indolderivates, das eine neue chemische Verbindung der Formel:

■ · ^CO2^CH3 darstellt, deren Schmelzpunkt 170⁰C beträgt.

Die anderen Eigenschaften dieses Produktes sind; I.R.-Spektrum (in CHCl₃): 1735, 3472 cm"*¹ Massenspektrum: M⁺ 298.

Das genannte ra'cemische Produkt A wurde unter Verwendung von rechtsdrehender Di-p-toluylweinsäure [a]|p = +145°, CHCl,, als aktive Säure in folgender Weise in die optischen Antipoden aufgespalten:

1g der aufzuspaltenden racemischen Base wird mit 1,4 g Di-ptoluylweinsäure in 120 ml Methanol in das Salz überführt. Man lässt auskristallisieren.

Durch aufeinanderfolgende Kristallisierungen isoliert man (+)-1,2,3,5,6,12,13,i3a-0ctahydro-12-oxo-[3,2,1-d,e3-indolo-C3,2,1-ij3Ci,53-Pjrido-naphtyridin, Cot3jp» +150° (CHCl₃).

Ausgehend von den Mutterlaugen isoliert man den Antipoden (-)-1,2,3,5,6,12,13,13a~0ctahydro-12-oxo-C3,2,1-d,e]-indolo-C3,2,1-i,ü3Ci,5]-pyrido-naphtyridin, Caüjp» -155° (CHCl₃).

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Beispiel 2

Herstellung des oxalylierten Derivates des Produktes A von Beispiel 1, dessen Formel die folgende ist:

(VIII)

Man setzt 0,8 g Äthyloxalat und 1 g des Produktes A des Beispiels 1 in Gegenwart von absolutem Äthanol unter Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden bei ßaumtemperatur in Gegenwart von Kaliumäthanolat um.

Man erhält 1,5 g (90 % der Theorie) des gewünschten oxalylierten Derivates,, dessen Eigenschaften die folgenden sind: Smp. « 14-2⁰C
Massenspektrum: M⁺ 366.

Das Interesse für die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen beruht auf den pharmakologischen Untersuchungen, die für das Produkt A des Beispiels 1 als Repräsentanten der Derivate der Formel (I) durchgeführt wurden.

I - Toxizität.

Die Untersöhung der Toxizität des Produktes A ergab, daß die DLcq an der Maus bei intravenöser Verabreichung etwa 90 mg/kg beträgt.

II - Wirkung auf die Cerebralzirkulation.

Zum Nachweis dieser Wirkung verwendete man nacheinander die Bestimmung des Cerebraldurchsatzes bzw. der Cerebraldurchflußmenge beim Hund und das Verfahren der rheoencephalographischen Untersuchung.

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-ίο- 2113868

(a) Bestimmung des Cerebraldurchsatzes beim Hund. .,.._,-·

Das verwendete Verfahren war Gegenstand einer Veröffentlichung _;- . in den Annales de l'Universite et de 1¹A.R.E. R. S., 1969 - T. 7-Seite 120 bis 124 von M. Dupont, H. Eyraud, 0. Albert und M.C. Levy-Appert-Collin.

Wach diesem Verfahren, das ebenfalls Gegenstand einer Veröffentlichung anlässlich, des zweiten Treffens der Association des Pharmacologistes ä Clermont-Ferrand, 1969» im Journal de Pharmacologie war, bestimmt man gleichzeitig insbesondere:

- die Veränderungen des Durchsatzes der Wirbelarterie (Arteria vertebrales, Hauptblutzuführung zum Hirn) mit Hilfe eines elektromagnetischen Meßfühlers,

- den inneren Oberkiefervenendruck (was die Veränderungen der Cerebralzirkulation sichtbar macht).

Man beobachtet, daß das Produkt A bei einer Dosis von 10 mg/kg auf intravenösem Weg verabreicht (i.v.) den Cerebraldurchsatz in beträchtlicher Weise dauerhaft (30 Minuten) und reproduzierbar erhöht. Die Kurve I der Fig. 2 der beigefügten Zeichnung zeigt die Veränderung des Durchsatzes, ausgedrückt in % in Funktion der Zeit, die in Minuten angegeben ist.

(b) Rheoencephalographische Untersuehung. Nach diesem Verfahren analysiert man die änderungen der elektrischen Impedanz, die mit den Blutflußänderungen verbunden sind, insbesondere gestattet es dieses Verfahren, die arteriovenöse Kapillarzirkulation zu analysieren.

Zur Durchführung dieser Untersuchung wurde den Hinweisen von Dardenne und KoIl., Revue Medicale de Toulouse, 1969, Seiten 63 bis 82 Rechnung getragen.

Dieses Verfahren ermöglicht es, festzustellen, daß bei einer Dosis von 2 und 5 mg/kg i.v. beim Hund eine beträchtliche, sehr dauerhafte (60 Minuten) Verminderung der cerebralen Kapillarresistenz eintritt.

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III - Wirkung auf das periphere vasomotorische System.

Man "bestimmt den Schenkelarteriendurchsatz am Hund mit Hilfe von elektromagnetischen Meßfühlern.

Bei einer Dosis von 2,5 bis 5 mg/kg i.v. beobachtet man eine beträchtliche und dauerhafte (15 bis 20 Minuten) Steigerung des Durchsatzes, einer Erhöhung, die aus der Fig. 2 (Kurve II) zu ersehen ist.

IV - Wirkung auf die Atmung.

Die Atmungsbewegungen wurden durch Impedanz-Pneumographie am Hund untersucht. Bei Dosen von 5 und 10 mg/kg ergab sich eine Reizung mit einer dauerhaften Beschleunigung des Atemrythmus.

V - Wirkung auf den Arteriendruck.

Am Hund beobachtet man bei einer Dosis von 10 mg/kg i.v. eine schnelle und vergängliche Hypotension, gefolgt von einer variablen hypertensiven Phase.

VI - Spasmolytische, sympatolytische und ganglioplegische Wirkungen auf isolierte Organe.

(a) Auf das Battenileum: - Das Produkt A besitzt bei einer Dosis • von 0,25 bis 50 ^T/ml eine kontraktierende Wirkung und eine relaxierende Wirkung bei einer Dosis von ... 100 - es wirkt als Antagonist gegen die Wirkung von BaCIp, Acetylchinolin und Serotonin bei Dosen von 25 bis 50

(b) Wirkung auf die Eat Bei einer Dosis von 50 Y /ml ergibt

tensamenblase: _{gich e±ne} ^^^^^ Wirkung für

Adrenalin;

(c) Wirkung'auf das - Bei einer Dosis von 0,5 f /ml erfolgt ^{hil eine} zusammenziehende Wirkung;

- bei einer Dosis von 100 Y /ml erfolgt eine relaxierende Wirkung;

- die Substanz wirkt bei einer Dosis von 5 y/ml als Antagonist gegen die Wirkung von Nicotin;

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- und bei einer Dosis von 25 V/ml als Antagonist gegen die Wirkung -von Histamin.

Aus den vorstehenden Untersuchungsergebnissen geht hervor, dass das Produkt A bei deutlich zusammenziehenden Dosen spasmolytisehe, antiserotonische, sympathoIytisehe, ganglioplegische und antihistaminische Wirkungen besitzt.

Das große therapeutische Interesse des erfindungsgemäßen Produktes ergibt sich aus der folgenden Tabelle, worin die verschiedenen genannten Wirkungen des Produktes A mit den entsprechenden Wirkungen von zwei Produkten der gleichen Art, die unter dem Namen Eburnamonin und Vincamin bekannt sind, verglichen wird.

Tabelle

Vincamin Eburnamonin Produkt A 2,5-5 mg 1-2,5 mg 5 - 10 mg

₅₀ (mg/kg) Ci.v.Maus] 96,50 13,50 90

Cerebraldurchsatz deutlich -mittel ^beträchtlich

'nicht kon- /nicht konstant/konstant stant / wenig dauer- / dauerhaft wenig dauer-/ haft haf t

Cerebrale Kapillar- V deutlich \ schwach \ beträchtlich

resistenz \ dauerhaft \ wenig dauer- \sehr dauer-

Femoraldurchsatz mittel «haft Ai haft

/nicht kon- ^schwach ^beträchtlich

/ stant /nicht konstant/ dauerhaft

/ dauerhaft / wenig dauerhaft

Arteriendruck \ beträchtlich\ schwach \.schnell

\ schnell „ 7»

^vergänglich bis χ gering dann/variabel

Έ.V.: / - Steigerung

>ä- Verminderung

Die erfindungsgemäßen Derivate können somit als Medikamente zur Behandlung von Kreislaufstörungen, insbesondere im Cerebral bereich verwendet werden,

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Die erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzung kann auf oralem, parenteral ein oder reaktalem Wege verabreicht werden, wobei jede Sinheitsdosis 1 bis 20, vorzugsweise 5 bis 10 mg der WirksnDstanz enthält. Die tägliche Dosis liegt im allgemeinen im'Bereich von 2 bis 3 Einheitsdosierungen.

Im folgenden werden einige Beispiele für pharmazeutische Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gegeben:

.Zur oralen Verabreichung: Tabletten a 5 ms

- Produkt A 1 kg

Lactose 16 kg

Maisstärke 2,400 Itg

Talkum - 0,4-00 kg

Magnesiumstearat 0,200 kg

Man vermischt das Produkt A mit der Lactose und der Stärke, tränkt und granuliert, trocknet bei 4-5^uC, siebt^ gibt Talkum und Magnesiums te ar at hinzu.
Dosierung: 2 bis 5 Tabletten pro Tag.

Zur Injektion: Injizierbare Losung, die 10 mg pro Einheit ent-— hält.

* Hydrochlorid des Produktes A 0,5 g

zur Injizierung geeignetes Wasser auf 100 ml

Man bringt das Material in Lösung, filtriert über ein sterilisierendes Millipore-Mlter, verteilt in Ampullen ä 2 ml und sterilisiert während einer halben Stunde im Autoklaven bei einer Temperatur von 105°C.
Dosierung: 1 Ampulle pro Tag intramuskulär oder intravenös.

Zur rektalen Verabreichung: Suppositorien a 20 mg

Produkt A 20 g

halbsynthetische

Glyceride 1 kg

Das Produkt A wird mit einer geringen Menge des bei 50⁰C geschmolzenen Bindemittels vermischt und diese Mischung wird dem

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Rest des geschmolzenen Bindemittels einverleibt. Dann gießt man die Mischung in geeignete Formen, um Suppositorien mit einem Ge-■wicht von Λ g zu erhalten, die man abkühlt. Dosierungi Λ Suppositorium pro Tag.

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Claims

Patentansprüche

Indolderivate der allgemeinen Formel:

worin R. und E^, die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander H, OH oder OCH^ und E, H, Cl, Br oder
--COCO₀CJHr- "bedeuten, sowie deren Additionssalze mit nicht-toxisehen und pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. (±)-1,2,3,^zl-,5,12,13,13a-0ctahydro-12-oxo-C5,2,1-d,e]-indolo-[3*2,1-1,J][I,53-pyrido-naphtyridin der Formel:

sowie dessen recht^drehende und linksdrehende Enantiomere.
3· Oxalyliertes Derivat der Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel:

(VIII)

co

. ι

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4. Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislauf störungen, insbesondere im Cerebral!) er ei cn, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirksubstanz ein Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen therapeutisch verträglichen Träger enthält.
5· Therapeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Einheitsdosis 1 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 10 mg, der aktiven Substanz enthält.
6. Verfahren zur Herstellung der neuen Indole gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyridiniumsalz des Indolderivats der allgemeinen Formel:

Br

(II)

woiin E. und R~, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, hydriert, so daß man eine Verbindung der Formel:

erhält, die man gewünschtenfalls einer Oxalylierung unterwirft, so daß man das entsprechende Derivat der Formel (I), worin R, = -COCOpCpHc bedeutet, erhält, man gewünschtenfalls das so erhaltene Derivat einer Bromierung oder Chlorie.rung unterwirft, um das entsprechende Derivat der'Formel (I), worin R, Br oder Cl bedeutet, zu erhalten.

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7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das' Fyridiniumsalz des Ausgangsindolderivates in einer Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart von Platin in Methanol, worin Chlorwasserstoffgas gelost wurde, hydriert wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxalylierung mit Hilfe von Ä'thyloxalat in Gegenwart von Äthanol erfolgt.
9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Chlorierung oder Bromierung mit Hilfe von M-Chlorsuccinimid bzw. H-Bromsuccinimid erfolgt.

Neues Indolderivat der Formel:

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