DE2113866B2 - indolo [3,2,1-d,e] pyrido PÄl-ij] [13] naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

indolo [3,2,1-d,e] pyrido PÄl-ij] [13] naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2113866B2
DE2113866B2 DE2113866A DE2113866A DE2113866B2 DE 2113866 B2 DE2113866 B2 DE 2113866B2 DE 2113866 A DE2113866 A DE 2113866A DE 2113866 A DE2113866 A DE 2113866A DE 2113866 B2 DE2113866 B2 DE 2113866B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
product
dose
pyrido
effect
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2113866A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2113866A1 (de
DE2113866C3 (de
Inventor
Henry P. Chevreuse Husson
Pierre Bois D'arcy Potier
Claude Malakoff Thal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bpifrance Financement SA
Original Assignee
Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR filed Critical Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Publication of DE2113866A1 publication Critical patent/DE2113866A1/de
Publication of DE2113866B2 publication Critical patent/DE2113866B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2113866C3 publication Critical patent/DE2113866C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Br9 (Π)
C-CH2
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man das Indoiderivat der nachstehenden Formel II
CH3-O
hydriert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in die Enantiomeren spaltet und/oder die erhaltenen Verbindungen in ein Additionssalz mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Indolderivat der Formel II in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Platin in Methanol, in dem Chlorwasserstoffgas gelöst wurde, hydriert.
4. Therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislaufstörungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirksubstanz und einen therapeutisch verträglichen Träger.
C-CH,
CH3-O
Die Erfindung betrifft (±)-12-Oxo-2,3,5,6,12,-13,13a,13b-octahydro-lH-indolo[3,2,l-d,e]pyrido[3,2,l-'J] D'^naphthyridin, dessen Enantiomere und die Additionssalze dieser Verbindungen mit nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie eine therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislaufstörungen, die diese Verbindungen als Wirksubstanz enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gefäßregulierende Eigenschaften, insbesondere im Cerebralbereich, aufgrund derer sie interessante therapeutische Wirkstoffe darstellen.
hydriert und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in die Enantiomeren spaltet und/oder die erhaltenen Verbindungen in ein Additionssalz mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure überführt
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens hydriert man das Indolderivat der Formel II in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Platin in Methanol, in dem Chlorwasserstoffgas gelöst wurde.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislaufstörungen, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirksubstanz und einen therapeutisch verträglichen Träger enthält.
Die Erfindung sei im folgenden näher anhand der Zeichnungen erläutert. In den Zeichnungen zeigt
Fig.1 das IR-Absorptionsspektrum (Absorption als Funktion der Wellenlänge) der erfindungsgemäßen Verbindung (Produkt A des Beispiels) und
Fig.2 anhand von Kurven gewisse physiologische Wirkungen dieser Verbindung.
Es ist überraschend, daß die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführte Hydrierung zu einer Cyclisierung der Verbindung der Formel II führt, da zu erwarten war, daß der Pyridinkern des Pyridiniumsalzes der Formel II ohne Cyclisierung zu dem Piperidinium hydriert werden würde.
Die erfindungsgemäße Hydrierreaktion wird vorteilhafterweise bei normaler Temperatur und normalem Druck durch Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre bewirkt. Das als Reaktionsmedium bevorzugte Methanol, in dem Chlorwasserstoffgas gelöst wurde, erhält man dadurch, daß man entweder Chlorwasserstoffgas in reinem Methanol löst oder eine gegebene Menge mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol mit reinem Methanol vermischt.
Die Konzentration des Pyridiniumsalzes der Formel II in dem Methanolmedium beträgt im allgemeinen 1 bis 20 Gew.-% und vorzugsweise 8 bis 12 Gew.-%.
Vorzugsweise reinig; man das Produkt der Hydrierung chromatographisch.
Zur Herstellung der Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen wendet man übliche Verfahrensweisen an und benützt als nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säuren beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
2-ur Herstellung des als Ausgangsmaterial eingesetzten Pyridiniumsalzes der Formel II behandelt man in einer ersten Stufe Tryptophol mit Phosphortribromid nach der Verfahrensweise von Hoshino und Shimodaira
(Ann. 520 [1953] 19), eine Reaktion, die nach dem folgenden Reaktionsschema verläuft:
OH
worauf man in einer zweiten Stufe das erhaltene Tryptophylbromid bei einer Temperatur von etwa 800C unter Stickstoff und gegebenenfalls in Gegenwart von Methanol mit Methylhomonicotinat nach der Verfah
rensweise von EWenkert etaL (Journal of Organic Chemistry 33 [1968] 747) umsetzt, welche Umsetzung nach dem folgenden Reaktionsschema abläuft:
CO2CH3
und das gewünschte Pyridiniumsalz der Formel II ergibt, das in wasserfreiem Äther gewaschen und dann aus einer Methanol/Äther-Mischung umkristallisiert wird.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Herstellung von
(±)-12-0x0-2,3,5,6,12,13,13a, 1 3b-octahydro-
lH-indolo[3,2,l-d,e]pyrido[3,2,l-ij]
[l,5]naphthyridin (im folgenden als Produkt A
bezeichnet)
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial für die Hydrierung benötigten Pyridiniumsalzes der Formel II setzt man bei 80°C und unter einer Stickstoffatmosphäre eine Mischung aus 3,5 g Methylhomonicotinat und 2,6 g Tryptophylbromid 25 Stunden um, wäscht den erhaltenen Festkörper mit wasserfreiem Äther und kristallisiert ihn aus einer Methanol/Äther-Mischung um. Der Schmelzpunkt des Pyridiniumsalzes beträgt 165 bis 1660C.
Man löst dann 10 g des in dieser Weise erhaltenen Pyridiniumsalzes in 250 ml absolutem Methanol, das 25% mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Methanol enthält. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter einer Wasserstoffatn;osphäre 20 Stunden in Gegenwart von Platin als Katalysator gerührt, worauf man den Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Man nimmt den Rückstand in 500 ml Wasser auf, filtriert die Lösung gegebenenfalls, stellt mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Man isoliert ein öliges, heterogenes Produkt mit einer Ausbeute von etwa 50%, das man chromatographisch über neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Benzol oder einer Benzol/Cyclohexan-Mischung als Elutionsmittel reinigt.
Man erhält das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 7%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Pyridiniumi-alz. Die Verbindung besitzt die foleenden DhvsikalischeA Kenndaten:
F=146°C(Aceton/Hexan)
IR-Spektrum(Nujol):
siehe das in der F i g. 1 gezeigte Spektrum, Peaks bei 5,92 und 6,10 {im (in der Figur sind auch die Vergleichs-Peaks bei 6,24 und 9,72 μπι angegeben).
UV-Spektrum (Alkohol):
A = 243nm (log. ε=4,25); 266 (3,97); 294 (3,59); 302 (3,59).
Massenspektrum: M+= 266.
3s Analyse:
Berechnet: C 76,66, H 6,81, N 10,52%,
gefunden: C 76,45, H 6,65, N 10,70%.
Es hat sich gezeigt, daß das in dieser Weise hergestellte Produkt A das trans-Isomere ist
Das racemische Produkt A wird unter Verwendung von' rechtsdrehender Di-p-toluy!weinsäure
[«]? =+145" (CHCl)3 als aktive Säure in folgender Weise in die optischen Antipoden aufgespalten:
Man überführt 1 g der aufzuspaltenden racemischen Base mit 1,4 g Di-p-toluylweinsäure in 120 ml Methanol in das entsprechende Salz und läßt auskristallisieren. Man überführt die Salze in die freien Basen, indem man das Salz in Wasser löst, mit einer 2%igen Natriumcarbonatlösung alkalisch stellt und die Base mit Chloroform extrahiert. Durch aufeinanderfolgende Kristallisation aus Methanol bis zu einem konstanten [«]/; -Wert isoliert man:
lo[3,2,l-d,e]pyrido[3,2,l-i,j][l,5]naphthydridin,
[«]£ =+150° (CHCl3).
Aus den Mutterlaugen isoliert man den Antipoden (-)-12-0x0-2,3,5,6,12,13,13a,l 3b-octahydro-1 H-indolo-[3,2,l-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][l,5]-naphthydridin,
[«],; =-155° (CHCI3).
Pharmakologische Untersuchungen
Bei den folgenden pharmakoiogischen Untersuchungen wurde das erfindungsgemäße Produkt A der Vergleichssubstanz Vincamin gegenübergestellt, das die seit langem anerkannte Vergleichsverbindung auf dem Ocbict der Gehirnsefäß-Düsiatoren dsrstcüt.
I.AkuteToxizität
Die akute Toxizität wird an Mäusen bei intravenöser Verabreichung untersucht. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt
Tabelle I Untersuchte Verbindung
Toxizität DL50 (mg/kg)
Produkt A Vincamin
78 (74,4-81,7) 75 (70,5-79,7)
11. Anti-hypoxische Wirkung
a) Wirkung auf die durch einen Unterdruck verursachte Cerebral-Hypoxie
Untersuchte DA50 (mg/kg) Verbindung intraperitoneale Verabreichung
orale Verabreichung
b) Wirkung gegen die Cerebral-Hypoxie, die durch eine abgeschlossene Atmosphäre verursacht wird
Ill.Cardiotoxizität
Die Cardiotoxizität der Vergleichssubstanz Vincamin ist bekannt und hindert deren Anwendung. Man verabreicht betäubten, künstlich beatmeten Meerschweinchen mit einem Gewicht von 280 g die zu untersuchenden Verbindungen durch Perfusion über die Oberschenkelvene in Form einer l%igen Lösung, wobei man diese Lösung in einer Menge von 0,2 ml/min zuführt.
Anschließend bestimmt man die minimale letale Dosis. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt.
15 Tabelle III
Untersuchte Verbindung
20
1. Am Meerschweinchen
Man bestimmt die Überlebensdauer von männlichen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350 ± 2 g, die man einer Unterdruck-Hypoxie (213 mbar) unterworfen hat Dabei verabreicht man die zu untersuchenden Verbindungen 10 Minuten vor der Untersuchung auf intravenösem Wege. Dabei zeigt sich, daß die Vergleichssubstanz Vincamin selbst bei einer Dosis von 10 mg/kg inaktiv ist, während die erfindungsgemäße Verbindung bereits bei einer Dosis von 2,5 mg/kg zu einer Verlängerung der Überlebensdauer führt. 2. An Mäusen
Man wendet die gleiche experimentelle Methode auf Mäuse an und bestimmt die DA50. d. h. die Dosis, die man 20 Minuten vor der Untersuchung auf intraperitonealem Wege und 30 Minuten vor der Untersuchung auf oralem Wege verabreichen muß, um die Überlebensdauer von 50% der Tiere zu verdoppeln. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Produkt A 15,0 (12,1 -18,6) 41,0 (30,1 -55,8) Vincamin 20,5(15,0-28,1) 210,0(161,5-273,0)
50
55
Man bringt männliche Mäuse mit einem Gewicht von 19±lg in ein geschlossenes Glasgefäß mit einem Volumen von 100 ml ein. Man mißt wiederum die Überlebensdauer, wobei man die zu untersuchenden eo Verbindungen auf intraperitonealem Wege 20 Minuten vor der Untersuchung verabreicht .
Hierbei zeigt sich, daß zur Erzielung der gleichen Schutzwirkung, die man durch die intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg Vincamin erreicht, die erfindungsgemäBe Verbindung lediglich in einer Dosis von 5 mg/kg auf intraperitonealem Wege gegeben werden muß.
Minimale letale Dosis (mg/kg i.v.)
Produkt A Vincamin
280,0±44,2 117,5+24,4
IV. Wirkung auf das Zentralnervensystem
Die Vergleichssubstanz Vincamin wirkt als Stimulans auf das Zentralnervensystem.
Im Gegensatz dazu hat die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem. Insbesondere vermindert sie, wenn sie in einer Dosis von 300 mg/kg auf oralem Wege an Mäuse verabreicht wird, die spontane Motilität. Diese Wirkung manifestiert sich in einer besseren Durchblutung des Gehirns.
V. Wirkung auf die Cerebralzirkulation
Zum Nachweis dieser Wirkung bestimmt man den Cerebraldurchsatz beim Hund und führt eine rheoencephalographische Untersuchung durch.
c) Bestimmung des Cerebraldurchsatzes beim Hund
Man arbeitet nach der Verfahrensweise von M. Dupont, H. Eyraud, O. Albert und M. C Levy-Appert-Col-Hn (Annales de l'Universite et de 1'A.R.ERÄ, T. 7 [1969] 120 bis 124).
Nach dieser Verfahrensweise bestimmt man gleichzeitig insbesondere
die Veränderung des Durchsatzes der Wirbelarterie (Arteria vertebralis, Hauptblutzuführung zum Hirn) mit Hilfe eines elektromagnetischen Meßfühlers und
den inneren Oberkiefervenendruck (was die Veränderungen der Cerebralzirkulation sichtbar macht). Man beobachtet, daß das erfindungsgemäBe Produkt A bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg den Cerebraldurchsatz dauerhaft (30 Minuten) in beträchtlicher Weise und reproduzierbar erhöht Die Kurve I, die in der Fig.2 der beigefügten Zeichnung dargestellt ist, zeigt die Veränderung des Durchsatzes in Prozent in Abhängigkeit von der Zeit in Minuten.
d) Rheo-encephalographische Untersuchung
Nach dieser Verfahrensweise analysiert man die Änderungen der elektrischen Impedanz, die mit Blutflußänderungen verbunden sind. Insbesondere erlaubt dieses Verfahren die Analyse der arteriovenösen Kapillarzirkulation. Bei der Durchführung dieser Untersuchung wurde den Hinweisen von Dardenne und KoIL
(Revue Medicale de Toulouse [1969] 63 bis 82) Rechnung getragen.
Die Untersuchung läßt erkennen, daß die auf intravenösem Wege in einer Dosis von 2 und 5 mg/kg verabreichte erfindungsgemäße Verbindung (Produkt A) am Hund eine beträchtliche, sehr dauerhafte (60 Minuten) Verminderung der cerebralen Kapillarresistenz verursacht.
VI. Wirkung auf das periphere vasomotorische System
Man bestimmt den Schenkelarteriendurchsatz beim Hund mit Hilfe von elektromagnetischen Meßfühlern.
Die erfindungsgemäße Verbindung (Produkt A) bewirkt bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 2,5 bis 5 mg/kg eine beträchtliche und dauerhafte (15 bis 20 Minuten) Steigerung des Schenkelarteriendurchsatzes, der als Kurve Il in der Fig.2 der Zeichnung dargestellt ist.
VII. Wirkung auf die Atmung
Die Atmungsbewegungen werden durch eine Impedanz-Pneumographie am Hund untersucht. Bei Dosierungen von 5 und 10 mg/kg ergibt die erfindungsgemäße Verbindung eine Reizung mit einer dauerhaften Beschleunigung des Atemrhythmus.
VIII. Wirkung auf den Arteriendruck
Eine intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung (Produkt A) in einer Dosis von 10 mg/kg am Hund führt zu einer schnellen und vergänglichen Hypotension, die von einer variablen hypertensiven Phase gefolgt wird.
Tabelle IV
IX. Spasmolytische, sympatholytische und ganglioplegische Wirkung auf isolierte Organe
a) Wirkung auf das Rattenileum
Das Produkt A übt bei einer Dosis von 0,25 bis 50 μg/mI eine kontrahierende Wirkung und bei einer Dosis von 100μg/ml eine relaxierende Wirkung aus. Es wirkt ferner in Dosierungen von 25 bis 50μ§/πιΙ als Antagonist gegen die Wirkung von Bariumchlorid,
ίο Acetylchinolin und Serotonin.
b) Wirkung auf die Rattensamenblase
Bei einer Dosis von 50 μξ/τη\ führt das erfindungsgemäße Produkt A zu einer antagonistischen Wirkung in bezug auf Adrenalin.
c) Wirkung auf das Meerschweinchenileum
Das erfindungsgemäße Produkt A verursacht bei einer Dosierung von 0,5 μg/ml eine kontrahierende
M Wirkung, in einer Dosis von 100 μg/ml eine relaxierende Wirkung und wirkt bei einer Dosis von 5 μ£/πιΙ als Antagonist gegen die Wirkung von Nicotin und bei einer Dosis von 25 μg/ml als Antagonist gegen die Wirkung von Histamin.
Aus den obigen Untersuchungsergebnissen geht hervor, daß das Produkt A bei deutlich kontrahierenden Dosierungen spasmolytische, antiserotonische, sympatholytische, ganglioplegische und antihistaminische Wirkungen ausübt
jo Das große therapeutische Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus der folgenden Tabelle IV, in der die verschiedenen genannten Wirkungen des Produkts A den entsprechenden Wirkungen von zwei Vergleichsprodukten, nämlich
Eburnamonin und Vincamin, gegenübergestellt wird.
Vincamin 2,5-5 mg Eburnamonin 1-2,5 mg
Produkt A 5-10 mg
DL50 (mg/kg) [i. v. Maus] 96,50 13,50 90
Cerebraldurchsatz T deutlich T mittel /beträchtlich
/ nicht konstant / nicht konstant / konstant
/ wenig dauerhaft / wenig dauerhaft / dauerhaft
Cerebrale Kapillarresistenz \ deutlich dauerhaft \ schwach
\ wenig dauerhaft 		\ beträchüich
T mittel
/ nicht konstant 		/schwach \ sehr dauerhaft
Femoraldurchsatz ' dauerhaft / nicht konstant T beträchtlich
\ beträchtlich / wenig dauerhaft / dauerhaft
\ schnell
V vergänglich 		\, schwach /
Arteriendruck bis S gering \ schnell
N. V.: ^* = Steigerung dann /"variabel
= Verminderung
Die erfindungsgemäBen Verbindungen können somit als Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen, insbesondere im Cerebralbereich, verwendet werden.
Die eiTindungsgemäfSe therapeutische Zusammensetzung kann auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege verabreicht werden, wobei jede Einheitsdosis 1 bis 10 mg, vorzugsweise 5 bis 10 mg, der Wirksubstanz enthält Die tägliche Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 2 bis 3 Einheitsdosierungen.
Im folgenden werden einige Beispiele für pharmazeutische Formen der erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzung gegeben:
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg für die orale Verabreichung:
Produkt A lkg
Lactose 16 kg
Maisstärke 2,400 kg
Talkum 0,400 kg
Magnesiumstearat 0,200 ke
Man vermischt das Produkt A mit der Lactose und der Stärke, tränkt, granuliert, trocknet bei 45° C, siebt und gibt Talkum und Magnesiumstearat hinzu.
Dosierung: 2 bis 5 Tabellen/Tag.
Injizierbare Lösung, die pro Einheit 10 mg der Wirksubstanz enthält:
Hydrochlorid des Produkts A 0,5 g
für Injektionszwecke geeignetes
Wasser ad 100 ml.
Man löst die Wirksubstanz, filtriert über ein sterilisierendes Filter, verteilt in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 2 ml und sterilisiert während '/2
Stunde im Autoklaven bei einer Temperatur von 1050C.
Dosierung: 1 Ampulle/Tag i. m. oder i. v.
Suppositorien mit einem Wirksubstanzgehalt von 20 mg für die rektale Verabreichung:
Produkt A 20 mg
Halbsynthetische Glyceride 1 kg
Man vermischt das Produkt A mit einer geringen Menge des bei 500C geschmolzenen Bindemittels, vereinigt die Mischung mit dem Rest des geschmolzenen Bindemittels und gießt die Mischung in geeignete Formen zur Bildung von Suppositorien mit einem Gewicht von 1 g, die man abkühlt.
Dosierung: 1 Suppositorium/Tag.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

Patentansprüche:
1. (±)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a, 13b-octahydrolH-indolo[3,2,l-d,e]pyrido[3^,l-ij][l,5]naphthyridin der Formel I
dessen Enantionmere und die Additionssalze dieser Verbindungen mit nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Indolderivat der Formel II
DE2113866A 1970-03-26 1971-03-23 (+-)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro-1H-indolo[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][1,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitel Expired DE2113866C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR707010846A FR2081587B1 (de) 1970-03-26 1970-03-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2113866A1 DE2113866A1 (de) 1971-11-04
DE2113866B2 true DE2113866B2 (de) 1980-11-13
DE2113866C3 DE2113866C3 (de) 1981-10-15

Family

ID=9052910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2113866A Expired DE2113866C3 (de) 1970-03-26 1971-03-23 (+-)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro-1H-indolo[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][1,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3755335A (de)
JP (1) JPS5344480B1 (de)
BE (1) BE764166A (de)
CA (1) CA968356A (de)
CH (1) CH546239A (de)
DE (1) DE2113866C3 (de)
ES (1) ES389852A1 (de)
FR (1) FR2081587B1 (de)
GB (1) GB1306883A (de)
NL (1) NL170284C (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2168853B1 (de) * 1972-01-24 1975-04-25 Centre Etd Ind Pharma
FR2190113A5 (de) * 1972-06-19 1974-01-25 Anvar
US4146643A (en) * 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
FR2381048A1 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
HU187140B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new aburnan-oxima ethers
HU187139B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new eburnan derivatives
FR2623501B1 (fr) * 1987-11-19 1990-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives substitues de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2713644B1 (fr) * 1993-12-14 1996-02-09 Adir Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2869034B1 (fr) * 2004-04-14 2008-04-04 Biocortech Soc Par Actions Sim Derive du 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenin 14-ol et leur utilisation pour le traitement des depressions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT279061B (de) * 1967-08-23 1970-02-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Vincamon

Also Published As

Publication number Publication date
NL170284C (nl) 1982-10-18
FR2081587A1 (de) 1971-12-10
FR2081587B1 (de) 1973-04-06
DE2113866A1 (de) 1971-11-04
CH546239A (fr) 1974-02-28
BE764166A (fr) 1971-08-02
DE2113866C3 (de) 1981-10-15
ES389852A1 (es) 1973-06-01
CA968356A (en) 1975-05-27
US3755335A (en) 1973-08-28
JPS5344480B1 (de) 1978-11-29
GB1306883A (en) 1973-02-14
NL7104061A (de) 1971-09-28
NL170284B (nl) 1982-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69034226T2 (de) Verfahren zur Synthese von Huperzin A und Analoge desselben sowie von darin verwendbaren Verbindungen
DE2437135C2 (de) Δ↑6↑↑a↑(↑1↑↑0↑↑a↑)-1-Amino-3-substituierte-7,8,9,10-tetrahydro-6,6.9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DD235638A5 (de) Neue neuromuskulaere blockierungsmittel
DD201139A5 (de) Verfahren zur herstellung von (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin und seinen pharmazeutisch unbedenklichen salzen
DE69020277T2 (de) (+)-Isomere von Endoetheno/Endoethano-epoxymorphinan-Derivaten als Mittel gegen Husten.
DE3522604A1 (de) Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE2527914B2 (de) Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE2062001C2 (de) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat
DE2736784A1 (de) N-substituierte und nichtsubstituierte hexahydro-6-canthinonderivate, verfahren zum herstellen derselben und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE2113866C3 (de) (+-)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro-1H-indolo[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][1,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitel
DE19750623A1 (de) Pyranone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
DE3009071A1 (de) 2-isopropylaminopyrimidinhydroxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3204960A1 (de) Corynanthein-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2504045B2 (de) 16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2632118C3 (de) Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2727144A1 (de) Arzneimittel auf der grundlage von chinolinderivaten
EP0155903A1 (de) Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung
DE10212564B4 (de) 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne
AT391699B (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-chloro substituierter furo-(3,4-c)-pyridinderivate
DE3226921A1 (de) Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE68924545T2 (de) Verwendung von Chinolizin- und Chinolizinon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
DE69003031T2 (de) 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivate mit kardiovaskularer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE2550163A1 (de) Neue derivate des eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu oxathiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2166662B2 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2935685A1 (de) 2-brom-9,10-dihydroergosin und seine saeureadditonssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
OGA New person/name/address of the applicant
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)