DE2550163A1 - Neue derivate des eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu oxathiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu oxathiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2550163A1
DE2550163A1 DE19752550163 DE2550163A DE2550163A1 DE 2550163 A1 DE2550163 A1 DE 2550163A1 DE 19752550163 DE19752550163 DE 19752550163 DE 2550163 A DE2550163 A DE 2550163A DE 2550163 A1 DE2550163 A1 DE 2550163A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydro
radical
carbon atoms
optionally
c7pyrrole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752550163
Other languages
English (en)
Other versions
DE2550163C2 (de
Inventor
Michel Barreau
Claude Cotrel
Claude Jeanmart
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of DE2550163A1 publication Critical patent/DE2550163A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2550163C2 publication Critical patent/DE2550163C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Description

Dr. F. Zumstein sen. - D1-. E. Assrriann - Df. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-8O9. BLZ 7CX) 100 80 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 7OO 306 00
B MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4
14/DE
SC 4464
RHOKE-POULENC IITDUSTRIES, Paris / Prankreich
Neue Derivate des /Ϊ , 470xathiino/2,3-c_7pyrrols, deren Herstellung; und diese enthaltende Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des /T,47Oxathiino/2,3-c_7pyrrols der allgemeinen Pormel
N-A
0-CONN - R
(D
deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Pormel I bedeutet das Symbol A einen Phenyl-,
809821/0987
Pyridyl-2-, Pyridazinyl-3-, Chinolyl-2- oder ITaphthyridinylrest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome oder Reste, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dem Alkyloxyrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält und der ITitrogruppe, substituiert sein können und das Symbol R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I durch eines der folgenden Verfahren erhalten werden:
1. durch Umsetzung eines Chlorcarbonylpiperazins der allgemeinen Formel
N - R (II)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem β ,4j7Oxathiino/2,3-c7pyrrolderivat der allgemeinen Formel
~ Il
(in)
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man entweder ein Produkt der allgemeinen Formel II mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Produktes der allgemeinen
609821/0987
Formel III umsetzt, wobei man in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von unterhalb circa 6O0C arbeitet oder indem man ein Salz des Produktes der allgemeinen Formel II,vorzugsweise das Hydrochlorid, mit einem Produkt der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Pyridin und gegebenenfalls in Gegenwart einer starken organischen Base, wie eines tertiären Amins und insbesondere Triäthylamin, umsetzt und bei einer Temperatur zwischen ca. 2O0G und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches arbeitet.
Das /T,470xa'tniinoZ2j3-c7pyrrolderivat der allgemeinen Formel III kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
hergestellt werden, in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Im allgemeinen läuft die Reaktion mit Hilfe eines Alkaliborhydrids in einem organischen Lösungsmittel, v/ie Methanol, ab.
Das Imid der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
H2H - A (V)
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit dem Anhydrid der 5,6-Dihyd.ro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäure erhalten werden.
609821/098?
Im allgemeinen läuft die Reaktion bei Temperaturen zwischen
60 und 2400G in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Phenylather, Essigsäure, Dimethylformamid oder Acetonitril ab und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder bei Temperaturen zwischen 50 und 800C in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart von Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid.
Das Anhydrid der 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäure kann gemäß der von P. ten Haken, in J. Het. Ghem.,7_, 1211 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.
2. Durch Umsetzung eines Piperazins der allgemeinen Formel
(τι) k
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gemischten Oarbonat der allgemeinen Formel
(TU)
0-CO-OAr
in der A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Ar einei gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituierten Phenylrest bedeutet.
Die Reaktion läuft im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 500G ab.
B09821 /0987
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel VII kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
Cl-OO-O-Ar (VIII)
in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem β , ^Oxa^hii·110/?» 3-c7pyrrolderivat der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie Destillation, Kristallisation und Chromatographie) oder chemische Methoden (wie die Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Milieu; bei diesen Verfahren ist die Natur des Anions des Salzes unwichtig, wobei die einzige Bedingung darin besteht, daß das Salz gut definiert und leicht zu kristallisieren ist) gereinigt v/erden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt nach etwaiger Konzentrierung seiner Lösung aus und wird durch Filtration oder Dekantation abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sowie deren Additionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie haben sich besonders v/irksam als Tranquillantia, Antikonvulsiva, kontraktur-lösende Mittel und hypnogene Mittel erwiesen.
Beim Tier (Maus) haben sie sich in Dosen zwischen 0,1 und 100 mg pro kg p.o. insbesondere bei den folgenden Tests als wirksam erwiesen:
elektrische Kampfmethode gemäß einer Technik, die derjenigen von Tedeschi et al. (J. Pharmacol., ^25, 28 (1959)) ähnlich ist,
609821/0987
Konvulsion mit Pentetrazol gemäß einer Technik, die derjenigen von Everett & Richards ähnlich ist (J. Pharmacol., 81_, 402 (I944)),
supramaximaler Elektroschock gemäß der Technik von Swinyard et al. (J. Pharmacol., 106, 319 (1952)),
Sterblichkeit durch Strichnin gemäß einer Technik, die derjenigen von F. Barzaghi et al. (Arzneimittel-Forschung, 23., 683 (1973)) ähnlich ist.
Bei der Maus beträgt auf oralem Weg der DL50-Wert 900 mg/kg oder mehr als dieser Wert.
Pur die medizinische Verwendung wird von den neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Verwendungsdosen nicht toxischen Salze, Gebrauch gemacht.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können genannt werden die Salze der anorganischen Säuren (wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder die organischen Salze (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate oder Substitutionsderivate dieser Säuren).
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der A einen Phenyl-, Pyridyl-2-, Pyridazinyl-3-» Chinolyl-2- oder 1,8-Faphthyridin-2-yl~Rest darstellt, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Methyl- oder Methoxyrest oder eine liitrogruppe substituiert sein können, und R einen Methylrest oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Ganz besonders wirksam sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der A einen Pyridyl-2-, Chinolyl-2- oder 1 ,8-lTaphthyridin-2-yl-Rest, der durch ein Chloratom oder einen Methylrest oder Methoxyrest substituiert ist, bedeutet und R einen Methyl-
B09821/0987
oder Allylrest darstellt und zwar insbesondere:
6-(7-Methoxy~1,8-naphthyridinyl-2)-5-(4-methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/T,47oxathiino/2,3-cJ-pyrrol
6-(7-Chlorchinolyl-2)-5-(4-methyIpiperaziny1-2)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/i,47oxathiino/2,3-c7pyrrol
6-(5-Chlorpyridy1-2)-5-(4-methyIpiperaziny1-1)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetranydro-5H2^f, 47oxa"tkiino£2»3-q7pyrrol
6-(5-MethyIpyridy1-2)-5-(4-methyIpiperaziny1-1)-carb onyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahy dro-5H£1,47oxathiino/2,3-c7pyrrol
6-(7-Chlor-1,8-naphthyridiny1-2)-5-(4-methyIpiperaziny1-1)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/T, ζ/'oxathiino [1,3-c7pyrrol
und
6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-5-(4-allyIpiperaziny1-1)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/i, 47oxathiino/2,3-c7pyrrol.
Die -folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und zeigen, wie sie in der Praxis umgesetzt werden kann.
Beispiel 1
Man fügt zu einer Suspension von 5,12 g 6-(5-Chlorpyridyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5ü£i,47oxathiino/2,3-q7pyrrol und 10,7 g i-Chlorcarbonyl^-methylpiperazinhydrochlorid in
"z -z -x
90 cnr Methylenchlorid 10,1 cm^ Triäthylamin und dann 45cm^ Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf eine Temperatur um 500C während 2 Stunden und 15 Minuten erwärmt. Nach Abkühlen
•z
wird die erhaltene Lösung in ein Gemisch von 500 cur Wasser und •ζ
100 cnr Methylenchlorid gegossen. Die wässrige Schicht wird dekantiert und zweimal mit 50 cnr Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, durch Dekantation mit
•Z "Z
zweimal 100 cm Yfasser, einmal 100 cnr 1n-ITatronlauge und zwei-
B09821/0987
50163
■ζ
mal 100 cm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes in 60 cm Acetonitril erhält man 4,6 g 6-(5-Chlorpyridyl-2)-5-(4-methylpiperazinyl-1 )-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H;/1 , 47oxa~ thiino/2,3-c/pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1930C.
Das 6-(5-Chlorpyridyl-2-)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/T,47oxa"fckiin°Z2,3-c7pyrrol kann hergestellt werden, indem man 1,24 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 6,5 g 6-(5-Chlorpyridyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahy dro-5H7!T, 47oxathiino/2,3-qJ-pyrrol in 40 cnr Methanol fügt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf eine Temperatur um 350C. Nach 10 Minuten wird die erhaltene Suspension abgekühlt und dann in 300 cm Wasser gegossen. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt, dreimal mit
•ζ ·ζ
30 cm Wasser und anschließend zweimal mit 10 cm Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 5,5 g 6-(5-Chlorpyridyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H£i, 47oxathiino/2", 3-e7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2020C.
Das 6-(5-Chlorpyridy1-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5HfT,47-oxathiino/2,3-c7pyrrol kann hergestellt werden, indem man bei einer Temperatur um 2000C während 1 Stunde 10 Minuten eine Suspension von 5,2 g 5,6-Dihydro-1 ^-oxathiin^^-dicarbonsäureanhydrid und 3,88 g 2-Amino-5-chlorpyridin in 25 enr Phenyläther und 0,5 cm Essigsäure erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur um 700C fügt man zu der erhaltenen Lösung 200 cur Isopropyläther. Nach Abkühlen wird der gebildete feste Rückstand durch Filtration abgetrennt und dreimal mit 20 cm Isopropyläther gev/aschen. Nach dem Trocknen erhält man 7 g 6-(5-Chlorpyridyl-2) -5,7-dioxo-2,3,6,7-t et rahy dro-5H/1 ,4/oxa thiino/2,3-qJ-pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1520C.
Das 2-Amino-5-chlorpyridin kann gemäß der von P. Friedrich et al. in Pharmazie 19, (10),· 677 (1964) beschriebenen Methode herge-
609821/0987
2 ü 3 O 1 6 3
stellt werden.
Das 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid kann gemäß der von P. ten Haken in J. Het. Chem., 7_, 1211 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch von 4,25 g 5-Hydroxy-6-(7-methoxy-1,8-naphthyridiny1-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/Ϊ, ^oxathiino/2,3-c7pyrr öl und 10,5 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in Suspension in einem Gemisch von 7,8 g
3 3
Sriäthylainin, 42,5 cnr wasserfreiem Pyridin und 50 cm Methylenchlorid ausgeht, erhält man nach Umkristallisation in Acetonitril 2,4 g 6-(7-Methoxy-1,8-naphthyridiny1-2)-5-(4-methyIpiperazinyl-1)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H£T,47oxathiino-Z?,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2580C.
Das 5-Hydroxy-6-(7-methoxy-1,8-naphthyridiny1-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H//i, 47oxathiino/2,3-c7pyrrol kann durch Umsetzung von 0,68 g Kaliumborhydrid mit 4,23 g 6~(7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H^T,47Oxathiino/2,3-e7-pyrrol in 45 cm Methanol hergestellt werden. Man erhält 4,25 g 5-Hydroxy-6-(7-methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H£i ,47oxathiino/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2220C.
Das 6-(7-Methoxy-1,8-naphthyridiny1-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H£T,47oxathiino/2,3-c7pyrrol kann durch Umsetzung von 2,3 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin mit 2,26 g 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 25 cnr Phenyläther bei einer Temperatur um 1700C hergestellt v/erden. Man erhält 2,73 g 6-(7-Methoxy-1,8-naphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahy dro-5H23 ,47oxathiino/2,3-q7pyrröl mit einem Schmelzpunkt von 2550C
609821/0987
Das 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin kann durch Umsetzung von 21 g Matriummethylat mit 15 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin in 450 cnr Methanol unter Rückfluß hergestellt v/erden. Man erhält so 12,34 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin mit einem Schmelzpunkt von 1540C
Beispiel 3
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, jedoch von 4»47 g 6-(7-Chlorchinolyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahy dro-5H-/T, 4J7OXathiino/2,3~c7pyrrol und 11 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in Suspension in einem Gemisch von 8,1 g Triäthyl-
3 3
amin, 45 cmy v;asserfreiem Pyridin und 55 cnr Methylenchlorid ausgeht, erhält man nach Umkristallisation in Acetonitril 1,3 g 6-(7-Chlorchinolyl-2)-5-(4-methylpiperazinyl-1 )-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H^,4j7oxathiino/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2280C.
Das 6-(7-Chlorchinolyl-2 )-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Ht|T,4J7OXathiino/2,3-c_7pyrrol kann durch Umsetzung von 0,72 g Kaliumborhydrid mit 4,6 g 6-(7-Chlorchinoly 1-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H25,4_7oxathiino/2,3-q7pyrrol in 50 cnr Methanol hergestellt werden. Man erhält so 4,47 g 6-(7-Chlorchinolyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahy dro-5H^1,47oxathiino/2,3-o7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2700C.
Das 6-(7-Chlorchinolyl-2 )-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Ht£T, ^J-oxathiino/2,3-q7pyrrol kann durch Umsetzung von 3,78 g 2-Amino-7-chlorchinolein mit 3,44 g 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 40 cm Phenyläther bei einer Temperatur um 1800C hergestellt werden. Man erhält so 4,6 g 6-(7-Chlorchinolyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahy dro-5H^1 ,47oxathiino/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2180C.
Das 2-lmino-7-chlorchinolein kann hergestellt werden, indem man in einem Autoklaven bei 1250C während 25 Stunden ein Gemisch von
B09821 /0987
36,7 g 2,7-Dichlorchinolein und 700 cnr* 16n-Ammoniak erwärmt. Nach Abkühlen wird ein unlösliches Produkt durch Filtration ab-
•x
getrennt und dann mit 120 cm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 34 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt um 115 bis 1200O. Durch Umkristallisation in 150 cm5 Benzol erhält man 10 g 2-Amino-7-chlorchinolein mit einem Schmelzpunkt von 1750C
Das 2,7-Dichlorehinolein kann gemäß der von R.E. Lutz et al. in J. Am. Chem. Soc, 68, 1322 (1946) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 4
Man fügt zu einer Suspension von 2,9 g 5-Bydroxy-6-(5-methylpyridyl-2)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5Hz?,47oxathiino/2,3-cJpyrrol und 6,6 g i-Chlorcarbonyl^-methylpiperazinhydrochlorid in.
"X -2
55 cm Methylenchlorid nacheinander 6,2 cm Triäthylamin und
sr
dann 27,5 enr wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird darauf unter Rückfluß während 6 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen fügt man 150 cnr Wasser und 50·cm Methylenchlorid hinzu. Die wässrige Phase wird dekantiert und mit 50 cm Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen v/erden vereinigt und durch Dekantation nacheinander mit zweimal 50 cm Wasser, 50 cm n-Na-
"Z
tronlauge und dann mit zweimal 50 cm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Behandlung mit Entfärbungskohle wird die organische Phase unter vermindertem Druck zur Trockne
3 eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes in 40 cm Acetonitril erhält man 2,8 g 5-(4-Methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-6-(5-methylpyridyl-2)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5HyT,47oxathiino/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1830C.
Das 5-Bydroxy-6-(5-methylpyridyl-2)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro- 5H/T,^Joxa-thlino/ß.^-cJw^^0^· kann durch Umsetzung von 0,94 g Kaliumborhydrid mit 4,6 g 6-(5-Methylpyridyl-2)-5,7-dioxo-2,3-,6,7-tetrahydro-5Ii£i ,4jox&-bhxinoß> ,3-CJdJW0I- i*1 35 enr Methanol bei
609821/0987
einer Temperatur um 3O0C hergestellt v/erden. Man erhält so 3,1 g 5-Hydroxy-£- {5-methylpyridyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H73", oxathiino/2,3-c7pyrrol m^ einem Schmelzpunkt von 1830G.
Das 6- (5-Methylpyridyl-2) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2^, 47-oxathiino/2,3-c7pyrrol kann durch Umsetzung von 2,16 g 2-Amino-5-methylpyridin mit 3,44 g 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 1 cmr Phenyläther bei einer Temperatur um 2000C hergestellt werden. Man erhält so 2,5 g 6-(5-Methylpyridyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2T, 47oxathiino/2,3-e7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1550C.
Beispiel 5
Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl~2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Ez!? , 47-oxathiino/2,3-c7pyrrol und 5,33 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in 45 cm Methylenchlorid in Gegenwart von 5 cm Triäthylamin und 22 cm·^ Pyridin ausgeht, erhält man 2,1 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-5-(4-methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2^I, 47oxathiino/2,3-c7pyrrol einem Schmelzpunlct von 3080C unter Zersetzung.
Das 6-(7-Chlor-1,8~naphthyridinyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Ii£T,47oxa'fciliirLOZ^i3-c7pyiTol kann durch Umsetzung von 0,54 g Kaliumborhydrid mit 3,59 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyri dinyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2fT,47oxathiino/2,3-c7-
3 ο
pyrrol in 30 cnr Methanol bei einer Temperatur um 30 C hergestellt werden. Man erhält so 3,06 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridi nyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H^J , 47oxathiinoZ2,3 pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 277°C.
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridiny1-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Hz(3 j47oxathiino/2,3-c7pyrrol kann hergestellt werden, indem man bei einer Temperatur um 600C eine Lösung von 3,44 g 5,6-Dihydro-1 ,^-oxathiin^^-dicarbonsäureanhydrid mit 2,86 g
B 0 °- - 2 1 / ^ ^ B 7
•ζ
N-Hydroxysuccinimid in 100 enr wasserfreiem Dimethylformamid erwärmt. Nach 18-stündigem Erwärmen fügt man zu dem Reaktionsgemisch 3,6 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin und 8 g Dicyclohexylcarbodiimid. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf eine Temperatur um 750C während 24 Stunden erwärmt. Fach Abkühlen fügt man 1 cm V/asser zu dem Reaktionsgemisch hinzu und das unlösliche Produkt wird anschließend durch Filtration abgetrennt und mit 100 cnr Methylenchlorid gewaschen. Zu dem organischen PiI-trat fügt man dann 100 cm Wasser und das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und anschließend mit 200 cnr Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 4,4 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2^T,47oxathiino/2,3-c7py^JCol mit einem Schmelzpunkt von 2640C.
Das 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin kann gemäß der von S. Carboni et al. in G-azz. Chem. Ital., 9£, 1456 (1966) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 6
Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 3,54 g 5-Hydroxy-6-(5-nitropyridyl-2)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5H/T,47oxathiino-/2,3-c7py3?:rol und 7,2 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydro-
•z 1Z
Chlorid in 60 cnr Methylenchlorid in Gegenwart von 6,75 cm Tri-
•z
äthylamin und 30 cnr wasserfreiem Pyridin ausgeht, erhält man 3 g 5-(4-Methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-6-(5-nitropyridyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2^T,^yoxathiino^^-c/pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2300C.
Das 5-I3ydroxy-6-(5-nitropyridyl-2)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/1,470X^11U110Z?,3-q7pyrrol kann durch Umsetzung von 1,08 g Kaliumborhydrid mit 5,86 g 6-(5-Nitropyridyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Ht2^T,47o3cathiino/2,3-c7pyrrol in 80 cnr Methanol bei einer Temperatur um 300C hergestellt werden. Man erhält so 4,8 g 5-Hydroxy-6-(5-nitropyridyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-,^oxathiino/2!,3~c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2720C.
B09821/098?
Das 6-(5-lTitropyridy 1-2)-5,7-^10X0-2,3,6,7-tetrahydro-5E£T, 47-oxathiino/2,3-q7pyrrol kann durch Umsetzung von 2,78 g 2-Amino-5-nitropyridin mit 3,44 g 5,6-Dihydro-1 ^-oxathiin^^-dicarbonsäureanhydrid in 15 cm^ Phenyläther bei einer Temperatur um 2000C hergestellt werden.Man erhält so 3,9 g 6-(5-Mtropyridyl-„2 )-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H^, 47oxathiino/2, 3-q7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 226 0.
Das 2-Amino-5-nitropyridin kann durch die von D. J. Collins in J. Chem. Soc. (1963) 1337 beschriebene Methode hergestellt werden.
Beispiel 7
Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 3,53 g 5-Bydroxy-6-(3-nitrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H/1,47oxathiino-/2,3-c7py^3?ol und 7,2 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in 60 cnr Methylenchlorid in Gegenwart von 6,75 cnr
■z
Triäthylamin und 30 cnr wasserfreiem Pyridin ausgeht, erhält man 2,9 g 5-(4-Methylpiperazinyl-1 )-carbonyloxy-6-(3-nitrophenyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H/i,47oxathiino/2,3-c7py^rol mit einem Schmelzpunkt von 1700C.
Das 5-Hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5H2H ,&J-oxathiino/2,3-q7pyrrol kann durch Umsetzung von 1,19 g Kaliumborhydrid mit 6,42 g 6-(3-Mtrophenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-2!T,47oxathiino^,3-Q7pyrrol in 88 cnr Methanol bei einer Temperatur um 300C hergestellt v/erden. Man erhält so 6 g 5-Hydroxy~6-( 3-nitrophenyl)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5H£T, 47oxathiino-/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1100C und anschließend 2220C.
Das 6-(3-Fitrophenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H£T,47oxa~ thiino/2,3-q7pyrrol kann durch Umsetzung von 2,76 g 3-Nitroani-
B03821 /0987
lin mit 3,44 g 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 15 cm Phenyläther bei einer Temperatur um 20O0C hergestellt werden. Man erhält so 3,7 g 6-(3-Nitrophenyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/T,47oxa"fetLiin&i2,3--c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1660C.
Beispiel 8
Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 5 g 5-Hydroxy-6-(1,8-naphthyridinyl-2)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5H]/T, 47oxathiino/2,3-c7pyrrol und 13,2 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperaziri-
3
hydrochlorid in 69 cm Methylenchlorid in Gegenwart von 13,7 cm Triäthylamin und 50 cm wasserfreiem Pyridin ausgeht, erhält man 3,28 g 5-(4-Methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-6-(1,8-naphthyridinyl-2)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-SHj^i , 47oxathiino/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2630C unter Zersetzung.
Das 5-Bydroxy-6-(1,8-naphthyridinyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Η-/Ϊ ,47oxathiino/2,3-c7pyrrol kann durch Umsetzung von 0,79 g Kaliumborhydrid mit 4,49 g 6-(1,8-lTaphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H7^i,47oxathiino^,3-c7pyrrol in 50 cnr5 Methanol bei einer !Temperatur um 300C hergestellt werden. Man erhält so 3 g 5-Hydroxy-6-(1,8-naphthyridinyl-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2i? »47oxathiinoZ2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1620C.
Das 6-(1,8-Haphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/T,47oxathiino/2,3-c7pyrrol kann hergestellt werden, indem man eine Lösung von 6,88 g 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid mit 5,72 g F-Bydroxysuccinimid in 200 cm^ wasserfreiem Dimethylformamid auf eine Temperatur um 600C erwärmt. Nach 20-stündigem Erwärmen fügt man zu dem Reaktionsgemisch 5,8 g 2-Amino-1,8-naphthyridin und 24,72 g Dicyclohexylcarbodiimid. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf eine Temperatur um 750C während 27 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wird ein unlöslicher Bestandteil durch Filtration abgetrennt und viermal mit
ρ η c-, Q ο ι / η 9 S 7
50 cnr Methylenchlorid gewaschen. Man fügt dann zu dem organisehen Filtrat 700 cnr Isopropyläther hinzu und das ausgefallene Produkt wird durch Filtration abgetrennt und anschließend mal mit 150 cnr Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 11 g 6-(1, 8-Naphthyridiny 1-2)-5,7^10X0-2,3,6,7-te trahydro-5Hz!T,47oxathiinoi/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2000C und anschließend 2270C
Bas 2-ibnino-1 ,8-naphthyridin kann gemäß der von ¥.¥. Paudler und T. J. Kress in J. Org. Chem., 3J5, 1384- (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 9
Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 2,44 g 5-Bydroxy-6-(6-methoxypyridazinyl-3)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Ü2!? , 47-oxathiino/2,3-c7pyrrol und 6,05 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in 50 cm^ Methylenchlorid in Gegenwart von
•Z "7.
7,1 cm^ Triäthylamin und 24,5 cnr wasserfreiem Pyridin ausgeht, erhält man 2,32 g 5-(4-Methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-6-(6-methoxypiridazinyl-3) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-2^T, 47oxathiino-/2,3-q7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1940C.
i)as 5-Bydroxy-6-(6-methoxypyridazinyl-3)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5H7iT,47oxathiino/2,3-c7pyrrol kann durch Umsetzung von 1,05 g Kaliumborhydrid mit 6,2 g 6-(6-Methoxypyridazinyl-3)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H^i ,47oxathiino/2,3-q7pyrrol in 63 enr Methanol bei einer Temperatur von 250C hergestellt werden. Man erhält so 2,44 g 5-Hydroxy-6-(6-methoxypyridazinyl-3)-7-oxo-2,35 6,7-tetrahydro-5H7^T,47oxathiino/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 1650C
Das 6-(6-Methoxypyridazinyl-3)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5Η^ί ,47oxathiinoZ2,3-o7pyrrol kann hergestellt werden, indem man eine Lösung von 3,44 g 5,6-Dihydro-1 ^-oxathiin^^-dicar-
bonsäureanhydrid mit 2,86 g N-Hydroxysuccinimid in 100 cnr was-
609821/0987
serfreiem Dimethylformamid auf eine Temperatur um 600C erwärmt. Nach 19—stündigem Erwärmen fügt man zu dem Reaktionsgemisch 3,52 g 3-Amino-6-methoxypyridazin und 12,36 g Dicyclohexylcarbodiimid. Das Reaktionsgemisch wird darauf während 8 Stunden auf eine Temperatur um 750C erwärmt. Fach Abkühlen wird durch Filtration ein unlöslicher Bestandteil abgetrennt und dreimal mit
25 cnr Methylenchlorid gewaschen. Zu dem organischen Filtrat
"Z
fügt man dann 300 cnr Methylenchlorid hinzu. Diese Lösung v/ird
•z
darauf viermal durch Dekantation mit 200 cm Wasser gewaschen und die organische Phase v/ird anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der erhaltene Rückstand wird in 300 cnr Isopropyläther aufgenommen und der unlösliche Bestandteil wird durch Filtration abgetrennt. Fach Trocknen erhält man 6,3 g 6-(6-Methoxypyridazinyl-3)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H/1 ,^/oxathllno/Z^-oJ-pyTTol mit einem Schmelzpunkt von 1570C
Das 3-Amino-6-methoxypyridazin kann gemäß der von J.H. Clark et al. in J. Am. Chem. Soc, 8jO, 980 (1958) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 10
Indem man v/ie in Beispiel 4 arbeitet, jedoch von 3,5 g 5-Hydroxy-6-(7-methyl-1,8-naphthyridinyl-2)~7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-/:T,47o:xa'fciliinoZ2,3-c7pyrrol und 8,15 g i-Chlorcarbonyl-4-niethyl-
•z
piperazinhydrochlorid in 70 cnr Methylenchlorid in Gegenwart
3 ^
von 9,5 enr Triäthylamin und 35 cnr wasserfreiem Pyridin ausgeht, erhält man 1,30 g 5-(4-Methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-6-(7-methyl-1,8-naphthyridiny1-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H- (Ά ,^oxathiino/ljS-c/pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2580C.
Das 5-Hydroxy-6-(7-methyl-1,8-naphthyridiny1-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H£T,4joxathiino/2,3-c7pyrrol kann durch Umsetzung von 0,69 g Kaliumborhydrid mit 4,7 g 6-(7-Methy1-1,8-naphthyridiny 1-2)-5 ,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H^i, 47oxathiino^2,3-c7-
609821/0987
pyrrol in 50 cnr Methanol bei einer Temperatur um 250O hergestellt v/erden. Man erhält so 3,6 g 5-Bydroxy-6-(7-methyl-1,8-naphthy ridiny1-2)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H£i, 47oxathiino-Z£»3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2600C.
Das 6-(7-Methyl-1,8-naphthyridinyl-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-25 ,47oxathiino/2,3-o7pyrrol kann hergestellt werden, indem man wie in Beispiel 9 arbeitet, jedoch von einer lösung von 3,44 g 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäureanhydrid und 2,86 g N-Bydroxysuccinimid in 100 cur wasserfreiem Dimethylformamid ausgeht, 2U dem man 3,18 g 2-Amino—7-methyl—1,8-naphthy— ridin und 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzufügt. Man erhält so 4,2 g 6-(7-Methyl-1,8-naphthyridiny1-2)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2{1,47oxa^kiinoZ2»3-c7py^ol mit einem Schmelzpunkt von 2330C unter Zersetzung.
Das 2-Amino-7-methyl-1,8-naphthy ridin kann gemäß der von E.V. Brown in J. Org. Chem., 3£, 1607 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 11
Man fügt zu einer Suspension von 4,56 g 6-(7-ChIοr-1,8-naphthyridiny 1-2) -7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5Ü2iJ, 47-oxathiino/2,3-c7pyrr°l in 25 cm Acetonitril 6,3 g 1-Allylpiperazin.
Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur um 250C erwärmt. Nach 29 Stunden fügt man 50 cnr Isopropylather hinzu und das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann
•z
mit zweimal 15 enr Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 3,1 g 5-(4-Allylpiperazinyl-1 )-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthy ridiny 1-2) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahy dro-5H2!T, 47oxathiino-/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 2540C
609821 /0987
Das-6-(7-ChIOr-I,8-naphthyridinyl-2)-7-oxo-5-phenoxycarbonyl~ oxy-2,3,6,7~tetrahydro-5H^T,47°xa'fclliino/2,3-c7pyrrol kann hergestellt werden, indem man 9,4 g Phenylchlorformiat zu einer Ijösung von 6,71 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H2ii,47oxathiinoi/2,3-c7pyrrol in 70 cm5 Pyridin hinzufügt. Das Reaktionsgemisch wird darauf auf eine Temperatur um 500G während 1 Stunde 15 Minuten erwärmt. Nach Abkühlen auf eine !Temperatur um 100C fügt man 700 cm Wasser hinzu. Der unlösliche Bestandteil wird durch Filtration abgetrennt,
■ζ ·χ
zweimal mit 50 cur Wasser, zweimal mit 30 cnr Acetonitril und anschließend einmal mit 50 cm Isopropyläther gewaschen. Fach dem Trocknen erhält man 7,3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridinyl-2)-7-oxo-5-phenylcarbonyloxy-2 ,3,6,7-tetrahydro-5H/T,4/oxathiino-/2,3-c7pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 27O0C.
Das 1-Allylpiperazin kann gemäß der von Ikeda Yoshiaki et al. in Yakugaku Zasshi, 8^. (5); 669 (1969) beschriebenen Methode hergestellt werden.
609821 /0987
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze in reiner Form oder in Gegenwart eines Verdünnungs- oder ümhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem Weg oder in Form von Salben verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen für die Verabreichung auf oralem Weg können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, gemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, z.B. ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser Oder Paraffinöl,enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, z.B. benetzende, süßende oder geschmackgebende Produktef enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können sterile, wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester, z.B. Äthyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere benetzende^emulgierende und dispergierende Mittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedenartige Weisen erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem man in die Zusammensetzung sterilisierende Mittel einbringt, durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammen-
609821 /0987
Setzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen
Milieu gelöst werden.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem Wirkstoff Excipienten, wie Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere in
der Humantherapie infolge ihrer Wirkung als Tranquillantia,
ihren antikonvulsiven Wirkung, ihrer kontrakturlösenden und
hypnogenen Wirkung verwendbar.
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 10 und 500 mg je Tag bei einem Erwachsenen für die orale Yerabreichung.
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung, die er in Abhängigkeit des Alters, des Gewichts und weiterer mit dem zu behandelnden Individium zusammenhängenden Paktoren abhängen, bestimmen.
Das folgende Beispiel zeigt eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Beispiel:
Man stellt gemäß der üblichen Technik Zusammensetzungen mit einem Gehalt von 25 mg an Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
6-(5-Chlorpyridyl-2)-5-(4-methylpiperazinyl)-carbonyl-OXV-7-OXO-2,3 j 6,7-tetrahy dro-5H/1,4/oxathiinoi/2,3-c7-pyrrol 0,025 g
Stärke 0,090 g
ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
609821/0987

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ■ /T,4jOxathiino/2\3-c7pyrrolderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel
    O CO - N
    N -R
    entsprechen, in der A einen Phenyl-, Pyridyl-2-, Pyridazinyl-3-, Chinolyl-2- oder Naphthyridinyl-Rest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein oder zwei Atome oder Reste, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dem Alkyloxyrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und der Nitrogruppe,substituiert sein können und
    das Symbol R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie deren Additionssalze mit Säuren.
    2. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorcarbonylpiperazin der allgemeinen Formel
    Cl CO NN - R
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem β ,470xathiino/2,3-c7pyrrolderivat der allgemeinen Formel
    6 09821/09 87
    N-A
    umsetzt, in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
    Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemäß Anspruch 2 definiertes Chlorcarbonylpiperazin mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Derivats des in Anspruch 2 definierten β ,470xathiino/2,3-c7--pyrrols umsetzt, wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
    Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz eines in Anspruch 2 definierten Chlorcarbonylpiperazins mit einem in Anspruch 2 definierten /5", 470zathiino/2,3-q7-pyrrolderivat in Gegenwart von Pyridin und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base umsetzt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
    5. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen Pormel
    iv/ ^N -
    η α Ρ ο 1 / η Q R 7
    in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
    O - CO O Ar
    umsetzt, in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be-Bitzt und Ar einen gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einer Hitrogruppe substituierten Phenylrest darstellt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
    6. In der Therapie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest ein Produkt gemäß Anspruch 1 enthält.
    60 9 8 21/0987
DE2550163A 1974-11-07 1975-11-07 Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen Expired DE2550163C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7436962A FR2290208A1 (fr) 1974-11-07 1974-11-07 Nouveaux derives de l'oxathiinno(1,4)(2,3-c)pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2550163A1 true DE2550163A1 (de) 1976-05-20
DE2550163C2 DE2550163C2 (de) 1984-11-22

Family

ID=9144747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2550163A Expired DE2550163C2 (de) 1974-11-07 1975-11-07 Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4021554A (de)
JP (2) JPS6029716B2 (de)
AR (2) AR214045A1 (de)
AT (1) AT342603B (de)
AU (1) AU503381B2 (de)
BE (1) BE835324A (de)
CA (1) CA1054599A (de)
CH (2) CH608238A5 (de)
CS (1) CS191285B2 (de)
DD (1) DD122541A5 (de)
DE (1) DE2550163C2 (de)
DK (1) DK499175A (de)
ES (2) ES442442A1 (de)
FI (1) FI59251C (de)
FR (1) FR2290208A1 (de)
GB (1) GB1466829A (de)
HU (1) HU170500B (de)
IE (1) IE42030B1 (de)
IL (1) IL48422A (de)
LU (1) LU73737A1 (de)
NL (1) NL7512731A (de)
NO (1) NO143534C (de)
OA (1) OA05141A (de)
PH (1) PH14755A (de)
SE (1) SE419222B (de)
SU (2) SU576949A3 (de)
YU (2) YU281175A (de)
ZA (1) ZA756953B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1072557A (fr) * 1976-02-20 1980-02-26 Rhone-Poulenc Industries Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2525605A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ601148A (en) * 2007-05-31 2012-08-31 Glycan Biosciences Use of pentosan polysulfate for treatment or prophylaxis of allergic rhinitis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
SU615860A3 (ru) 1978-07-15
AR214400A1 (es) 1979-06-15
JPS6111954B2 (de) 1986-04-05
SE419222B (sv) 1981-07-20
SE7512476L (sv) 1976-05-10
DK499175A (da) 1976-05-08
SU576949A3 (ru) 1977-10-15
NO753712L (de) 1976-05-10
ZA756953B (en) 1976-10-27
OA05141A (fr) 1981-01-31
IL48422A0 (en) 1976-01-30
JPS5170792A (en) 1976-06-18
HU170500B (de) 1977-06-28
NO143534B (no) 1980-11-24
ES442442A1 (es) 1977-07-01
FR2290208A1 (fr) 1976-06-04
NO143534C (no) 1981-03-04
US4021554A (en) 1977-05-03
NL7512731A (nl) 1976-05-11
FI59251C (fi) 1981-07-10
ATA848575A (de) 1977-08-15
IE42030L (en) 1976-05-07
CS191285B2 (en) 1979-06-29
CA1054599A (fr) 1979-05-15
YU108082A (en) 1982-08-31
DD122541A5 (de) 1976-10-12
YU281175A (en) 1982-08-31
JPS6029716B2 (ja) 1985-07-12
BE835324A (fr) 1976-05-06
LU73737A1 (de) 1976-09-06
FI59251B (fi) 1981-03-31
AU503381B2 (en) 1979-08-30
JPS60222484A (ja) 1985-11-07
FR2290208B1 (de) 1978-07-28
AU8633275A (en) 1977-05-12
IE42030B1 (en) 1980-05-21
AT342603B (de) 1978-04-10
ES442441A1 (es) 1977-04-01
CH608238A5 (de) 1978-12-29
FI753126A (de) 1976-05-08
DE2550163C2 (de) 1984-11-22
IL48422A (en) 1979-03-12
CH608808A5 (de) 1979-01-31
GB1466829A (en) 1977-03-09
AR214045A1 (es) 1979-04-30
PH14755A (en) 1981-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
DE2300491A1 (de) Neue pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyrazinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2606265A1 (de) Camptothecin-derivate
DE2550111A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE69722858T2 (de) Intimale verdickungsinhibitoren
DE2237592C2 (de) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-imidazo-[1,2-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1795599A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-6,7-Benzmorphanen
DE2362553A1 (de) Neue piperazinderivate
DE3204403A1 (de) Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD146186A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung
DD236928A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-triazolo-carbamate
DE2550163A1 (de) Neue derivate des eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu oxathiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
EP0155903A1 (de) Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung
DD265146A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 6 h-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onen
DE1931081A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
EP0773946A1 (de) Imidazopyridin-azolidinone
WO1988008843A2 (fr) Nouveaux imidazoles
DE2161865A1 (de) l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-)4phenylpiperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
DE3226921A1 (de) Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD236316A5 (de) 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2308064C3 (de) Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD260069A5 (de) Verfahren zur herstellung eines substituierten amides
DE3529372A1 (de) Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee