DE2550111A1 - Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr, E. Assmann - Or, R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
KTO.-NR. 397997. BLZ 70030600
β MÜNCHEN 2.
SC 4465/4559/4560/4561 12/1 0/DE
EHONE-POUEENO INDUSTRIES, Paris / Frankreich
Heue heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese enthaltende Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen
der allgemeinen Formel
.N—Het
0-CO-N
(D
deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I
bilden die Symbole Rj und R2 mit dem Pyrrolinkern, einen Isoindolinkern,
6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazinkern, 2,3,6,7-2etrahydro-5H-oxathiino-/1,47-/2,3-q7-pyrrolkern
oder 2,3,6,7-£etra-
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hydro-5H-dithiino-/1, 47-/2,3-q7-pyrrolkern,
bedeutet Het einen Pyrid-2-yl-, Chinol-2-yl- oder 1,8-lTaphthyridin-2-yl-Rest,
jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Atomen oder Resten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt
aus den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit gerader oder verzweigter Kette, Alkyl oxy re st en, deren
Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, mit gerader oder verzweigter
Kette, oder Cyanoresten,
bedeutet Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette (gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen), Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Cyeloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen Alkyloxyrest,
dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, mit gerader oder verzweigter Kette, Phenylrest (gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Atomen oder Resten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, mit gerader oder verzweigter Kette, Alkyloxyresten,
deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, mit
gerader oder verzweigter Kette, Mtroresten oder Trifluormethylresten),
Phenylalkyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, mit gerader oder verzweigter Kette und dessen Phenylteil
gegebenenfalls substituiert ist, wie vorstehend erwähnt, Phenylalkenyl, dessen Alkenylteil 2 bis 4 Kohlenstoff atome enthält
und dessen Phenylkern gegebenenfalls wie vorstehend aufgezeigt, substituiert ist, oder Heterocyclyl mit 5 oder 6 Ringbzw.
Kettengliedern mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus den Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen und, falls die
Symbole Rj und Rg zusammen mit dem Pyrrolinrest einen Isoindolinrest
bilden, letzterer gegebenenfalls substituiert ist, mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Atomen oder Resten, ausgewählt aus
den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigt, Alkyloxyresten, deren Alkyl-
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teil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, mit gerader oder verzweigter
Kette, Hitro- und Trifluormethylgruppen.
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
1. Stellt das Symbol Z ein Sauerstoffatom dar, so können die !heterocyclischen
Derivate der allgemeinen Formel I durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel
R - COOH (II)
worin R wie vorstehend definiert ist, oder eines Derivats dieser Säure, wie eines Halogenide, vorzugsweise des Chlorids,
Anhydrids, eines gemischten Anhydrids oder Azids auf eine Terbindung der allgemeinen Formel
worin die Symbole R^ und Rg und Het wie vorstehend definiert
sind, hergestellt werden.
Verwendet man eine Säure der allgemeinen Formel II und kann R daher
keinen Alkyloxyrest darstellen, so verläuft die Reaktion im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril,
Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Äthylacetat, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid
oder Η,Ν-Carbonyldiiiaidazol, bei einer Temperatur von 20 bis
600C.
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Verwendet man ein Halogenid der Säure der allgemeinen Pormel II, vorzugsweise das Chlorid, so verläuft die Reaktion in einem organischen
Lösungsmittel, -wie Methylenchlorid, in -Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei einer
Temperatur von O bis 3O0C.
Verwendet man das Anhydrid der Säure der allgemeinen Pormel II, oder ein gemischtes Anhydrid, so verläuft die Reaktion im allgemeinen
durch Erwärmen auf eine Temperatur von 30 bis 1000C.
Verwendet man das Azid, so verläuft die Reaktion im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, die Dioxan, in Anwesenheit
von Magnesiumoxid bei einer Temperatur von 25 bis 600C.
Die Verbindungen der allgemeinen Pormel III können durch Einwirken
von Piperazin auf ein gemischtes Carbonat der allgemeinen Pormel
(IV)
vorin die Symbole R1, R2 und Het wie vorstehend definiert sind,
und Ar ein Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Uitro), hergestellt
werden.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion in einem organischen wasserfreien
Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 20 bis 800C.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Pormel IV kann durch Einwirken
eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Pormel
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Cl-GO-O-Ir (Υ)
worin Ar wie vorstehend definiert ist, auf ein Derivat der allgemeinen
Pormel
O R1 U
Sa
j N-r-Het (VI)
OR
worin die Symbole R,, R« un^- Het wie vorstehend definiert sind,
hergestellt werden.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion in einem basischen organischen
lösungsmittel, wie Pyridin und bei einer Temperatur von
vorzugsweise 5 bis 600C.
vorzugsweise 5 bis 600C.
Die Terbindung der allgemeinen Pormel TI kann durch partielle Reduktion
eines Imids der allgemeinen Formel
(VII)
worin die Symbole Rj, R2 und Het wie vorstehend definiert sind,
hergestellt werden.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion mittels eines Alkaliborhydrids,
wobei man in organischer oder hydroorganischer Lösung, beispielsweise in einer Mischung von Dioxan-Wasser, Diozan-Metha-
0Ö982Ö/1U0
nol, Methanol-¥asser, Xthanol-Wasser oder Tetrahydrofuran-Methanol,
arbeitet.
Die partielle Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel YII,
worin die Symbole R. und R2 zusammen mit dem lyrrolinkern einen
Isoindolinkern bilden, der, wie vorstehend aufgeführt, substituiert iBt, kann zu isomeren Produkten führen, die nach physikochemischen
Methoden, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.
Das Imid der allgemeinen Formel VII kann durch Einwirken eines
Amins der allgemeinen Formel
- Het (VIII)
worin Het wie vorstehend definiert ist, auf ein Anhydrid der allgemeinen
Formel
(ix)
worin die Symbole R. und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt
werden, wobei man über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
COOH , ·>
(X)
R2 /X0NH-Het
gelangt, worin die Symbole IL , R2 und Het wie vorstehend definiert
sind.
60d820/1U6
Im allgemeinen verläuft die Reaktion des Amins der allgemeinen Formel VIII mit dem Säureanhydrid der allgemeinen Formel IX
durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, "wie Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Acetonitril, Diphenyläther oder in
Dimethylformamid, in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid und ΪΓ-Hydroxysuceinimid.
Im allgemeinen kann die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen
!Formel X zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII entweder durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid oder mit Aeetylchlorid
in Essigsäure oder Essigsäureanhydrid, oder durch Einwirken eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid in
Dimethylformamid, bei einer Temperatur in der Mhe von 200C, oder
durch Einwirken von Thionylchlorid, oder durch Erwärmen, durchgeführt werden.
Das Anhydrid der Pyrazin-2,3-dicarbonsäure kann nach der von
S. Gabriel und A. Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907) beschriebenen
Methode hergestellt werden, das der 5,6-Dihydro-1,4-oxathiin-2,3-dicarbonsäure
nach der Methode von P. ten Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970) und das der 5,6-Dihydro-1,4-dithiin-dicarbonsäure
nach der Methode von H.R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta, 5,2, 2229
(1969) hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2
Il N
N—Het (XI)
o-Co-n; ^n-COOC (CH3) 3
603820/1146
worin IL » R« und Het wie -vorstehend definiert sind, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von O bis
-1O0C hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können durch Einwirken von 4—Chlorcarbony 1—1— tert.—butyl oxy carb onylpiperazin auf ein
Produkt.der allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen über ein Alkaliderivat
eines Produkts der allgemeinen Formel VI, gegebenenfalls in situ hergestellt, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, bei einer Temperatur unter 200C und im allgemeinen
von 0 bis 100C arbeitet.
Das ^Chlorcarbonyl-i-tert.-butyloxycarbonylpiperazin kann durch
Einwirken von Phosgen in Toluollösung bei einer Temperatur in der Höhe von -50C auf i-tert.-Butyloxycarbonylpiperazin erhalten
v/erden.
Das 1-tert.-Butyloxycarbonylpiperazin kann durch Einwirken von Piperazinhydrochlorid
auf tert.-Butylazidoformiat hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin die Symbole IL
und Rg mi"t ä-em Pyrrolinring einen Isoindolinring bilden, der,
wie vorstehend angegeben, substituiert ist, können auch nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
a) stellt der Substituent ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Nitro dar, durch Einwir- .
kung eines Amins der allgemeinen Formel VIII auf ein o-Toluolßäurehalogenid,
substituiert mit einem Halogenatom oder einem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Mtro, zur Erzielung
eines Produkts der allgemeinen Formel
(XII)
worin Het wie vorstehend definiert ist und der Phenylkern wie
vorstehend angegeben, substituiert ist, das cyclisiert wird, entweder mittels IT-Broinsuccinimid in Anwesenheit von Azodiisobutyronitril
oder über die Zwischenstufe eines gem-Diesters in hydroorganischem
Milieu, oder übex* die Swisehenverbindung eines Dichlormethylderivats,
b) falls der Substituent einen ITitrorest darstellt, durch !Titrieren
einer Yerbindung der allgemeinen Pormel YI, worin der
Phenylkern nicht substituiert ist,
c) falls der Substituent ein Halogenatom darstellt, durch Substituieren
des Mtrorests einer Terbindung der allgemeinen Pormel
YI durch ein Halogenatom über das Zwischenprodukt eines Diazoniumsalzes.
2. Stellt Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, so können die Verbindungen der allgemeinen Pormel I hergestellt werden durch
Einwirkung eines Piperazins der allgemeinen Pormei
(XIII)
worin Z und R wie vorstehend definiert sind, auf ein gemischtes
Garbonat der allgemeinen Formel VT.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion in einem organischen wasserfreien
lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei
einer Temperatur von 20 bis 1000C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin Z ein Sauerstoffatom
darstellt, können, ausgehend von Piperazin durch Anwendung üblicher Methoden zur Herstellung von Amiden, wie die
Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel II oder eines Derivats dieser Säure, wie eines Halogenids, eines Esters, des Anhydrids,
eines gemischten Anhydrids oder des Azids auf Piperazin, hergestellt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel XIII
kann von dem disubstituierten Piperazin, das sich gleichzeitig bildet, durch Anwendung physikalischer oder chemischer Methoden
abgetrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin E ein Schwefelatom
bedeutet, können durch Einwirken von Phosphorpentasulfid
auf die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin Z ein Sauerstoffatom ist, hergestellt werden.
3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom bedeutet, können auch durch Einwirken eines Chlorcarbonylpiperazins der allgemeinen Formel
Cl-CO-N N-C-R (XIV)
worin R und Z wie vorstehend definiert sind, auf ein Produkt der allgemeinen Formel VI, hergestellt werden.
Vorzugsweise läßt man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einem Alkalisalz, gegebenenfalls in situ hergestellt, einer
Verbindung der allgemeinen Formel VI reagieren, wobei man in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder
Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unter 600C arbeitet.
4. Die "Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ein Schwefelatom
bedeutet, können auch durch Einwirken eines Thioesters der allgemeinen Formel
R-CS- OR» (XV)
worin R wie vorstehend definiert ist und R1 einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen in einem organischen lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von O bis 400C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls
nach physikalischen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen weisen interessante pharmakologisehe
Eigenschaften auf. Sie zeigen sich besonders aktiv als Tranquillanzien bzw. Tranquillizer, Antikonvulsiva, krampflösende
bzw. kontrakturlösende Mittel und hypnogene Mittel bzw. Bypnotika.
Beim Tier (Maus) haben sie sich aktiv in Dosierungen von 0,1 bis
100 mg/kg p.o., insbesondere bei den folgenden Untersuchungen erwiesen:
elektrischer Kampftest nach einer Technik ähnlich der von Tedeschi
et coll., J. Pharmacol., 125, 28 (1959),
Konvulsionen durch Pentetrazol gemäß einer Technik ähnlich der von Everett und Richards, J. Pharmacol., 8J_, 402 (I944),
supramaximaler Elektroschock gemäß der Technik von Swinyard et coll., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) und
lokomotorische Aktivität gemäß der Technik von Courvoisier (Congrds
des Medecins Alienistes et ITeurologistes, Tours, 8-12 Juni
1959) und Julou (Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille,
ITr. 2, Januar 1967, Seite 7).
Darüberhinaus besitzen sie lediglich eine geringe Toxizität und
ihre 50 $-ige letale Dosis (1"Dt0) liegt bei der Maus im allgemeinen
über 300 mg/kg p.o.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin ILj und Rp zusammen mit dem Pyrrolinrest einen
Isoindolinrest, 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazinrest,
2,3,6,7-Tetrahydro-5H-oxathiino-/1,47-/2,3-o7-pyrrolrest oder
2,3,6,7-5etrahydro-5H-dithiino-/1»47-/2,3-c7-pyrrolrest bilden,
Het einen Pyrid-2-yl-, Chinol-2-yl- oder 1 ,8-laphthyridin-2-ylrest,
substituiert durch ein Halogenatom, bedeutet, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette, gegebenenfalls substituiert durch drei
Halogenatome, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
Besonders interessant sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
I, worin:
R. und R2 mit dem Pyrrolinrest einen Isoindolinrest bilden,
Het einen 1,8-Faphthyridin-2-yl-rest, substituiert durch ein
Chloratom, bedeutet,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- " rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Irifluormethyl bedeutet.
Unter den Produkten kann man insbesondere nennen:
(4-Acryloylpiperazin-1 -yl)-3-carbonyloxy-2-(7-chlor-1 ,8-naphthyridin-2-y
1)-isoindolin-1-on;
2-(7-Chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl)-(4-methaeryloylpiperazin-1 -yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on;
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridiJi-2-yl)-(4-propionylpiperazin-1 -yl)-3~earbonyloxy-isoindolin-1
-on;
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on;
(4-Butyrylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on;
2-(7-0hlor-1,8-naphthyridin-2-yl)- (4-formylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1
-on;
2-(7-Ctilor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-thioformylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on;
2-(7-Chlor-1,8-naphtnyridin-2-y1)-(4-äthoxycarbonylpiperazin-1-y1)-3-carbonyloxy-isoindolin-i-on
und
2-(7-Chlor-1,8-naphthyri din-2-y l)-/4-(3-me thy l-but-2-enoyl) -piperazin-1-yl7-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Zu einer Lösung von 7,6 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
und 18 cnr v/asserfreiem Pyridin in 180 cnr wasserfreiem Methylenchlorid fügt man
4,9 g Acryloylchlorid, wobei man die Temperatur bei etwa 50C
hält. Man rührt darauf die Reaktionsmischung zwei Stunden bei
ο
einer Temperatur von etwa 20 C und fügt dann 100 cm Methylen-Chlorid
und 100 cnr i/asser zu. Die wässrige Phase wird durch Dekantieren
abgetrennt und zweimal mit 100 cm Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, mit 100 car Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck (20 mmHg) sur Trockne verdampft. Der er-
•ζ
haltene Rückstand wird in 40 cur Methylenchlorid gelöst und diese
lösung wird an 125 g Siliciumdioxidgel, in einer Kolonne von
"Z
35 ram Durchmesser filtriert. Man eluiert mit 1000 cnr Methylen-
•z
chlorid und anschließend mit 1000 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (90-10 in Yolument eilen) und 1000 cnr einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (75-25 in Yolumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 4000 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (75-25 in Yolumenteilen) ; das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 90 cnr Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so ein Produkt, das bei etwa HO0C schmilzt und in 15 cm Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 500C gelöst wird. Die erhaltene
chlorid und anschließend mit 1000 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (90-10 in Yolument eilen) und 1000 cnr einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (75-25 in Yolumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 4000 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (75-25 in Yolumenteilen) ; das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 90 cnr Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so ein Produkt, das bei etwa HO0C schmilzt und in 15 cm Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 500C gelöst wird. Die erhaltene
•z
Lösung wird in 200 cnr Wasser gegossen, das unlösliche Produkt
■wird durch Filtrieren abgetrennt und anschließend dreimal mit
15 cm Wasser gewaschen. ITach dem Trocknen unter vermindertem
Druck (1 TTiTnFg) bei einer Temperatur von etwa 500C erhält man
1»5 g (4-Acryloylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on
vom F = 1880C.
Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1 -yl)-3-carbonylo3qy-isoindolin-1-on
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 5,2 g 2-(7-0hlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-
"Z
J-phenozycarbonylosy-isoindolin-i-on in 32 cm Acetonitril fügt
man 5 »15 g wasserfreies Piperazin. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 200C und fügt
anschließend 150 cm Isopropyläther zu. Das unlösliche Produkt
wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 enr einer Mischung von Acetonitril-Isopropyläther (50-50 in Yolumenteilen) und anschliessend
50 cm Isopropyläther gewaschen, lach dem Umkristallisieren
•z
des so erhaltenen Produkts aus 160 enr einer Mischung von Acetonitril-Methanol
(90-10 in Yolumenteilen) erhält man 2,4 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1
-yl)-3~oarbonyloxy-iso-
indolin-1-on, vom Γ 2450C (Zersetzung).
Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin--2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on,
das als Ausgangsmaterial verwendet -wird, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
Zu einer Suspension von 86,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3—hydroxy—isoindolin—1—on
in 980 cm Pyridin fügt man 126 g
Phenylchlorameisensäureester und hält die Temperatur bei etwa
250C. Man rührt darauf die Reaktionsmischung 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C und gießt sie anschließend in 9000 cm
Phenylchlorameisensäureester und hält die Temperatur bei etwa
250C. Man rührt darauf die Reaktionsmischung 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C und gießt sie anschließend in 9000 cm
Eiswasser. Das Produkt, das auskristallisiert wird durch Filtriert
ren entfernt, mit 6 χ 500 cm Wasser und anschließend mit
ren entfernt, mit 6 χ 500 cm Wasser und anschließend mit
3 χ 200 cm Acetonitril gewaschen. Mach dem Trocknen erhält man
96,7 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on,
vom F = 2350C (Zersetzung).
Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on
kann hergestellt werden, indem man 1,72 g Kaliumborhydrid zu
einer Suspension von 17,7 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid in 87 cur Dioxan und 26,4 em einer wässrigen gesättigten lösung von Dinatriumphosphat fügt und äußerlich durch ein Eisbad kühlt. IFach 14-stündigem Rühren läßt man zu einer Temperatur von etwa 20 C zurückkehren, rührt weitere 2 Stunden und
einer Suspension von 17,7 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid in 87 cur Dioxan und 26,4 em einer wässrigen gesättigten lösung von Dinatriumphosphat fügt und äußerlich durch ein Eisbad kühlt. IFach 14-stündigem Rühren läßt man zu einer Temperatur von etwa 20 C zurückkehren, rührt weitere 2 Stunden und
•z
fügt anschließend 400 cnr einer wässrigen gesättigten lösung
von Dinatriumphosphat zu. Der gebildete Niederschlag wird durch
•=5
Filtrieren entfernt und anschließend mit 225 cm kaltem Wasser
Filtrieren entfernt und anschließend mit 225 cm kaltem Wasser
gewaschen. ITach dem Trocknen an luft erhält man 17,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on
vom F = 2480C.
Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid kann hergestellt
werden durch Erwärmen zum Rückfluß einer Mischung von 26,3 g
2-(7-Jiydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid mit 79 cn? Phosphoroxychlorid und 3>5 enr Dimethylformamid bis zum Aufhören der Gasentwicklung, lach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf
2-(7-Jiydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid mit 79 cn? Phosphoroxychlorid und 3>5 enr Dimethylformamid bis zum Aufhören der Gasentwicklung, lach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf
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650 cur Eiswasser gegossen, ohne 250O zu überschreiten. Das erhaltene
Produkt wird durch filtrieren abgetrennt, mit 150 cm5
Wasser gewaschen und auf konstantes Gewicht getrocknet. Man erhält
so 24,1 g 2-(7-Chlor-i,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid vom
Έ = 268°C.
Das 2-(7-Bydroxy-1 ,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid kann hergestellt werden durch Erwärmen zum Rückfluß während 3 Stunden von
einer Mischung von 25 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin mit
•z
70 g Phthalsäureanhydrid in 14-00 cnr Essigsäure. Uach dem Abkühlen
wird das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, nacheinander mit
60 cur Äther, 90 cm Wasser, 120 enr einer gesättigten !atriums'
bicarb onat lösung und schließlich mit 60 cnr Wasser gev/aschen.
Man trocknet auf konstantes Gewicht und erhält so 17 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin~2-yl)-phthalimid
vom P = 37O°C.
Das 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin kann nach der von S. Carboni
et coll., Gazz. Chim. Ital., 95>
1498 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 2,16 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
und 5 cm wasser-
•z
freiem Pyridin in 50 cnr wasserfreiem Methylenchlorid fügt man 1,2 g Acetylchlorid, wobei man die Temperatur bei etwa 2O0C hält.
Man rührt die erhaltene Suspension eine weitere halbe Stunde und fügt dann 25 cm Wasser zu. Die wässrige Phase wird durch Dekan-
"7.
tieren abgetrennt und mit 2 χ 15 cm' Methylenchlorid gewaschen.
Die organischen Phasen werden vereint, durch Dekantieren mit 25 cm Wasser gev/aschen, über ITatriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus 45 cnr Acetonitril erhält man 2 g (4-Acetylpiperazin-1
-yl)-3-carbonyloxy-2- (7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on
vom P = 2240C.
809820/1-146
Man geht vor wie in Beispiel 2, geht jedoch aus von 4»24 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyl-
•z
oxy-isoindolin-1-on, 4,22 g Benzoylchlorid und 10 cm wasser-
"Z
freiem Pyridin in 100 enr wasserfreiem Methylenchlorid und erhält
2,15 g (4-Benzoylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on
vom E = 2160C.
Eine Suspension von 9,35 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on
und 16,6 g 1-Cyclopropylcarbonylpiperazin
in 93 cm Acetonitril wird auf eine Temperatur von etwa 55°C während 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird
darauf zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mmHg) verdampft und anschließend wird der erhaltene Rückstand wieder mit 100 cm
•z
Methylenchlorid und 50 cm Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase
wird durch Dekantieren abgetrennt und anschließend zweimal mit em Methylfflchirrid. ^waschen. Die organischen Phasen werden vereint,
"Z
dreimal mit 25 cm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und anschließend unter vermindertem Druck (20 mmHg) verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 45 cnr Methylenchlorid
gelöst und diese lösung wird über 220 g Siliciumdioxidgel, in einer Kolonne von 40 mm Durchmesser, filtriert. Man eluiert mit
"Z -Z
500 cnr Methylenchlorid, 500 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat
(95-5 in Yolumenteilen), 500 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (90-10 in Yolumenteilen)
und 50 CET einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (70-30
in Yolumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 500 cm einer Mischung von MethylenChlorid-Athy lacetat (50-50 in Yolumenteilen) und anschließend mit 500 cnr einer
Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (25-75 in Yolumenteilen);
die entsprechenden Eluate werden vereint und unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne verdampft. Der erhaltene Rückstand
•z
wird anschließend aus 290 cnr Acetonitril umkristallisiert. Fach dem Trocknen erhält man 2,6 g 2-(7-0hlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-
^-eyclopropylcarbonyl-piperazin-i -yl) -3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
vom Έ = 2520C.
Das 1-Cyclopropylcarbonylpiperazin kann durch Erwärmen in einem Autoklaven während 48 Stunden auf eine Temperatur von etwa 15O0C
von einer Mischung von 86 g wasserfreiem Piperazin und 57 g Äthylcyclopropylcarboxylat hergestellt werden. Durch fraktionierte
Destillation der rohen Reaktionsmischung erhält man 38 g I-Cyclopropylcarbonylpiperazin (Kp^ = 125-13O0C).
Man erwärmt eine Suspension von 4,32 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on
und 7»9 g 1-Äthoxycarbonylpiperazin in 27 cnr Acetonitril während 7 Stunden auf
eine Temperatur von etwa 500C. Each dem Abkühlen fügt man 60 cnr
Isopropyläther zu. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und zweimal mit 10 cnr Isopropyläther gewaschen. ITach
dem Umkristallisieren dieses Produkts aus 100 cm Acetonitril erhält man 3,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2~yl)-(4-äthoxycarbonyl-piperazin-1
-yl)-3-carbonyloxyisoindolin-1 -on vom P = 2110C.
Das 1-Äthoxycarbonylpiperazin kann nach der von QT.S. Moore et coll.,
J. Chem. Soc. 45 (1929) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 2,4 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1
-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-E$,4-b_7-pyrazin
in 56 cnr wasserfreiem Methylenchlorid und 5,6 cnr wasserfreiem Pyridin fügt man 1,33 g Acetylchlorid. Die Reaktionsmischung wird darauf während 1 Stunde bei einer ^temperatur von
etwa 250C gerührt und anschließend fügt man 35 cnr Wasser zu.
Die wässrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und anschliessend erneut mit zweimal 20 cm Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Phasen werden vereint, durch Dekantieren mit dreimal
20 cm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend
unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird darauf in 48 cur Methylenchlorid gelöst und die
resultierende lösung wird über 48 g Siliciumdioxidgel in einer Kolonne von 2,4 cm Durchmesser filtriert. Man eluiert darauf mit
250 cm reinem Methylenchlorid, anschließend mit 200 cm einer
Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99-1 in Volumenteilen) und 150 cm5 einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol. (97,5-2,5
in Volumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 250 cur einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol
(97»5-2,5 in Volumenteilen). Das entsprechende Eluat wird unter
vermindertem Druck (20 mmHg) konzentriert. Durch Umkristallisieren
des Rückstands aus 75 cm Acetonitril erhält man 1,75 g (4-Aeetylpiperazin~1-yl)-5-earbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3»4-b7-pyrazin
vom P = 2700C.
Das 6-(7-Ghlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro~5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
kann wie folgt hergestellt werden:
Man rührt bei einer Temperatur von etwa 200C eine Suspension
von 3,9 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-py3?azin
und 3,9 g wasserfreiem Piperazin in 45 cnr Acetonitril während 1 Stunde.
Das unlösliche Produkt wird anschließend durch Filtrieren entfernt und mit 5 cm Acetonitril gewaschen. Mach dem Trocknen
erhält man 2,5 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1
-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo~/3,4-b_7-pyrazin,
das sich bei 2550C zersetzt.
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
kann hergestellt werden durch Zufügen von 9,4 g Phenylchlorameisensäureester zu
einer Suspension von 6,3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-
609820 Π US
in 63 enr
wasserfreiem Pyridin unter Rühren, wobei die Temperatur bei etwa 50C gehalten wird. Bei beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung nach und nach bis auf 600C erwärmt und diese Temperatur
wird 1 Stunde beibehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird
■x
anschließend in 350 cnr destilliertes Wasser gegossen, wobei die
Temperatur bei etwa 100C gehalten wird. Das unlösliche Produkt
•Z rz
wird abfiltriert, nacheinander mit 120 cm Wasser, 40 cm Acetous
nitril und 40 cm Isopropylather gewaschen. Nach dem Trocknen erhält
man 7,2 g 6-(7-0hlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
vom P = 2700C.
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
kann hergestellt werden, indem man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 30C 0,97 g Ealiumborhydrid
zu einer Suspension von 7,45 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-py3?azin
in •z
288 onr einer Mischung von Dioxan-Methanol (50-50 in Volumenteilen)
fügt. Nach 2-stündigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 30C wird das unlösliche Produkt abfiltriert, nacheinander
mit 24 cm9 einer Mischung von Dioxan-Methanol (50-50 in Volumenteilen)
, 24 cm Wasser, 24 enr einer Mischung von Dioxan-Methanol
(50-50 in Volumenteilen) und 12 cnr Isopropylather gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man 5,3 g 6-(7-Chior-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
vom P = 2700C (Zersetzung).
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl) -5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
kann hergestellt werden durch progressive Zugabe bei einer Temperatur von etwa 150C von 32 g 6-(7-By-*
droxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -5,7-dioxo-6,7-dihy dro-5H-pyrrolo-.Z3»4-b7-pyrazin
zu einer Lösung von 3,8 cnr Dimethylformamid in "Z
128 enr Phosphoroxychlorid. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung
unter Rückfluß eine halbe Stunde erwärmt, anschließend.abgekühlt und in kleinen Anteilen in 1,3 kg zerstos-
6Q9820/1Ui
senes Eis gegossen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und anschließend mit V/asser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten
den pH-Wert 5 aufweisen. Each dem Trocknen erhält man 21,3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/5f4-b_7-pyrazin
vom 3? = 3400O (Zersetzung).
Das 6-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin
kann hergestellt werden durch Erwärmen einer Suspension von 22,4 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin
und 23 g Pyrazin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 280 cm Essigsäure zum Rückfluß. Fach 1 Stunde unter Rückfluß wird die Reaktionsmischung
abgekühlt auf eine Temperatur von etwa 300C und
•z
man fügt anschließend 280 cm Essigsäureanhydrid zu. Die Reaktionsmischung
wird erneut 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf eine Temperatur von etwa 200G abgekühlt. Das
unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und anschlies-
3 ^5
send mit 40 cm Essigsäure und 200 cur Isopropyläther gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man 32,1 g 6-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-£3,4-b7-pyrazin
vom P = 373°C.
Das 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin kann nach der von S. Carboni
et coll., Gazz. Chim. Ital., 93_, 1498 (1965) beschriebenen
Methode hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 5 g 6-(7-Ohlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-earbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-Z?»4-b_7-pyrazin
in 100 cm^ wasserfreiem Methylenchlorid fügt man
nacheinander bei einer Temperatur von etwa 200O eine Lösung von
0,93 g Acrylsäure in 10 cur wasserfreiem Methylenchlorid und anschließend eine lösung von 2,66 g Dicyclohexylcarbodiimid in
25 cm wasserfreiem Methylenchlorid. Die Mischung wird 11/2 Stunden
gerührt, bei einer Temperatur von etwa 200C. Das unlösliche
Produkt (Dicyclohexylhamstoff) wird durch Filtrieren entfernt
$09828/1146
und dreimal mit 5 cnr Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand wird mit 25 cm Isopropyläther aufgenommen.
Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und zweimal mit 12 cnr Isopropyläther gewaschen. Nach dem
Trocknen erhält man 7 g eines Produkts, die in 140 cm Methylenchlorid
gelöst werden. Die erhaltene Lösung wird an 140 g SiIiciumdioxidgel
in einer Kolonne von 3,1 cm Durchmesser filtriert. Man eluiert darauf mit 140 cm reinem Methylenchlorid, 420 cnr
einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99,5-0,5 in Volumenteilen)
und 1700 cnr einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99-1 in Yolumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man
eluiert anschließend mit 1400 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol
(98,5-1,5 in Yolumenteilen) und vereint anschließend die entsprechenden Eluate und konzentriert unter vermindertem
Druck zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird in 25 cur5 auf eine Temperatur von etwa 500C erwärmtem Dimethylform-
amid gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise in 300 cm
Wasser von einer Temperatur von etwa 5 C getropft. Die erhaltene Suspension wird 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend
wird das unlösliche Produkt abfiltriert, mit fünfmal 10 cnr Wasser und dreimal 10 cnr Isopropyläther gewaschen. Nach
dem Trocknen erhält man 1,8 g (4-Acryloyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin,
hydratisiert vom Έ = 2240C.
Zu einer Suspension von 5,6 g 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1
-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro~5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyra-
■z
zin in 100 cnr wasserfreiem Methylenchlorid fügt man nacheinander
bei einer Temperatur von etwa 200C eine Lösung von 1,19 g
Acrylsäure in 10 cnr wasserfreiem Methylenchlorid und anschliessend eine Lösung von 3,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 cnr
-wasserfreiem Methylenchlorid. Die Mischung wird 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt. Das unlösliche Produkt
609820/1U!
(Dicyclohexy!harnstoff) wird abfiltriert und zweimal mit 10 cur
Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend wird der erhaltene Rückstand
mit 25 cur Ithylaeetat aufgenommen und etwas unlösliches Produkt wird abfiltriert. Man läßt anschließend das Piltrat 18 Stunden
bei einer Temperatur von etwa 200C stehen und trennt anschliessend
das kristallisierte Produkt durch !Filtrieren ab und wäscht dreimal mit 2 cm Äthylacetat. ITach dem Trocknen erhält man 4·»9 g
eines Produkts, die in 100 cur Methylenchlorid gelöst werden. Die erhaltene Lösung wird an 100 g Siliciumdioxidgel in einer
Kolonne von 3 cm Durchmesser filtriert. Man eluiert darauf mit 400 enr reinem Methylenchlorid, 300 enr einer Mischung von Methylenehlorid-Methanol
(99-1 in Yolumenteilen) und 300 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (98-2 in Volumenteilen).
Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 200 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (98-2 in Volumenteilen)
und die entsprechenden Eluate werden vereint und unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne konzentriert. Nach dem Umkristallisieren
aus Acetonitril und Trocknen erhält man 2,3 g eines mit Acetonitril solvatisierten Produkts. Dieses Produkt
wird in 37 cur Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 500C gelöst und anschließend wird die erhaltene Lösung in 370 cm
Eiswasser gegossen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und mit dreimal 10 enr Wasser gewaschen. Fach dem Trocknen erhält
man 2,08 g (4-Acryloyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(5-chlorpyrid-2-yl)-7-0X0-6,7-dihydro-5H~pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin,
hydratisiert, das bei etwa 202-2040C schmilzt.
Das 6-(5-Chlor-2-pyridyl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3>4-b7-pyrazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 76»4 g 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7~pyrazin
i*1 760 enr Acetonitril fügt man 86 g wasserfreies Piperazin. Die
609826/1Ui'
Reaktionsmischung wird anschließend 5 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 200C gerührt und anschließend wird das unlösliche
Produkt abfiltriert, mit dreimal 25 cnr Acetonitril und mit 50 cm Isopropyläther gev/aschen. Man erhält nach dem Trocknen
30,8 g eines Produktes, das in 750 cur Methylenchlorid gelöst wird«. Etwas unlöslicher Anteil wird durch Behandeln der lösung
mit 2 g Entfärbungskohle entfernt. Nach dem Filtrieren wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert.
Man erhält so 28,3 g 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-bJ7-pyrazin
vom P = 2050C.
Das 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonylo3y-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 50C 141 g
Phenylchlorameisensäureester zu einer Suspension von 158 g
6-(5~Chlor-pyrid-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo~6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/5,4-b_7-pyrazin
in 1580 cur wasserfreiem Pyridin. Fach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa
600C erwärmt. Es wird etwa 1 Stunde erwärmt. Zu der auf eine
Temperatur von etwa 200C abgekühlten Reaktionsmischung fügt man
•z
4750 cur Wasser. Das Produkt, das kristallisiert, wird abfiltriert,
zweimal mit 250 cnr Wasser und anschließend mit 150 cm
Acetonitril und mit 250 cm Isopropyläther gewaschen. Uach dem
Trocknen erhält man 169 g 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-7-oxo-5-phenozycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
vom S1 = 1930C.
Das 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrro-,
lo-/5,4-b7-pyrazin kann hergestellt werden durch Zufügen von
1,85 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 12 g 6-(5-Chlorpyrid-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin
in 120 cnr einer Mischung von Diosran-Wasser (19-1 in Yolumenteilen)
unter heftigem Rühren, wobei man die Temperatur bei etwa 130C
hält. Nach 6-minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung in
nt. "ζ
600 ctTsr Wasser gegossen und anschließend mit 6 cnr Essigsäure
neutralisiert. Das Produkt, das kristallisiert, wird abfiltriert und anschließend mit 30 cm Wasser gewaschen. Nach, dem Trocknen
ο "^
erhält man 8,5 g eines Produkts vom P = 245 C, das man in 80 cnr
Chloroform suspendiert. Nach 1/2-stündigem Rühren bei einer
!Temperatur von etwa 200C wird das unlösliche Produkt abfiltriert
und anschließend mit 30 cm Chloroform gevmschen. Nach dem Trocknen
erhält man 7,7 g 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
vom P = 2420C.
Das 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3*
4-b7-pyrazin kann durch progressives Erwärmen bis zum Rückfluß von einer Lösung von 100 g (5-Chlor-pyrid-2-yl)-3-carbamoylpyrazin-2-carbonsäure
in 500 cnr Thionylchlorid hergestellt v/erden. Ist die Gasentwicklung beendet, so wird die erhaltene Lösung
unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft.
Der erhaltene Rückstand wird mit 250 cur Äther behandelt und
das unlösliche Produkt wird durch Piltrieren abgetrennt.
Nach dem Trocknen erhält man 91 g eines Produktes vom P = 2360C,
das in 910 cnr Wasser und 3800 em Chloroform suspendiert wird.
Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 200C
trennt man etwas unlöslichen Anteil durch Piltrieren ab. Die organische Schicht wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet
und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Man erhält so 72 g 6-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrol0-/3,4-b_7-pyrazin
vom P = 2370C.
Die (5-Chlor-pyrid—2-yl)-3-carbamoylpyrazin-2-carbonsäure kann
durch Erwärmen einer Suspension von 100 g 2-Amino-5-chlor-pyri-
din und 58,5 g Pyrazin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 1170 cnr
Acetonitril zum Rückfluß während 11/2 Stunden hergestellt werden. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Produkt abfiltriert
fO9820/1U6
und anschließend mit 350 enr Acetonitril gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 164 g eines Produkts vom 3? = T65°C, das in
350 cm Wasser suspendiert wird. Diese Suspension wird durch Zugäbe
von 330 cnr In-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert
und das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgebt
trennt und anschließend mit 75 cnr Wasser gewaschen. Fach dem
Trocknen erhält man 100,9 g (5-Chlor-pyrid-2-yl)-3-carbamoylpiperazin-2-carbonsäure
vom P = 2220C.
Das Anhydrid der Pyrazin-2,3-dicarbonsäure kann nach der von
S. Gabriel und A. Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907) beschriebenen
Methode hergestellt werden.
Das 2-Amino-5-chlor-pyridin kann nach der von P. Friedrich et coll.,
Pharmazie, 19, (10), 677 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Man arbeitet wie in Beispiel 8, geht jedoch aus von 6,37 g 6-(7-Chlor-chinol-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin,
1,19 g Acrylsäure und 3,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 170 cnr Methylenchlorid und erhält
0,87 g (4-Acryloyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlorchinol-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin,
das nach einer Umwandlung bei etwa 1500C bei 2260C schmilzt.
Das 6-(7-Chlor-chinol-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1 -yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
kann wie in Beispiel 1 hergestellt werden, jedoch ausgehend von 27 g 6-(7-Chlor-chinol-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin
und 26,6 g wasserfreiem Piperazin in 370 cnr Acetonitril. Man erhält so 20,2 g 6-(7-Chlor-chinol-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
vom P = 248°C,
Das 6-(7-Chlor-ehinol-2-yl )-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-diliydro-5H-pyrrolo-Z3~»4-b7-pyrazin
vom F = 2420C kann durch. Einwirken
von Phenylehlorameisensäureester auf 6-(7-Chlor-chinol- 2-yl)-5-nydro3cy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrol0-/3, 4-b7-pyrazin in
wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur von etwa 6O0C hergestellt
werden.
Das 6-(7-Chlor-chinol-2-yl)-5-hydrozy-7-ozo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin
vom F = 256-2570C kann durch Einwirken von Kaliumborhydrid auf 6-(7-Chlor-chinol-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin
in einem Dioxan-Y/asser-Milieu
(95-5 in Yolumenteilen) bei einer Temperatur von etwa 200C hergestellt
werden.
Das 6-(7-Chlor-chinol-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-Z?j4-b7-pyrazin
vom F = 2530C kann durch Einwirken von Piperazin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
auf 2-7bnino-7-chlorchinolin in Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von etwa 13O0C hergestellt
werden.
Das 2-Amino-7-chlorchinolin kann durch Erwärmen einer Mischung
von 36,7 g 2,7-Dich.lorchinolin und 700 cnr 16n-Ammoniak im Autoklaven
v/änrend 25 Stunden auf 1250C hergestellt werden. Uach dem
Abkühlen trennt man durch Filtration ein unlösliches Produkt ab und wäscht anschließend mit 120 enr Wasser. Bach dem Trocknen
erhält man 34 g eines bei etwa 115-1200C schmelzenden Produkts.
Durch Umkristallisieren aus 150 cnr Benzol erhält man 10 g 2-Amino-7-chlorchinolin vom F = 1750C.
Das 2,7-Dichlorchinolin kann nach der von R.E. Lutz et coll.,
J. Amer. Chem. Soc, j68, 1322 (1946) beschriebenen Methode hergestellt
werden.
Zu einer Suspension von 2,6 g 6-(5-Methyl-pyrid-2-yl)-7-o:xo-
SÖ932G/1U8
(piperazin-1 -yl)-5-earbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3 , 4-b_7-
pyrazin in 80 cnr wasserfreiem Methylenchlorid und 7 cnr •wasserfreiem Pyridin fügt man 1,71 g Acetylehlorid. Die Reaktionsmischung
wird anschließend 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 25 C gerührt und man fügt darauf 90 cnr Wasser zu. Die wässrige
Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und anschließend erneut dreimal mit 30 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Phasen werden vereint, durch Dekantieren dreimal mit 50 cur destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
anschließend unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 cnr Isopropyl—
äther aufgenommen und das unlösliche Produkt wird abfiltriert und anschließend dreimal mit 20 cnr Isopropyläther gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man 2,6 g eines Produkts, das in 45 cm
Methylenchlorid gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird an 51 g Siliciumdioxidgel in einer Kolonne von 2,4 cm Durchmesser filtriert.
Man eluiert darauf mit 300 enr reinem Methylenchlorid, 400 cnr einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99,5-0,5 in
Tolumenteilen) und 500 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol
(99-1 in Volumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert anschließend mit 600 cnr einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol
(98-2 in Tolumenteilen) und die entsprechenden Eluate werden vereint und unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur
Trockne konzentriert. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus 18 cm Acetonitril erhält man 1,3 g (4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(5-methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin
vom Έ = 2000C.
Das 6-(5-Methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/^,4-b7-pyrazin
kann, ausgehend von · 15 g 6-(5-Methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/5?4-b_7-pyrazin
und 17,8 g wasserfreiem Pipera-
rz
zin in 150 cnr Acetonitril hergestellt werden. Man erhält so
9,85 g 6-(5-Methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbony 1-oxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
vom P = 1820C.
609820/1U8
Das 6- (5-Methy1-pyrid-2-y1)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/2,4-b_7-pyrazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 8,47 g 5-Bydroxy-6-(5-methy1-pyrid-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
in 110 cnr wasserfreiem Pyridin gießt man während 10 Minuten bei einer Temperatur
von 200C 16,4 g Chlorameisensaurephenylester. Die Reaktionsmischung
wird anschließend drei Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C gerührt und anschließend auf eine Temperatur von etwa
50C gekühlt. Man fügt darauf während 15 Minuten 350 cnr Wasser
■5 zu. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit viermal 50 cnr
3 "5
Wasser, zweimal 25 cur Acetonitril und zweimal 30 cm Isopropyläther
gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 11,8 g 6-(5-Methylpyrid-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-Z5»4-b_7-pyrazin
vom P = 1760C.
Das 5-Bydroxy-6-(5~methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/5»4-b7-pyrazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 32 g 6-(5-Me thy1-pyrid-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b7-pyrazin
in 320 cnr einer Mischung von Dioxan-Wasser (95-5 in Volumenteilen) fügt man 5,4 g Kaliumborhydrid,
wobei man die Temperatur bei etwa 50C hält. Die Reaktionsmischung
wird anschließend 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 150C gerührt und dann in 3000 cnr einer wässrigen Lösung
von eisgekühltem 4 $-igen Dinatriumphosphat gegossen, ifaeh
einer Stunde bei einer Temperatur von etwa 200C wird das unlösliehe
Produkt abfiltriert und mit dreimal 150 cnr Wasser und
•z
schließlich mit 50 cnr Acetonitril gewaschen. Durch Umkristallisieren
des erhaltenen Produkts aus 1000 cnr einer Mischung von Acetonitril-Chloroform (85-15 in Volumenteilen) erhält man 17,6 g
5-Hydroxy-6-(5-methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-Z3»4-b_7-pyrazin
vom P = 2400C.
809820/1140
Das 6-(5-Methyl-pyrid-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3»4-b7-pyrazin
kann auf folgende V/eise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 30 g Piperazin-2,3~dicarbonsäureanhydrid
in 300 cm Essigsäureanhydrid fügt man 21,6 g 2-Amino-5-inethylpyridin
bei einer Temperatur von etwa 250C. Die Reaktionsmischung
wird anschließend 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und schließlich auf eine Temperatur von etwa 1000C während 15 Minuten
erwärmt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 500C
fügt man 600 cm5 Isopropyläther zu und kühlt weiter bis auf 50C
ab. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wird das unlösliche
Produkt abfiltriert und mit dreimal 50 cnr Isopropyläther gewaschen. Fach dem Trocknen erhält man 32 g 6-(5-Methylpyrid-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-.b_7-pyrazin
vom Έ = 2400C.
Man geht vor wie in Beispiel 10, geht jedoch aus von 2,2 g 6-(5-Methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1
-yl)-5-earbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/J5,4-b_7-pyrazin
und 2,62 g Benzoylchlorid in 60 cm wasserfreiem Methylenchlorid und in Anwesenheit von 6 cm
wasserfreiem Pyridin aus und erhält 2,07 g (4-Benzoyl-piperazin-1 -yl)-5-carbonyloxy-6-(5-methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-^,
4-b_7-pyrazin vom Έ = 194C
'n
Man geht vor wie in Beispiel 8, geht jedoch aus von 14,35 g
6-(5-Methyl-pyrid-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/5,4-b_7-pyrazin,
3,2 g Acrylsäure und
•z
9,25 g Dicyclohexylcarbodiimid in 350 cur wasserfreiem Methylenchlorid
und erhält 2,45 g (4-Acryloyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(5-me
thy l-pyrid-2-yl)-7-0X0-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/J, 4-b_7-pyrazin
vom P = 2210C.
Man geht vor v/ie in Beispiel 10, geht jedoch aus von 6 g 6-(7-Chlor-chinol-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carb
onyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin
und 3,3 g Acetylchlorid in "Z.
160 cur wasserfreiem Methylenehlorid und in Anwesenheit von
16 cm wasserfreiem Pyridin und erhält 4,5 g (4-Acetyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlor-chinol-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-/3,4-b_7-pyrazin
vom F 2700C.
Zu einer Lösung von 2,12 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
und 2,06 g ΪΓ,ΙΤ-Di-
"Z
cyclohexylcarbodiimid in 50 cm wasserfreiem Methylenehlorid
fügt man 0,46 g Ameisensäure. Man rührt 18 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 200C. Die Ausfällung wird durch Filtrieren entfernt
und mit 10 cm Methylenehlorid gewaschen. Das Filtrat wird
zur Trockne konzentriert. Der Konzentrationsrüekstand wird mit 25 cm Wasser gewaschen. Die Ausfällung wird ab filtriert und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus 250 ear Acetonitril erhält
man 1,3 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-fonayl-piperazin-1-yl)-3-earbonyloxy-isoindolin-1-on
vom F = 260°C.
Zu einer Suspension von 2,12 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
und 5 cur wasser-
•2.
freiem Pyridin in 50 cm wasserfreiem Methylenehlorid fügt man
•x
während 3 Minuten 1,33 cm Propionylchlorid. Man rührt noch
30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 200C und fügt dann
25 cur Wasser zu. Man dekantiert und wäscht die wässrige Schicht mit 30 cm Methylenehlorid. Man vereint die organischen Phasen
und wäscht sie mit 25 cur Wasser und trocknet dann über 10 g
wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird auf dem Filter mit
10 cm Isopropyläther gewaschen, getrocknet und anschließend aus
609820/1U6
35 cm Acetonitril umkristallisiert. Nach einem zweiten Umkristallisieren
aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man 1,3 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-propionyl-piperazin--1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-i-on
vom Έ = 2210C.
Man geht Tor wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 2,12 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1 -yl)-3~carbonyloxyisoindolin-1-on,
5 cm wasserfreiem Pyridin in 50 cnr wasserfreiem
Methylenchlorid und 1,6g Butyrylchlorid und erhält nach
dem Umkristallisieren aus 15 cnr Acetonitril 1 g (4-Butyrylpiperazin-1
-yl)-3-carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin~2-yl)-isoindolin-1-on
vom ϊ = 2020C.
Man arbeitet wie in Beispiel 15, geht jedoch von 2,12 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on,
5 cnr wasserfreiem Pyridin in 50cnr wasserfreiem Methylenchlorid und 1,6 g Isobutyrylchlorid aus und erhält nach
Umkristallisieren aus 150 cnr Acetonitril 2 g (4-Isobutyrylpiperazin-1-yl)-3~carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on
vom P = 2540C.
Man arbeitet wie in Beispiel 14, geht jedoch aus von 4,23 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3~carbonyloxyisoindolin-1-on,
3,1 g NjN-Dicyelohexylcarbodiimid in 100 cnr
wasserfreiem Methylenchlorid und 1,92 g Cyclohexylcarbonsaure. Nach dem Abtrennen der Ausfällung durch Filtrieren wäscht man
die organische Lösung mit 20 cm einer 8 $-igen Natriumbicarbonatlösung
und trocknet sie über 10g wasserfreiem Kaliumcarbonat.
Nach dem Filtrieren und Konzentrieren der Lösung zur Trockne
wird der Rückstand aus 300 cm Äthanol umkristallisiert. Man erhält
so 3,7 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-cyclohexyl-
I09820/1U8
earbonylpiperazin-1 -yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1 -on vom
P = 24O0C.
Man arbeitet wie in Beispiel 15, geht jedoch aus von 2,12 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin~1-yl)-3-carbonyloxyisoindolin-1-on,
5 cm wasserfreiem Pyridin in 50 cm wasserfreiem Methylenchlorid und 1,7g Chloraeetylchlorid. Das Rohprodukt
wird aus 150 cm Acetonitril umkristallisiert. Das umkristallisierte
Produkt wird bei 400C in 100 cm' Dimethylformamid
gelöst. Man verdünnt die filtrierte Lösung mit 300 cur Wasser. Die Ausfällung wird durch Filtrieren abgetrennt, mit
10 cnr Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält so 1,4 g (4-Chloracetyl-piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-2-(7-chlor~
1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on vom P = 222-2240C.
Man arbeitet wie in Beispiel 14, geht jedoch aus von 2,12 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-y1)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxyisoindolin-1-on,
2,05 g ifjIT-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm5
wasserfreiem Methylenchlorid und 1,71 g Trifluoressigsäure. Das Rohprodukt wird abfiltriert und mit 50 cur Äther gewaschen. Das
•x
Produkt wird anschließend in 100 cm Methylenchlorid gelöst.
Man filtriert die Lösung, konzentriert sie zur Trockne und wäscht erneut den Rückstand mit 45 cm Äther. Man erhält so
0,91 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-trifluoracetylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
vom E = 2180C.
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch aus von 4,24 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-earbonyloxy~
isoindolin-1-on, 5,34 g Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid,
4,04 g Triäthylamin und 10 enr wasserfreiem Pyridin in 100 cnr
wasserfreiem Methylenchlorid und erhält 2,7 g 2-(7-Chlor-1,8-
6G9620/1U8
pxy~isoindolin-1-on vom Έ = 1850C,
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht «Jedoch aus von 4,24 g
2»(7-C]ilor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1 -yl)-3-carbonyl oxyiso£ndolin-1-on,
3,12 g Crotonoylchlorid und 10 cur5 wasser-Meiern
Pyridin in 100 cm wasserfreiem Methylenchlorid und erhält
1,7 g 2-(7-Chlor-1 ,8-naphthyridin-2-yl)-(4-crotonoyl-piperazin<-1~yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1<~on
vom P = 220-2220C.
Zu einer Lösung von 4,24 g 2-(7-Chlor-1 ,8-naphthyridin-2-yl)~
(pipera!sin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on und 3 1 g Di-
©yolohexylcarbodiimid in 100 cm- wasserfreiem Methylenchlorid
fügt man 1 ,3 g Methacrylsäure. Die Heaktionsmischung wird angohließend
zwei Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O0C ge-
and anschließend wird der unlösliche Dicyelohexylharnabfiltriert und mit 20 cnr Methylenchlorid gewaschen. Das
|*iXii3?at wird unter vermindertem Druck verdampft und der erhaltene
Eückstand wird in 200 cm- siedendem Äthanol gelöst. Durch Abkühlen kristallisiert ein Produkt, das abfiltriert wird, und
anschließend nacheinander mit 10 enr Äthanol und 25 cnr Isopyopyl-ätiier
gewaschen wird. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus 250 cnr5 Äthanol erhält man 3,3 g 2-(7~Ghlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-methacryloyl-piperazin-1
-yl)-3-carbonyloxy-ispindolin-1-on,
das bei 165°C und anschließend bei 2000C
schmilzt,
geispiel 24
2u einer Suspension von 4,24 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
und 0,81 g ifegnesiumoxid in 13 cm"^ destilliertem Wasaer fügt man eine Lö-
"Z "Z
von 3,12 cnr tert.-Butoxycarbonylazid in 30 cm^ Dioxan.
€09826/1146
Die Reaktionsmischung wird anschließend auf eine Temperatur von 400C -während 23 Stunden erwärmt, lach dem Abkühlen fügt man zu
der Reaktionsmischung 100 cnr Wasser und 100 cur Methylenchlorid.
Die wässrige Phase wird abdekantiert und anschließend
-z
dreimal mit 25 cnr Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden vereint, zweimal durch Dekantieren mit 25 enr V/asser gewaschen,
über natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne
verdampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 25 cnr Isopropyläther
aufgenommen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert
•z
und mit 20 cm Isopropyläther gewaschen. Fach dem Trocknen erhält
man 5,3 g eines Produkts, das man in 25 cnr Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung wird anschließend über 105 g
Siliciumdioxidgel in einer Kolonne von 2,8 cm Durchmesser fil-
"7.
triert. Man eluiert mit 450 enr Methylenchlorid, und anschliessend
mit 200 enr einer Mischung von Methylenchlorid-Athylacetat
(90-10 in Tolumenteilen). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert anschließend mit 700 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Athylacetat
(90-10 in Tolumenteilen) und dieses Eluat wird unter vermindertem Druck verdampft. Durch Umkristallisieren
des Rückstands aus 120 cnr einer Mischung von Acetonitril-Isopropyläther
(17-83 in Volumenteilen) erhält man 2,4 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-tert.-butoxyearbonyl-piperazin-1—yl)—3-carbonyloxy—isoindolin-1—on
vom E = 195 C
Man arbeitet wie in Beispiel 23, geht ;)ecLoch aus von 4,24 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindplin-1-on,
3,1 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,05 g Propiolsäure in 100 cm wasserfreiem Methylenchlorid und erhält
3,7 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-propiolyl-piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
vom E = 2650C
6G9S2Q/1US
Man arbeitet wie in Beispiel 23, geht jedoch aus von 4,24 g
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1 -yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on,
3,1 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,5 g 3,3-Dimethy!acrylsäure in 100 enr "wasserfreiem Methylenchlorid
und erhält 3,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-/4-(3-methyl
but-2-enoyl)-piperazin-1 ~yl7-3-carbonylo2:y-isoindolin-1 -on vom
F = 2050C
Man arbeitet -wie in Beispiel 14, geht jedoch aus von 2,25 g
6-Chlor-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1 -yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on,
1,5 g NjlT'-Dicyelohexylcarbodiimid
in 48 cur wasserfreiem Methylenchlorid und 0,52 g Acrylsäure. Mach dem Filtrieren der im Verlauf der Reaktion gebildeten unlöslichen
Ausfällung wird die organische Schicht mit 30 cnr einer 4 $-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit
30 cm Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Uach dem Filtrieren und
Konzentrieren zur Trockne erhält man 3 g eines Rohprodukts, das an 75 g Siliciumdioxidgel chromatographiert wird. Man eluiert
mit Methylenchlorid (211 χ 100 cm5), anschließend mit Methylenchlorid
mit 5 fo Äthylacetat (47 χ 100 cm5) und schließlich mit
Methylenchlorid mit 10 ^ Äthylacetat (61 χ 100 cm5). Die Fraktionen 120 bis 320 werden vereint und zur Trockne konzentriert.
Man erhält so 1,4 g eines Produkts, das aus 400 cnr siedendem Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält so 0,41 g (4-Acryloyl-piperazin-1
-yl)-3-carbonyloxy-6-chlor-2-(7-chlor-1 ,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on
vom F = 2720C.
Man arbeitet wie in Beispiel 14, geht jedoch aus von 2,25 g
6-Chlor-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1 -yl)-3-carbonyloxy-isoindolin—1—on,
1,5 g Ή,Έ*— Dicyclohexylcarbodiimid
in 48 cnr wasserfreiem Methylenchlorid und 0,62 g Methacrylsäure.
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Bach dem nitrieren der Ausfällung wird die Methylenchloridlösung
mit einer 4 $-igen wässrigen Uatriumbicarbonatlösung gewaschen
und schließlich über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Fach dem Filtrieren und Konzentrieren zur Trockne erhält man 3,2 g
Rohprodukt, das durch Chromatographie an 75 g Siliciumdioxidgel gereinigt wird. Man eluiert mit Methylenchlorid (25 χ 100 cm )
und anschließend mit Methylenchlorid mit 10 fo Äthylacetat (12 χ
100 cup). Die Fraktionen 32 bis 37 werden vereint und konzentriert.
Das erhaltene Produkt wird aus siedendem Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 1 g 6-Chlor-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-methacryloyl-piperazin-i-yl)-3~carbonyloxy-isoindolin-1-on
vom F = 2110G.
Zu einer filtrierten Lösung, erhalten aus 4»3 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
in 86 cnr Methylenchlorid, gekühlt auf 2-3°C, fügt man tropfenweise
eine lösung von 1,08 g Äthylthioformiat in 10 enr Methylenchlorid.
Man läßt die !Temperatur auf eine Temperatur von etwa 20°C ansteigen und läßt 16 Stunden stehen. Die Ausfällung wird
durch Filtrieren abgetrennt und anschließend getrocknet, und schließlich auf 35 cm Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält
so 1,8 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-thioformylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
vom F = 2950C (Zersetzung) .
Zu einer Suspension von 3,8 g 2-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-3-phenoxy-
carbonyloxy-isoindolin-1-on und 4»86 g 1-ÄthOXycarbony!-piperazines
hydrochlorid in 50 cnr Acetonitril fügt man 3,03 g Triäthylamin
und rührt die Mischung 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa
ο ^5
20 C. Man fügt dann 100 cm Wasser zu und das unlösliche Produkt
wird abfiltriert und schließlich mit 10 enr Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 4 g eines Produkts, das nach Um-
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kristallisieren aus 30 cnr Acetonitril, 2,8 g 2-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-(4-äthoxycarbonyl-piperazin-1
-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on vom E = 1600C ergibt.
Zu einer Suspension von 3,8 g 6-(7-Chlor-1, 8-naphthyrid:Ln-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1
-yl )-5-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-/7,47-/2,3-c7-pyrrol
in 85 cm Methylenciilorid und 8,5 cm Pyridin fügt man 2,35 g Propionylchlorid. Die Reaktionsmischung
erwärmt sich, bis auf eine Temperatur von etwa 400O. Nach 20 Minuten
fügt man zu der erhaltenen Lösung 50 cm Wasser. Each 30 Minuten
dekantiert man die organische Phase ab und wäscht die wässrige Phase mit 25 cnr Methylenchlorid. Die organischen Fraktionen
werden vereint, mit zweimal 50 cm Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
•z
•wird der feste Rückstand aus einer Mischung von 50 cm Dichloräthan
und 100 cm Äthanol umkristallisiert. Each dem Trocknen erhält
man 1,9 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-0x0-(4-propionyl-piperazin-1
-yl )-5-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-ΖΪ,
47-/2,3-c7-pyrrol vom Έ = 2400C.
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahy
dro-5H-oxathiino-/f, Q7-/2,3-e_7-pyrrol
kann ausgehend von 16,2 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-/i
, 47-
und 15,3 g wasserfreiem Piperazin in 90 cm5 Acetonitril
bei einer Temperatur von etwa 250C während 8 Stunden hergestellt
werden. Nach dem Reinigungen durch Chromatographie erhält man I4 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1
^-yl)-5-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahy dro-5H-oxathiino-^T, 47-/2,3-cJ-pyrrol
vom P = 2850C (Zersetzung).
Zu einer Suspension von 3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1
-yl )-5-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-
β > 47-Ζ? 13-c7-pyrrol und 1,52 g Dicyclohexylearbodiimid in 70 cnr
wasserfreiem Methylenchlorid fügt man eine Lösung von 0,52 g Propiolsäure in 10 enr wasserfreiem MettiylencJilorid. Die Mischung
•wird 11/2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 250C gerührt und
anschließend wird das unlösliche Produkt (Dicyclohexylharnstoff) abfiltriert und dreimal mit 5 cur Methylenchlorid gewaschen. Das
Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird mit 100 car Äthanol unter Sieden behandelt.
Bach dem Abkühlen wird das unlösliche Produkt abfiltriert und mit 20 cm Äthanol gewaschen. Dieses Produkt wird anschließend in
200 cur Methylenchlorid gelöst und die erhaltene lösung wird
durch Dekantieren nacheinander mit 50 cm Ο,ΐη-Metansulfonsäure
"Z
und zweimal mit 50 cm Wasser gewaschen. Nach, dem Trocknen wird
die organische Lösung filtriert, über 45 g Siliciumdioxidgel, enthalten in einer Kolonne von 2,2 cm Durchmesser. Man eluiert
dann mit 1000 cm reinem Methylenchlorid. Das Eluat wird verworfen«
Man eluiert darauf mit 350 cm einer Mischung von Methylen— chlorid-Methanol (99,5-0,5 in Yolumenteilen) und das entsprechende
Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne ver-
•z.
dampft. Der erhaltene Rückstand wird in 300 cm einer Mischung
von Methylenchlorid-Methanol (90-10 in Yolumenteilen) gelöst und anschließend wird die erhaltene Lösung filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockne konzentriert. Man erhält so 0,8 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-y1)-7—oxo-(4-propioloyl-piperazin-1
-yl)-5-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-/i, 4_7-/2,3-c7-pyrrol
vom P = 3020C (Zersetzung).
Man arbeitet wie in Beispiel 32, geht jedoch aus von 3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7~oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahy
dro-5H-oxathiino-/i, 47-/2,3-c7-pyrrol, 0,53 g
•z
Acrylsäure und 1,52 g Dicyclohexylcarbodiimid in 80 cm wasserfreiem
Methylenchlorid und erhält 1,1 g (^-Acryloylpiperazin-I-yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-/T,47-/2,3-o7-pyrrol
vom P = 2870C (Zer-
609820/1U6
Setzung).
Man arbeitet wie in Beispiel 32, geht jedoch aus von 3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)
-7-oxo- (pipe razin-1 -y 1) -5-carb ony 1-
Ameisensäure und 1,52 g Dicyclohexylcarbodiimid in 80 cnr wasserfreiem
Methylenchlorid und erhält 2,3 g 6-(7-Chlor-1,S-naphthyridin^-yl^^-f
ormyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-/1,47-Z2,3-c7-pyrrol
vom P = 3050C
Zu einer Suspension von 3,5 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin~2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-/T,47"
/2,3-c7-pyrrol und 7,47 g 1-Äthoxycarbonyl-piperazin-hydrochlorid
in 20 cur5 Acetonitril fügt man 4,27 g Triäthylamin und rührt die
Mischung 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 250C Die Reak-
Mischung 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 250C Die Reak-
•2
tionsmischung wird anschließend in 100 cnr Wasser gegossen und
•x
das unlösliche Produkt wird abfiltriert, zweimal mit 35 cm Was-
3
ser und anschließend dreimal mit 25 cm Isopropyläther gewaschen.
ser und anschließend dreimal mit 25 cm Isopropyläther gewaschen.
Uach dem Trocknen erhält man 3,6 g eines Produkts, das man in
•x
125 cnr Methylenchlorid löst und die erhaltene Lösung wird an
75 g Siliciumdioxidgel in einer Kolonne von 2,7 cm Durchmesser
75 g Siliciumdioxidgel in einer Kolonne von 2,7 cm Durchmesser
■x
filtriert. Man eluiert anschließend mit 1500 cnr reinem Methylen-
•x
Chlorid und schließlich mit 1000 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol
(99,5-0,5 in Yolumenteilen). Diese Eluate werden
■x
verworfen. Man eluiert anschließend mit 500 cm einer Mischung
von Methylenchlorid-Methanol (99,5-0,5 in Yolumenteilen) und anschließend mit 1000 enr einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99-1 in Yolumenteilen). Diese Eluate v/erden vereint und unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 1,7 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-äthoxycarbonylpiperazin-1 -yl)-5-carb onyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-/1,47-/2 >3-c7-pyrrol vom P = 2750C
von Methylenchlorid-Methanol (99,5-0,5 in Yolumenteilen) und anschließend mit 1000 enr einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99-1 in Yolumenteilen). Diese Eluate v/erden vereint und unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 1,7 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-äthoxycarbonylpiperazin-1 -yl)-5-carb onyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino-/1,47-/2 >3-c7-pyrrol vom P = 2750C
6Q982Q/1U6
Zu einer Suspension von 2,50 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditniino-^r,47-/2,3-ö7-pyrröl
und 1,67 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm wasserfreiem Methylenehlorid fügt man 0,71 g Buttersäure
und rührt anschließend die Mischung eine Stunde bei 200C.
Nach dem Filtrieren des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs, Waschen
•z
mit 15 cm Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels
wird der erhaltene Rückstand (3»8 g) mit 35 cm siedendem Äthanol
•z
gewaschen und anschließend aus einer Mischung von 110 emr Acetonitril
und 11 cm Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 1,95 g (4—Butyryl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/i,47-/2,3-q7-pyrrol
vom P = 24-80C.
Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1-yl)-5-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/J,47-/2,3-q7-py^rol,
das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man fügt während 20 Minuten 3,40 g 4-(t.-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/7,47-i^,3-c7-pyrrol
zu 14 ^ auf -5 bis -10°C abgekühlter Trifluoressigsäure. Die am Schluß
der Zugabe erhaltene Lösung wird eine weitere halbe Stunde bei der gleichen !Temperatur gehalten und anschließend mit 140 cm
Eiswasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird durch PiI-trieren
isoliert, zweimal mit insgesamt 50 cnr destilliertem Was-
•z
ser gewaschen und bis zur völligen Auflösung mit 100 cm 2n-Ma-
•z
triumhydroxid und 150 cm^ Methylenchlorid behandelt. Die organische
Lösung wird dreimal mit insgesamt 150 cm^ destilliertem Wasser
gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt und verdampft. Die erhaltenen
•z
Kristalle werden mit 40 cnr siedendem Acetonitril gewaschen. Man
erhält 2,20 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-
609820/1U6
1 -yl)-5i-carbonyloxy-2,3,6,7-tet:rahydro-5H-dithiino-Zi, 47-Z?, 3-c7-pyrrol
vom T? - 3000C (Zersetzung).
Das 4-(t.--Butyloxycarbonyl-piperazin-1 -yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,
8-naphthyridin-2-yl )-7-oxo-2,3,6,7-tetrahyaro-5H-aithiino-G»47-/2,3-c7-pyrrol
kann durch Behandeln von 4-0,5 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)
-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-t etrahydro-5H-dithiino-£T,47-^,3-c7-pyrrol
mit 3,15 g Hatriumhydrid in 400 cnr wasserfreiem Dimethylformamid bei 20C und durch Zufügen einer Lösung
von 45,0 g 4-Chlorformyl-1~t.-butyloxycarbonylpiperazin in
200 cm wasserfreiem Dimethylformamid hergestellt v/erden. Die Reaktionsmischung
wird zwei Stunden bei 20C gehalten und anschliessend
in 3000 cm Eiswasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag
wird durch Filtrieren isoliert, dreimal mit insgesamt 600 cm
destilliertem Wasser gewaschen und in warmer Luft (etva 600C) getrocknet.
Das erhaltene Produkt (71,0 g) vom Έ = 2000C, wird in
1500 cnr Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird an 71 »0 g Siliciumdioxidgel in einer Kolonne von 5,8 cm Durchmesser filtriert.
Man eluiert mit 4000 cnr Methylenchlorid. Dieses Eluat wird verworfen. Man eluiert anschließend mit 2000 cmr Methylen-Chlorid,
danach mit 2000 cm einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99,5-0,5 in Volumenteilen) und schließlich mit 6000 cm5
einer Mischung von Methylenchlorid-Methanol (99-1 in ■Volumenteilen). Diese Eluate werden vereint und unter vermindertem Druck
(20 mmHg) zur Trockne verdampft. Der Rückstand (51,0 g) wird durch
Umkristallisieren aus 850 cnr Acetonitril gereinigt. Man erhält
38,0 g (4-t.-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-0X0-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/!,47-/2,3-q7-pyrrol
vom Έ = 2420C.
Das 6- (7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-y 1) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-^l,
47-Z2 j 3-c7-pyrrol kann auf folgende
Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 2~Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin (P über
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36O0C) gemäß S. Carboni et coll., Ann. di. GMm. (Roma), 51_,
883 (1964).
- Herstellung von 15,0 g 5,7-Dioxo-6-(7-hydroxy~1,8-naphthyridin-2-yl
)-2,3,6,7-tetrahy dro-5H-dithiino-/T, 47-/2,3-c7-pyrrol
(P = 3420C) durch. Einwirken von 8,0 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin
auf 18,8 g 5,6-Dihydro-1 ^-dithiin^^-diearbonsäureanhydrid
in 150 enr einer Mischung von Diphenyl und Diph.enylath.er
(26,5-73,5 in Gewichtsteilen) bei 2300C während 2 Stunden, in Anwesenheit von 0,4 cm wasserfreier Essigsäure.
- Herstellung von 9,7 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/f,47-/2,3~c7-pyrrol
(P = 2500C) durch Einwirken von 45 cm Phosphoroxychlorid auf 10,6 g
5,7-Dioxo-6-(7-hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro^H-dithiino-j^i,
47-/2»3-c7-pyrrol bei etwa 1000C während
1 Stunde 45 Minuten in Anwesenheit von 1,9 enr wasserfreiem
Dimethylformamid.
- Herstellung von 1,4 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-SH-dithiino-^
, 47-Z?»3-c7"-pyrrol
(P = 135°) durch Einwirken von 0,4 g Kaliumborhydrid auf 1,7 g
6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/T,4/-/2,3-c7-pyrrol
in 16 cm^ wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 bis 300C.
Das 4-Chlorformyl-i-butoxycarbonyl-piperazin kann durch gleichzeitige
Zugabe von Lösungen von 40,8 g i-t.-Butoxyearbcnylpiperazin
in 200 enr wasserfreiem Toluol und 11,2 g Phosgen in 150 cm wasserfreiem
Toluol zu 100 enr wasserfreiem Toluol bei einer Temperatur
von etwa —5°C im Verlauf jedes Arbeitsgangs hergestellt werden.
Nach 1-stündigem Rühren bei 20G wird das im Verlauf der Reaktion
gebildete 1-t.-Butoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid abfiltriert
und zweimal mit insgesamt 200 cm wasserfreiem Toluol gewaschen.
Das Piltrat wird unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne
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verdampft. Man erhält 24,8 g 4-Chlorformy 1-1 -t.-butoxycarbonylpiperazin
vom P = 980C. Das durch Umkristallisieren aus Isopropyläther
gereinigte Produkt schmilzt bei 990C
Das 1-t.-Butoxycarbonylpiperazin kann durch Erwärmen von einer
Mischung einer Lösung von 310,0 g wasserfreiem Piperazin in .
306 cm5 Chlorwasserstoffsäure, (d = 1,19) und 1000 cm^ destilliertem
Wasser und einer !Lösung von 259,0 g t.-Butylazidoformiat in
2000 cm Dioxan während 8 Stunden auf 450C hergestellt werden.
Man trennt durch Filtrieren der Reaktionsmischung und erneutes Filtrieren nach Einengen des ursprünglichen Filtrats durch konzentrieren
unter vermindertem Druck (20 mmHg) auf ein Yiertel seines Yolumens, 173,0 g 1,4-bis-t.-Butoxycarbonylpiperazin vom
F = 1660C ab. Das Filtrat wird mit 120 cm Chloroform gewaschen
und anschließend mit 1On-Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das
auftretende 01 wird mit 500 cm Methylenchlorid extrahiert, die wässrige Phase wird mit natriumchlorid gesättigt und erneut zweimal
mit insgesamt 600 cnr Äther extrahiert. Die organischen Extrakte
werden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck (50 mmHg) verdampft. Man erhält 46,2 g 1-t.-Butoxycarbonylpiperazin vom F = 410C.
Man arbeitet wie in Beispiel 36, geht jedoch aus von 2,50 g 6- (7-Chlor-1 ,8-naphthyridin-2-yl) -7-oxo- (piperazin-1 -yl) -5-earbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-£T,47-/2
> 3-c7-pyrrol, 1,67 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,70 g Methacrylsäure in
50 cm? wasserfreiem Methylenchlorid und erhält 1,87 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-methacryloyl-piperazin-1-yl)-5-carbonyl-
oxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/i, 4J-/2,3-e7-pyrrol
vom F = 2400C.
Man arbeitet wie in Beispiel 31, geht jedoch aus von 6,0 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-(piperazin-1
-yk)-5-carbonyl~
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oxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/T,47-/2"»3-c7-pyrrol, 4,Og
Dicyclohexylcarbodiimid und 1,4 g Acrylsäure in 120 cm wasserfreiem
Methylenchlorid und erhält 1,52 g (4-Acryloyl-piperazin-1-ryl)-5-carbonyloxy-6-(7-ehlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-/T,47-/2,3-c7-pyrrol
vom P = 2500C.
Zu einer Suspension von 0,20 g Hatriumhydrid in 10 cur wasserfreiem
Dimethylformamid fügt man bei O0C 2,5 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-
* 47-/2,3-q7-pyrrol. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei
20C gerührt und anschließend fügt man 2,85 g i-Acetyl-4-chlor-
■z
formylpiperazin, gelöst in 20 cm wasserfreiem Dimethylformamid
zu. Mach 18 Stunden bei 20C wird die Reaktionsmischung mit 100 cnr
destilliertem Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 cm destilliertem Wasser gewaschen und an der
Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (3,5 g) wird in 50 cnr Chloroform gelöst, die lösung wird an 50,0 g Siliciumdioxidgel
in einer Kolonne von 4,1 cm Durchmesser filtriert. Man eluiert
mit 400 cm' einer Mischung von Chloroform-Methanol (98-2 in Yolumenteilen)
und verwirft dieses Eluat. Man eluiert weiter mit 400 cm der gleichen Mischung. Dieses Eluat wird unter vermindertem
Druck (20 mmHg) zur Trockne verdampft. Das chromatographierte Produkt wird durch Umkristallisieren aus 20 cm einer
Mischung von Dimethylformamid-Äthanol (50-50 in Volumenteilen) gereinigt. Man erhält 1,40 g (4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-carbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino-^,47-/2,3-c7-pyrrol
vom P = 2710C
Das i-Acetyl-4-chlorformylpiperazin kann durch Einwirken von
9,9 g Phosgen auf 25,6 g 1-Acetylpiperazin in 75 cm wasserfreiem
Toluol während einer Stunde bei 20C hergestellt werden. Das 1-Acetylpiperazin-hydrochlorid,
das sich im Verlauf der Reaktion bildet, wird abfiltriert und mit 50 cnr5 wasserfreiem Toluol gewaschen. Das Toluolfiltrat wird unter vermindertem Druck (20 mmHg)
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zur Trockne verdampft. Man erhält 14»O g i-Acetyl-4-chlorfQrmylpiperazin
in Form eines Öls.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I im reinen Zustand oder
in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten,
bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem
oder perkutanem Wege verabreicht v/erden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten,
Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße Produkt mit einem
oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere
Substanzen außer Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe oder Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie ¥asser oder Paraffinöl. Die Zusammensetzungen können
auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise Benetzungsmittel, süßende Mittel oder Aromastoffe.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung
können sterile, wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel
kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle,
insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, nennen. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe,
insbesondere benetzende Mittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten* Die Sterilisation kann auf verschiedene
Arten erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in
die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erwärmen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt
werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Was-
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ser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst
werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien,
die außer dem wirksamen Produkt Excipienten, wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosierungen von der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab. Sie liegen beim Erwachsenen
im allgemeinen bei 10 bis 500 mg pro Tag, auf oralem Wege.
In allgemeiner Weise bestimmt der Mediziner die Dosierung, die er für am geeignetsten hält in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht
und allen anderen dem zu Behandelnden eigenen Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Man stellt auf übliche Weise Tabletten mit 25 mg wirksamem Produkt
und der folgenden Zusammensetzung her:
2-(7-0hlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-acryloylpiperazin-1-yl)r-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
0,025 g
Stärke 0,090 g
ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Man stellt auf übliche Weise Tabletten mit 25 mg wirksamem Produkt
und der folgenden Zusammensetzung her:
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-methacryloyl-piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindolin-1-on
. 0,025 g
Ö0982Q/1UG
7 5 501 1
Stärke 0,090 g
ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Man stellt auf übliche Weise Tabletten mit 25 mg wirksamem Prinzip
mit der folgenden Zusammensetzung her:
2-(7-Chlor-1,8-naphtnyridin-2-yl)-(4-propionylpiperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-isoindo'lin-1-on
0,025 g
Stärke 0,090 g
ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Man stellt auf übliche Weise Tabletten mit 25 mg wirksamem Prinzip
mit der folgenden Zusammensetzung her:
2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-(4-trifluor-
acetyl-piperazin-1-yl)~3-carbonyloxy-isoindolin-
1-on 25 mg
Stärke 90 mg
ausgefälltes Siliciumdioxid 30 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Beispiel
Έ
Man stellt in üblicher Weise Tabletten mit 25 mg wirksamem Produkt
mit der folgenden Zusammensetzung her:
f4-Butyryl-piperazin-1-yl)-3-carbonyloxy-2-
(7-ehlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on 25 mg
Stärke 90 mg
ausgefälltes Siliciumdioxid 30 mg
Magnesiumstearat 5
$09820/1146
Claims (6)
- .50- 2 5 501 1ΊPatentansprüche Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen FormelHetO~CO-H N-GZ-Rdie Symbole R1 und R2 mit dem Pyrrolinkern einen Isoindolinkern, 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-/5j 4-b_7-pyrazinkern, 2,3,6,7-0?etrahydro-5H-oxathiino-/i, 47-/2,3-q7-pyrrolkern oder 2,3,6,7-3ietrahydro-5H-dithiino-/T, 47-/2,3-o7-pyrrolkern bilden,Het einen Pyrid-2-yl-, Chinol-2-yl- oder 1,8-Faphthyridin-2-yl-Rest, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt aus den Halogenatomen, den geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyresten, deren gerader oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder Cyanoresten, bedeutet,Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,R ein Viasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Halogenatume), Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyrest, dessen gerader oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch$09820/11461 bis 3 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt aus den Halogenatomen, den geraden oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyresten, deren gerader oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Nitro- oder Trifluormethylresten), Phenylalkylrest, dessen gerader oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und dessen Phenylrest, gegebenenfalls wie vorstehend angezeigt substituiert ist, Phenylalkenylrest, dessen Alkenylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und dessen Phenylrest gegebenenfalls wie vorstehend angezeigt substituiert ist, oder Heterocyclylrest mit 5 bis 6 Ketten- bzw. Ringgliedern, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus den Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, bedeutet, und, falls die Symbole R· und R2 zusammen mit dem Pyrrolinrest einen Isoindolinrest bilden, letzterer gegebenenfalls durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Atome oder Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den geraden oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyresten, deren gerader oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, Uitro- und Trifluormethylresten, substituiert ist.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen FormelHN NN-C-R■worin R und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel609820/1UG— Od. —worin Hj, E2 und Het wie in Anspruch. 1 definiert sind und Ar einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt, umsetzt.
- 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorcarbonylpiperazin der allgemeinen FormelCl-GQ-W ^ N-C-R Zmit einer Verbindung der allgemeinen Formelworin Z, R, Rp &> unä· He* wie in -^218P1110I1 1 definiert sind, umsetzt.
- 4· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin in der Formel Z ein Sauerstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen FormelR - COOHworin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Derivat dieser Säure, wie ein Halogenid, Anhydrid, gemischtes Anhydrid oder Azid, mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel609820/1146O-CO-Nworin H., Rp un^· Het wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin in der Formel Z ein Schwefelatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thioester der allgemeinen FormelR-CS-OR'worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelworin R-, R« und Het wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt.
- 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen, bzw. mit üblichen Hilfs- und Irägerstoffen enthält.609820/1146
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