CA1057755A - Composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un composé hétérocyclique de formule générale : dans laquelle représente , , ou - Het représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 substitués le cas échéant par 1 à 3 halogènes, ou radicaux alcoyles (1 à 4 carbones), alcoyloxyles (1 à 4 atomes ) ou cyano.- Z représente l'oxygène ou soufre- R représente l'hydrogene, ou un radical alcoyle, alcényle, aloynyle, alcoyloxyle ayant tous au maximum 4 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalcoyle, phénylalcényle substitués le cas échéant sur le noyau phényle, ou hétérocycle à 5-6 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes N, O ou S, ainsi que sa préparation. Ce composé possède des propriétés thérapeutiques intéressantes; il peut être employé notamment comme tranquillisant.

Description

- 1057'7SS

~a présente invention concerne de nouveaux compos~s hétérocycliques de formule générale : .

Rl ', ~ N -Het (I) R2 ~
0- ~ /N-~_R

leur préparation et les composition~ qui les con-tiennent.
Dan~ la formule g~nérale (I), les symboles R1 et R2, forment avec le noyau pyrroline un noyau isolndoline~ dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno E.~ [2,3-~ pyrrole ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno E ~ [2,3-~ pyrrole, Het repr~sente un radical pyridyl-2, quinolyl-2, ou naphtyridine-1,8 yl-2 sub~titu~ le cas éch~ant par 1 ~ 3 atomes ou radioaux, ~ ;
identiques ou différent~, choisis parmi les atome~ d'halogène et le 9 radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou rami~iée, alcoyloxyle~ dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atome9 de carbone en oha~ne droite ou rami~iée ou cyano, Z repr~ente un atome d'oxyg~ne ou de soufre, R ropr~nte un atome d'hydro~ne ou un radical alcoyle contenant ~.
1 ~ 4 stomee de carbone en cha~ne droite ou ramifiée, sub~titué le oae ~oh~ant par 1 ~ 3 atome~ d'haloeane, alc~nyle contenant 2 ~ 4 abom0~ de oarbon~, aloynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, oyoloaloo~le oontenant 3 a 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la p~rtie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou rami~i~e, phenyle substitué le cas éoh~ant par 1 à 3 atomes ou radioaux, identiques ou differents, choisis parmi les atomes d'halogane et le~ radioaux alcoyles contenant 1 ~ 4 àtomes de : .

carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiee, nitro ou trifluorométhyle, phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee et dont le noyauphenyle est substitue le cas echeant comme indique precedemment, phenylacenyle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phenyle est substitue le cas echeant comme indique precedemment ou pyridyle et, lorsque les symboles Rl et R2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, ce dernier est substi.tue le cas échéant par l~à 4 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiée, nitro et trifluorométhyle.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule genérale (I) peuvent être préparés selon l'une des méthodes :
suivantes~
1) lorsque le symbole Z repr~sente un atome d'oxygène, les composés heterocycliques de formule g~nerale (I~ peuvent être obtenus par ~ .
action d'un acide de formule génerale:
R - COOH (II) . :.
dans laquelle R est de~ini comme pr~c~demment, ou d'un deriv~ de .`:
cet acide tel qu'un halog~nure, de préference le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte ou l'azide, sur un compos8 de ~ormule gen~rale:

~ (III) :
R2 ~
O-CO- ~ NH ..
: . .
dans laquelle les symkoles Rl, R2 et Het sont définis comme precedemment. . ~

Lorsque l'on utilise un acide de formule générale (II), . -

- 2 - . . ~

R ne pouvant toutefoi~ repr~senter u:n radical alcoyloxyle, la réaction 9 'effectue g~n~ralement dan~ un solvant organique inerte tel que 1'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle en présence d'un agent de conden~ation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N_carbonyldiimidszole à une température compri~e entre 20 et 60C.
~ orsque l'on utilise un halogénure d'acide de formule générale (II), de pr~érence le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine ou la triéthylamine à une température comprise entre 0 et 30C.
Lorsque l'on utilise l'anhydride de l'acide de formule générale (II) ou un anhydride mixte, la réaction s'effectue .-gén~ralement par chauffage ~ une température comprise entre 30 et 100C.
~orsque l'on utilise l'azide, la réaction s'effectue .`
g~n~ralement dans un solvant organique tel que le dioxanne en présence d'oxyde de magnésium à une température comprise entre 25 et 60C.
~e~ produits de formule générale (III) peuvent être obtenus `.. ~.
par aotion de la pipérazine sur un oarbonate mixte de formule ~n~rale :
Q

R ~
I¦ N _ Het (IV) R~ ~ `
O_C0-0-Ar d~na laquelle le~ ~ymbole~ R1, R2 et ~Iet ~ont définis oomme pr~o~demment et Ar repr~sente un radioal phényle substitué le cas ~oh~ant par un radioal alooyle oontenant 1 à 4 atomes de oarbone ou nitro.
~n~ralement la réaction s'e~ectue dans un solvant ,. . . .

'1057'755 organique anhydre tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à
une température comprise entre 20 et 80C.
Le carbonate mixte de formule gén~rale (IV) peut être obtenu par action d'un chloroformiate de formule g~nérale :
.Cl - CO - O - Ar (~) dan~ laquelle Ar est défini comme préc~demment, sur un dérivé de formule gén~rale :
O ~ -Il ~ N _ Het (VI) R2 ~
OH

dans laquelle les ~ymboles Rl, R2 et Het ~ont définis comme préc~demment. .~ .
Gén~ralement la réaction ~'e~fectue dans un sol~ant organique basi~ue tel que la pyridine et à un temp~rature comprise .
de préf~rence entre 5 et 60C.
.
Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par réduotion partielle d'une imide de formule gén~rale : 20 ¦ N ~ t (VII) ~; R2 '' dane la~uelle le~ ~ymbolo~ R1, R~ ~t Het ~ont d~finis com~e ~r~o~demment, ~`:
~:~ aen~ralemenb la réaction s~effectue au moye~ d'un borohydrure l~alin en opérant en solution organique ou `~ hydroorganique, par e~emple dans un mélange dioxanne-eau, ...
30. dioxanne-m~thanol, méthanol-eau, éthanol-eau ou .
t~trahydrofuranne-methanol.
~` -4- .

La réduction partielle d'un produit de formule générale (VII) d~ns laquelle les symboles R1 et R2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline qui est sub~titué comme indiqué précédemment peu-t conduire à des produit~ i~omères, qui peuvent être ~éparés par de~ méthodes physico-chimique~ telles que la cristallisation fractionn~e ou la chromatographie.
~'imide de formule générale (VII) peut être obtenue par --action d'une amine de formule générale : . .
H2N - Het - (VIII) dan~ laquelle Het est défini comme précédemment, sur un anhydride de formule générale : .

R1~ ~ (IX) R2 ~

dans laquelle le~ symbole~ R1 et R2 sont définis comme précédemment en passant intermédiairement par un produit de formule générale :

(X~ , .
R2/ CONH_Het dan~ laquelle le~ symboles R1~ R2 et Het ~ont dé~inis comme ~`
pr~o ~d~mment.
G~n~ralement la réaction de l'amine de formule g~nérale (VlII) sur l~anhydride de formule g~n~rale ~IX) s'effectue par ohau~fage dans un solvant organique tel que l'éthanol, l'acide ao~tique, le dim~thyl~ormamide, l'ac~tonitrile, l~oxyde de ph~nyle .~ ~ .
ou dan~ le diméthylformamide en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de N-hydroxysuocinimide, ~ -~i ~ . .

lOS77S5 Généralement la cycli~ation du produit de formule générale (X) en produit de formule gén~rale (VII) peut être ef~ectuée soit par chauffage avec de l'anhydride acétique ou avec du chlorure d'acétyle dans l'acide acétique ou l'anhydride acétique, soit par action d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans le diméthylformamide à une température voisine de 20C, soit par action du chlorure de thionyle ou par chauffage.
~ 'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par S. Gabriel et ~. Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907), celui de l'acide dihydro-5,6 --oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 selon la méthode de P~ ten Haken, J. Het. Chem., ~, 1211 (1970) et celui de l'acide dihydro-5,6 dithiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 .selon la methode de H.R.
Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).
~ es produits de formule générale (III) peuvent aussi être obtenus à partir d'un produit de formule générale : ;

Rl` J~ ~ ' y N - Het (XI) R2~
0-C0-N N-C00C(c~l3)3 dana laquelle R1 R~ et Het ~ont déf~ oomm~ pr~o~demment, par braitemsnt au moyen d'aoide trifluorao~tique à une température oompri~e ontre 0 et -10C. ` ` i~
~ ea ~produit~ de ~ormule g~n~rale (~I) peuvent ~tre obtel1us ~par aotioni do la ohlorooarbonyl-~ tertiobutyloxyoarbonyl~1 p~razine Elr un prodult de ~ormule générale (VI), ~ a r~action s'effeotue g~neralement sur un d~rivé alcalin d'un produit de formule ~én~rale (VI) éventuellement pr~paré in situ, en op~r~nt au sein d'un solvant organique tel que le dim~thylformamide à Une t~mp~rature inférieure ~ 20C et génér~lement compri~e entre 0 . .

~OS7755 et 10~C.
La chlorocarbonyl-4 tertiobutyloxycarbonyl-1 pip~razine peut être obtenue par action du phosgène en solution toluénique, une température voisine de -5C, sur la tertiobutyloxycarbonyl-1 pipérazine.
~ a tertiobutyloxycarbonyl-1pipérazine peut ~tre ob~par action du chlorhydrate de pip~razine sur l'azidoformiate de ~rt~yle.
~ es produits de formule gén~rale (VI) dans laquelle les symboles R1 et R2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline qui est substitué comme indiqué précédemme:nt peuvent aussi être préparés selon l'une des méthodes suivantes :
a) lorsque le substituant repr~sente un atome d'halogène ou un.
radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, par action d'une amine de formule générale (VIII) sur un halogénure de l'acide o.toluique substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro pour obtenir un produit de formule générale : :.. . .

_CONH-He.t (XII) ~ .
dan~ laquelle Het est défini comme pr~cédemment et le noyau phényle e~t sub~titué oomm0 ci-de~u~, qui est cyoli~ soit au moyen de N-bromo~uo~inimid~ cn pré~enoe d'azodii~obutyronitrile soit par l'int~rm~diair~ d'u.n gem-die~ter en mlli~u hydroorganique, soit par t~rm~diair~ d'un d~ri~ diohlorométhyl~, ~.
b) loraque l~ ~ub~tituant repr~s~.nte un radical nitro, par nitration ~' d'un prodult de ~ormule g~n~ral~ (VI) dan9 laquelle le noyau ph~nyle n'e~t pa~ 9ubstitué, : o) lor~que l~ ~ub~tituant repré~e~te un atome d'halogène, par ub3titution du radical nitro d'un produit de formule g~nérale (VI) ~30 par un atome d'halogane par l'intermediaire d'un 9el de diazonium.

~: ' ~, .~ . .

- ~ 10577$5 2) lor~que Z représente un atome d'oxyg~ne ou de soufre, le~
produits de formule gén~rale (I) peuvent être obtenu~ par action d'une pipérazine de formule g~inérale : -HN N-~-R (XIII) Z

dan~ laquelle Z et R ~ont définis commie précédemment, ~ur un carbonate mixte de formule générale (IV).
G~néralement la r~iaction ~'effectue dan~ un solvant organique anhydre tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à
~une température comprise entre 20 et 100C.
~e~ produits de formule g~nérale (XI~)pour lesquels Z ~;
repré~ente un atome d'oxygane peuvent ~tre préparés à partir de la -~
pipérazine par application de~ méthodes habituelles de préparation ~ -de~ amide~ telles que l'action d'un ~bide de formule générale (II) ou d'un dériv~ de cet aoide tel qu'un halogénure, un ester, l'anhydrlde, un anhydride mi~te ou l'azide sur la pipérazine. ~e produit de formule générale (XIII) peut être sépar~ de la pip~razine disub~tituée qui ~e forme simult~nément par applioation de méthode~ physiques ou chimiques.
~ea produits de formule générale (XIII) pour lesquel~ Z
repr~ente un atome de soufre peuvent ~tre prépar~s par aotion du penta~ulfure de phosphore sur le produit de formule æ~n~rale ~XIII) oorre~pondanb ~our lequel Z roprésente un atome d'o~ygène.
.~., ".... ..;,, ~) les produit~ d0 formule g~n~rale ~I) dans laquelle Z repré3ente un atome d~oxygèn0 ou de soufre peuvent é~alement ~tre préparés par aotion d'une ohlorooarbonylpip~razine de ~ormule gén~rale :

Cl_CO_N N-R-R (XIV) Z , .:
;~ d~n~ laquelle R et Z sont d~fini~ comme pr~cédemment, sur un produit de ~ormule g~n~rale (VI), , ' ' :
','':'' ' De préférence, on fait réagir un produit de formule . ' géllérale (XI'J) ~ur un sel alcalin, eventllellemen-t prépa-ré in ~itu, d'un produit de formule gén~rale (VI), en op~rant dans un solvant .:
organique anhydre tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne ~ une temp~rature in~érieure à 60C.
4) les produits de formule générale (I) pour le~quels Z représente un atome de sou~re peuvent au~si être obtenus par action d'un thioe~ter de formule générale : .
R - CS = OR' (XV) .
dans laquelle R est défini comme pr~cédemment et R' repré~ente un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atome~ de carbone sur un produit de formule générale (III), ~ a réaction s'ef~ectue généralement dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ~ une température comprise entre O et 40C, ~es nouveaux produits de ~ormule générale (I) peuvent :.
éventuellement purifiés par des méthode~ physiques telles que la .
cristalli~ation ou la chromatographie, ¦ ~es nouveaux produit~ selon l'invention présentent des ¦ 20 pr~pri~bés pharmacologi~ue~ interessantes. Ils se so~t montrés partiouli~rement aotifs oomme tranquilli~ant~ anticonvul9ivantst d~oontraoburants et hypno~nes, ; ~ .
¦ ~ Chez l~animal (~our~ se aont montr~s aotl~s ~ do~
~ do809 oomp~i~e~ entre 0~1 ot 100 m~/k~ p,o, o~ partioulier dans le~
~ .
tost~ suivanto ~ :;
- bataille ~leotrigue selo~ une techn1que voisine de oelle de adeaohi ~t coll,~ J, Pharmacol " 12~ 28 (1959). `- .
- oon~ul~ions au pentétra~ol ~elon une technique voisine de celle de E~erett et Riohardst J..Pharmacol., 81t ~02 tl944) - ~leo~roohoo ~upramaximal selon la technique de ~winyard et coll., : ~, Pharmaool.~ 106, 319 (1952) et .. .
~ ao~ivi~ looomo~rioe selon la technique de Courvoi~ier (Congre~ de~
, ............................................................. - .

. _g~

~057755 :~

M~decin~ Aliéni~te~ ct Neurologiste~ - Tours - 8~12 juin 1959) et Julou (Bulletin de la Sociét~ de Pharmacie d~ IJill~, n2, janvier 1967, page 7) z~
Par ailleur~, ils ne présentent qu'une faible toxicité
et leur dose l~tale 50 % (D~50) est généralement supérieure ~
300 mg/kg p.o. chez la souri~ :
D!wl intér8t tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 forment ense-mble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, t~trahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] L2,3-~ `~
pyrrole ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno ~,~ C2,3-~ pyrrole, Het repr~sente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 substitué par un atome d'halogène, Z représente un atome d~ re ou de sou~re et R représente un atome d~hydrogène ou un . ::`
radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atomes de carbone en chaine droite ``
ou raml~iée é~entuellement substitué par 3 atomes d'halogane, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 ~ 4 ; atomes de carbone ou alooyloxyle contenant 1 à 4 atome9 de carbone.
Plus spécialement int~ressants sont les produits de ~ormule g~n~rale (I) dans laquelle : ..
R1 et R~ forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline~
Heb repr~ente un radioal naphtyridine-1,8 yl-2 ~Ub~titu~ par un atome aa ohlore~
Z repr~aente un a~oma d~oxygane ou de ~ourre et ç~ ~R repr~ente un atoms d'hydrogane ou un radical al¢oyle contenant 1 4 atoma~ de oarbone~ alooyloxyle contenant 1 ~ 4 atome~ de carbone,``
o~nyl9 oontenant 2 à 4 atome9 de carbone oU tri~luorométhyle. ~`:
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1057'7S~

Parmi ce~ produits on peut citer notamment :
(acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 i~oindolinone-1;

(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthacryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonylo~y-3 i~oindolinone-1 ;

(chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (propionyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 ;

(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 ;

(butyryl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) -2 i~oindolinone-1 ;

(ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (formyl-4 pipérazinyl-1) oarbonyloxy-3 i~oindolinone-1 ;

(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (thio~ormyl-4 pipérazinyl-1) oarbonylo~y-3 i~oindolinone-1 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (é~hoxycarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 i~oindolinone-1 et (chloro-7 naphbyridine-1,8 yl-2)-2 ~méthyl-3 but~ne-2 oyl)-4 pipéxazinyl-1] oarbonyloxy-3 isoindolinone-1.

he~ exemple9 ~uivants~ donn~ ~ titre non limitati~, montr~nt oomment l'inventio~ peut ~tre mise en pratique.
~AS~mPl~ 1 -A une solution de 7,6 g de tchloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pip~razinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 18 cm3 de pyridine anhydre dans 180 cm3 de chlorure de m~thylène anhydre, on ajoute 4~9 g de ohlorure d'acryloyle en maintenant la temp~rature :~
au voiainage de 5C, On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures ~ une température voi~ine de 20 ~ puis on ajoute 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau. ~ phase aqueuse e~t séparée par décantation et lavée 2 foi~ avec 100 cm3 --de chlorure de méthylène. Ie~ phases organiques 90nt réunies, lavées avec 100 cm3 d'eau, ~échée~ ~ur sul~ate de ~odium puis -~
évaporée~ à sec 90U~ pres~ion réduite (20 mm de mercure). ~e résidu obtenu est dissous dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et cette ~olution est filtrée sur 125 g de gel de 3ilice contenus dans une colonne de 35 mm de diamètre. On élue avec 1000 cm3 de `~
chlorure de méthylène, puis 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (90-10 en volumes) et 1000 cm3 d'un mélange chlorure de m~thylène - acétate d'éthyle (75 - 25 en volume~). Ces éluats sont rejetés. On élue en~uite avec 4000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (75-25 en volumes) ; l'éluat correspondant est évaporé à ~ec sou~ pression réduite (20 mm de mercure). ~e résidu obtenu est recristallis~
dans 90 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi un produit fondant vers 140C qui est dissous dans 15 cm3 de diméthylformamide ~ une température voisine de $0C~ ~a ~olution obtenue est versée dan~
200 cm3 d'eau et le produit qui s'in~olubilise est s~pare par ~iltration puis la~é 3 fois avec 15 ¢m3 d'eau. Apr~s séohage sous ~reeaion réduite (1 mm de meroure) ~ une température ~oisine de 50 on obtie~t 1,5 g d'(aoryloyl-4 pip~raæinyl-l) carbonyloxy-3 ~ohloro-7 ~aphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 ~ondant ~ 188C.
~ a (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-~)-2 (pip~razinyl-1) o~rbonyloxy-3 isolndollnone-1 peut ~tre pr~parée de la manière ~uivanb~
A une ~uspension de 5~2 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ph~noxyoarbonyloxy-3 isoindolinone-l dans 32 cm3 d'ao~onitrile, on a~oute 5,15 g de pipérazine a~hydre. On agite le m~lange r~aotionnel pendant 1 heure à une temp~rature ~oisine de ~
; 200 pui~ on a~outa 150 om3 d'oxyde d'i~oprop~le. ~ ;-.

:,,:, f,` ', ' ` ' lOS7755 ~e produit insoluble e3t séparé par filtration, lavé avec 20 cm3 d'un m.~lange acétonitrile - oxyde d'i~opropyle (50-50 en volumes) pui.s 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. ~pras recristallisation du produit ainsi obtenu dans 160 cm3 d'un m~lange ac~tonitrile -méthanol (90-10 en volum~s), on obtient 2,4 g de (chloro-7 ~aphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 i-soindolinone-1 fondant .~ 2~5C avec décompo3ition.
~ a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 de d.~part peu-t être préparée de la manière suivante:
A une suspension de 86,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 ~;
yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dan-3 980 cm3 de pyridine, on ajoute 126 g de chloroformiate de phényle en maintenant la température au voisinage de 25C. ~n agite en.~uite le mélange réactionnel pendant 3 heures à une température voisi~e de 20C
pui~ on le verse dana 9000 cm3 d'eau glacée. ~e produit qui ~`
cri.Ytallise est séparé par filtration, lavé avec 6 fois 500 cm3 d'eau pUi8 avec 3 fois 200 cm3 d'acétonitrile. Aprè.~ séchage on obtient 96,7 g de tchloro-7 naphtyridine-1,8.yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 ~ondant à 235C avec di~compositlon~
~a (chloro-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-2 hydroxy-3 l.soindolinone-1 peut être pr~parée en a~outant 1,72.g borohydrure de pota~.sium, ~ uns ~u~p~nqion de 17,7 g d~ (chloro-7 naphtyridlne-1,8 yl-2)-2 phtallmid9 dana 87 om3 ds dioxanne et 26,4 om~ d'une ~olution aqusuas saturee d0 pho.~phate di~odique, .sn re~roidi~sant ~xt~risuxem0nt par un bain de glaoe. Apras 14 heures d'agitation, ~
~: on lai~s re~enir a une température ~oisin~ de 20C, a~ite encore psndant 2 heure.s, pui.s a~out0 400 cm3 de solution aqueuse saturée ds pho.sphate di~odi~ue. ~0 précipit ~ormé e.st sépar.~ par ~iltratio~
pu18 0st la~ aveo 22S cm3 d'eau froide. Après séohage à l'air on ~; obbient 17,5 g de tohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy~
i~oin.dolinone-1 fondant .3 248C. :

~ .:
,~

~057755 ~ a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut etre préparée en chauffant ~ reflux un m61ang~ de 26,3 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide avec 79 cm3 d'oxychlorure de phosphore et de 3,5 cm3 de diméthylformamide, jusqu'à fin de dé~agement gazeux. Après refroidi~sement, le mélange réactionnel est versé 2ur 650 cm3 d'eau glacée ~ans dépa~ser 25C. ~e produit obtenu est séparé par filtration, lavé
par 150 cm3 d'eau et séché jusqu'à poid~ constant. On obtient -ainsi 24,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide fond~nt ~ 268C
~ '(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut être préparée par chauffage à reflux pendant 3 heures d'un mélange de 25 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 avec 70 g d'anhydride phtalique dans 1400 cm3 d'acide acétique ~pr~s re~roidi~sement, un insoluble est séparé par filtration. ~es cristaux obtenus sont filtré~, lavés suooes~i~ement par 60 cm3 d'éther, 90 cm3 d'eau, 120 cm3 d'une solution ~aturée de bicarbonate de ~od~um et enfin pa~ 60 cm3 d'eau. On sèche ~u~qu'à poids constant et obtie~t ainsl 17 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-l,8 yl-2)-2 phta- ~ :
limlde fondant ~ 370C.
L'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être prépar~e ~elon la m~thode d~orlte par S. Carboni et coll., Gazz. Chim. Ital., `~ ;
~, 1498 (1965).
E~ a~
A une solution de 2,16 ~ de (chloro-7 naphtyridine-1,8 ~;
.. . . .
yl-2)-2 (pip~razinyl-1) oarbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 5 cm3 de pyrt di.ne anhydre dan9 50 cm~ de ohlorure de méthylane anhydre, on ~Joute 1,2 g de ohlorure d'ac~tyle en maintenant la température au voisinage de 20C. On agite la suspension ainsi obtenue pendant i ~: , ., enoore une demi-heure puis on y ajoute 25 cm3 d'eau. ~a phase ~queu~e e~t ~par~e par d~cantation et lavée avec 2 fois 15 cm3 de ohlorure de méthylane. Les pha9es organiques ~ont réunies, lavées par d~cantation avec 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis ~vapor~ee ~ sec sous pression réduite. Par recristallisation -14- ~
. ~ ~ ' ' "

~057755 du résidu dans 45 cm3 dlacétonitrile, on obtient 2 g d'(acétyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy~3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-l fondant ~ 224C.
Example 3 En op~rant comme à l'example 2 mais à partir de 4,24 g de ;
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-l, 4,22 g de chlorure de benzoyle et de 10 cm3 de pyridine an~ydre dans 100 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient 2,15 g de (benzoyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-l fondant à 216C.
Example 4 Une suspension de 9,35 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ph~noxycarbonyloxy-3 isoindolinone-l et de 16,6 g de cyclopropylcarbonyl-l pipérazine dans 93 cm3 d'acétonitrile est chauffée à une temperature voisine de 55 C pendant 3 heures. Le melange réactionnel est ensuite evaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) puis le résidu obtenu est repris par 100 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 dleau. La phase aqueuse est separee -par decantation puis lavée 2 fois avec 25 cm3 de chlorur~ de methy-lène. Les phases sur sulfate de sodium puis evapor~es ~ sec sous pres-~ion reduite (20 mm de mercure). Le res~u ob~nu est dissous dans 45 cm3 de chlorure de methy~ne et cette solu~on est fi~r~e sur 220g de gf~l de sDice contenus dans une colonne de 40 mm de diamètre. on ~lue avec 500 cm3 de chlorure de methylane, 500 cm3 d'un m~lange chlorure de m~thylane - acetate d'ethyle ~95-5 en volumes), 500 cm3 d'un melange chlorure de methylène - acetate d'ethyle (90-10 en volumes) et 500 cm3 d'un melange chloru~e de methylène - acetate d'~thyle ~70-30 en volumes). Ces eluats sont rejetes. On ~lue ;
ensuite avec 500 cm3 d'un melange chlorure de methylène - acetate d'ethyle ~50-50 en volume5) puis avec 500 cm3 d'un melange chlorure ~
' ' :

15 ~ ;
: ~ . . ...
~ ' ~ ' ` , .

` ~057755 de méthylane - acétate d'~thyle (25-75 en volume~) ; les éluat~
correspondants sont réunis et évaporé~ ~ sec sous pre~sion r~duite (20 mm de mercure). Le résidu obtenu est ensui~e recri~talli~é
dans 290 cm3 d'acé-tonitrile, Apras séchage, on obtient 2,6 g de ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (cyclopropylcarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 i~oindolinone-1 fondant à 252C.
~ a cyclopropylcarbonyl-1 pipérazine peut être préparée en chauffant pendant 48 heure~, en autoclave, à une température voisine de 150C, un mélange de 86 g de pipérazine anhydre et de 57 g de cyclopropylcarboxylate d'~thyle~ Par distillation fractionnée du mélange réactionnel brut on obtient 38 g de cyclopropylcarbonyl-1 pip~razine (P.~.1 = 125-130C).

Exemple 5 -On chauffe à une température voisine de 50C pendant 7 heures une su~pension de 4,32 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2~ 2 .:, . . .
ph~noxycar~onyloxy-3isoindolinone-1et de 7,9 g d'éthox~carbonyl-1 p~ zine dans 27 cm3 d'acétonitrile. ~prè~ refroidi~s~ment,onaj~ute 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle; le produit insoluble est ~éparé par filtration et lav~ 2 foi~ aveo 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après reori~talli~ation de ce produit dans 100 cm3 d'aoétonitrile, on obtient 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 téthoxycarbonyl-4 pip~razinyl-1) onrbonyloxy-3 ieolndolinone-1 ~ondant à 211a.
~ '~thoxycarbQnyl-1 plpérazine peut ~tre pr~par~e selon la mfibhode d~orite par T.S, MOORE et ooll., J. Chem 500. 45 t1929).

Exl~m~l~ 6 -A una ~u~pen~ion de 2,~ g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 2)-6 oxo-7 (pi~6razi~yl-1) oarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5~1-pyrrolo ; ~3,4-~ pyra8ine dan~ 56 cm3 de chlorure de mëth~lane anhydre et 5,6 om3 de pyridine anhydre on ajoute 1,33 g de chlorure d'ac~tyle.
~e mélange r~actionnel est ensuite agit~ pendant 1 heure à une t~mp~rature voisine de 25 C puis on y a~oute 35 cm3 d'eau. La phase aqueu~e est ~parée par décantation pui~ extraite ~ nouveau par 2 foi~ 20 cm3 de chlorure de méthylène. ~e~ pha~e~ organi~ue~ sont réunie3, lavée~ par décantation avec 3 foi~ 20 cm3 d'eau, ~échée~
~ur sulfate de ~odium pui~ concentrée~ à ~ec ~ou~ pre~ion réduite.
~e résidu obtenu e~t en~uite dissous dans 48 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est ~iltrée sur 48 g de gel de ~ilice contenu~ dans une colonne de 2,4 cm de diamètre. On élue ensuite avec 250 cm3 de chlorure de méthylène pur puis, 200 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes) et 150 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (97,5-2,5 en volumes).
Ces éluats sont rejeté~. ~n élue en~uite avec 250 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (97,5-2,5 en volumes). ~'éluat ``
correspondant e~t concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Par recristallisation du r~sidu dans 75 cm3 d'acétoni~le on obtient 1,75 g d'(acétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H_pyrrolo [3,4-~ pyrazine ~ondant ~ 270C.
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) oarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b~ pyrazine peut être ~ -préparée de la façon 9uivante :
On agite, ~ une température voi~l-ne de 20C, une ~u~en~ion d~ 3~9 g de (ohloro-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-6 oxo-7 ph~oxyoarbonylo~y-5 dihydro-6~7 5H-pyrrolo t3,4-b] pyrazi~e et de

3~9 g de pip~razi~ anhydre dan9 45 cm3 d'ac~tonitrlle pendant 1 houre. ~e produlb i~90luble e~t alors s~par~ par ~iltrabion et lav~
aY~o 5 om3 d'ao~tonitrlle. Apr~ s~chage on obtient 2~5 ~ de tohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) oarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3~4-b~ pyrazine se décomposant ~er3 2S5C.
,''' " .

.

-17- ; .
'~ :'. . ' :

1 057'75 5 La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-b] pyrazine peut être préparée en ajoutant, ~ou~ agitatioll et en maint~nant la ternpérature au voisinage de 5C~ 9,4 g de chloroformiate de ph~nyle à une suspen~ion de 6,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H_pyrrolo ~3,4-~ pyrazine dans 63 cm3 de pyridine a-nhydre. L'addition terminee, le mélange réactionnel e~t chau~fé progres~ivement jusqu'à 60C et cette température est maintenue pendant 1 heure. ~e mélange r~actionnel refroidi e~t -ensuite versé dan~ 350 cm3 d'eau di~tillée en maintenant la température au voi~inage de 10C. ~e produit insoluble e~t ~épar~
par filtration, lavé succes~ivement avec 120 cm3 d'eau, 40 cm3 d'acétonitrile et 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on ~ :
obtient 7,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-6 oxo-7 -ph~noxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-~ pyrazine fonda~t ¦ à 270C.
~a (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine peut être pr~par~e en ajoutan~
aous agitation et en maintenant la temp~rature au voisinage de 3C~
0~97 g de borohydrure de pota~sium à une ~uspension de 7,~5 g d~
' (ohloro-7 naphtyrldine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo L3,4-~ pyr~ælne dan9 288 cm3 d~un m~lange dloxanne-m~thanol (50-50 en volume~). Apras 2 heures d~agltation ~ une température ~oi~lne de 3a, 1Q prodult lnsoluble e~t séparé par ~ilt~atlon, lav~
~uooe~ivement av~o 24 cm~ d~un m~lange dioxann~-m~thanol t50-50 en volume~), 24 om3 d'eau~ 24 om3 d'un m~lange dioxanne-m~thanol~
(50-50 on volumes) et 12 om3 aloxyde d'i90propyle. Aprè~ s~chage on ob~iont 5,3 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~3,4-b~ pyrazine fondant à 270C a~ec : 30 d~oompo~itlon. ;
~a (ohloro-7 naphtyridlne-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 ,~`." .
~ -18-~....... . . . .. ..

- lOS7755 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée en ajout~nt, progre~ivement et à une temp~rature voisine de 15C, 32 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrroIo [3,4-~ pyrazine ~ une ~olution de 3,8 cm3 de diméthylformamide dans 128 cm3 d'oxychlorure de phosphore.
~'addition terminée, le mélange réactionnel est chauff~ à reflux pendant une demi-heure, pui~ refroidi et versé par petites partions dans 1,3 kg de glace pilée. Le produit insoluble e~t séparé par filtration pui~ lavé à`l'eau ju~qu'à ce que les liqueurs de lavage soient à pH 5 Aprè~ s~chage on obtient 21,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dio~o-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~
pyrazine fondant ver~ 340C avec décomposition.
L'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine peut être préparée en chauffant à reflux une ~u~pension de 22,4 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 et de 23 g d'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 dan~ 280 cm3 d'acide acétique. Après 1 heure de reflux le mélange réactionnel e~t refroidi à une température voisine de 30C puia on y aJoute 280 cm3 d'anhydride acétique, Le mélange réactionnel est de nouveau chauffé ~ reflux 10 minutes, pUi9 refroidi ~ une temp~rature voisine de 20C. Le produit insoluble est ~éparé par filtration puis lavé
avec 40 cm3 d'aold~ ac~ti~ue et 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Apr e~ohage on obtient ~2,1 g d'thydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5~7 dlhydro-6,7 5H-pyrrolo [3~4-~ pyrazine ~ondant à 373C
~'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1~8 peut~tre préparée a~lon la m~thode déorite par S, Carboni et coll., Gazz. Chim Ital., ~ 1498 tl965).

Exem~le 7 -A une ~uspension de 5 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2`~
oxo-7 tp~p~raæinyl-l) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~
pyraæine dan~ 100 cm3 de chlorure de m~thylène anhydre, on ajoute ~ucoea~ivement, à une temp~rature voisine de 20C, une solution de .

0,93 g d'acide acrylique dan~ 10 cm3 de chlorure de m~thylène anhydre puis une solution de 2,66 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 cm3 de chlorure de méthylène anhydre ~e m~lange est agit~
pendant une heure et demie ~ une température voisine de 20C. ~e produit insoluble (dicyclohexylurée) e~t séparé p~r filtration et lavé 3 fois avec 5 cm3 de chlorure de méthylène. ~e filtrat est concentré ~ sec 90U~ pre~sion réduite (20 mm de mercure) et le résidu obtenu est repris par 25 cm3 d'oxyde d'i~opropyle. ~e produit insoluble est ~paré par filtration et lavé 2 fois avec 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 7 g d'un produit qui sont dissous dan~ 140 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est filtrée sur 140 g de gel de ~ilice contenus dans une colonne de 3,1 cm de diamètre. On élue ensuite avec 140 cm3 de chlorure de méthylène pur, 420 cm3 d'un mélange chlorure de méthyl~ne-méthanol (99,5-0,5 en volumes) et 1700 cm3 d~un mélange chlorure de m~thylène-méthanol (99-1 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On ~lue ensuite avec 1400 cm3 d'un m~lange chlorure de m~thylène-~éthanol (98,5-1,5 en vol~mes) pUi9 les éluats correspondants sont réuni~ et concentrés à sec sous pression réduite. ~e résidu obtenu est dissou3 dans 25 cm3 de dim~thylformamide chauffés ~ une temp~rature voi~lne de 50C. La solution obtenue est colllée goutte ~ goutte dane 300 cm3 d'eau ~aintenue i une temp~ratu~e voisine de o 5 C, ~a ~uspen~ion obt0nue e~t a3it~e pendant 45 mi~utes à oette bemp~rature puis le produit in~oluble eet ~épar~ par ~iltration, lav~.par 5 foi~ 10 om3 d'eau et 3 ~oi~ 10 om3 d'oxyde d'isopropyle.
Aprè~ e~oha~e on obtient 1,8 g d~(aoryloyl-4 pipérazin~l-1) oarbonyloxy-5 (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b~ pyrazine hydrat~e fondant ~ 224C.

.~L - .
A une ~uspension de 5,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) carbon~loxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b~
pyraæine dan9 100 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute : .:
:. - :,: , . . . , ,. .: .
.; ~ - - . . . . ~ . - . . . .. :
~ . .. . . . . .

: .
successivement, ~ une temp~rature voi~ine de 20C, une solution de 1,19 g d'acide acrylique dans 10 cm3 de chlorure de mCthylène anhydre puis une ~olution de 3,4 g de dicyclohegy~arbodiimide dans 30 cm~ de chlorure de méthylène anhgdre, ~e mélange est agit~
pendant 1 heure ~ une température voi~ine de 20C. ~e produit insoluble (dicyclohexylurée) est séparé par filtration et lavé 2 ~oi~ avec 10 cm3 de chlorure de m~thylène. ~e filtrat est concentré à sec sous pre~sion réduite puis le résidu obtenu est -~
repris par 25 cm3 d'acétate d'éthyle et un léger insoluble est ~éparé par filtration. On ~isse en9uite le filtrat repo~er pendant 18 heures à une temiérature voi~ine de 20C puis le produit qui a cristalli~é est séparé par filtration et lavé 3 fois avec 2 cm3 d'aoétate d'éthyle. Après séchage on obtient 4,9 g d'un produit qui sont di~sou~ dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. ~a ,,, solution obtenue est ~iltrée sur 100 g de gel de silice contenus ;, ,, dans une colonne de 3 cm de diamètre. On ~lue ensuite avec 400 cm3 de chlorure de méthylène pur, 300 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes) et 300,cm3 d'un mélange chlorure de méthylane-méthanol (98-2 en volumos). ~es éluat9 90nb re~eté~. On elue ensuite avec 200 cm3 d'un méla~ge chlorure de m~thylène-méthanol (98-2 en volumes) et les ~luats correspondants ;~ . .
~ont réuni9 et ooncentr~ ec aou3 pression r~duite (20 mm de meroure). Apra~ r~cri~talli~ation dan~ l'ac~tonitrile et séchage~ ,~
on obtient 2,3 ~ d'un proauit ~olvaté par de l'ao~tonitrile. Ce, ,, - produit e~t di~ous dan~ 37 cm3 de dim~thyl~ormamide ~ u~e ~, m~r~ture voisine de 50C pui~ la 901ution obtenue e~t coulée , da~ 370 om3 d'eau glao~e. ~e produit in901uble est séparé par ,,~ - ;
iltrabion et lav~ avoo 3 fois 10 cm3 d'eau, Après s~chage on ;,` ~ -~
;, obtienb 2~0~ ~ d~(aoryloyl-4 pip~raæinyl-l) oarbonyloxy-5 ~
~ohloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine ;,;~,, hydrab~e fondant vers 202-204C.
; ~a (ohloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) :
~,. ;~..-...

.

~OS7755 .
carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyraæine peut etre pr~;ar~e de la façon ~uivante :
A une suspension de 76,4 g de (chloro~5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy~5 dihydro-6,7 5H~pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 760 cm3 d'ac~tonitrile, on ajoute 86 g de piperazine anhydre ~e mélange réactionnel est en~uite agité pendant 5 heure~ ~ une température voisine de 20C puis le produit insoluble e~t sépar~
par ~iltration, lavé avec 3 ~ois 25 cm3 d'acétonitrile et avec 50 cm3 d'oxyde d'i~opropyle. On obtient apra~ ~échage 30,8 e d'un produit qui ~ont di~sou~ dans 750 cm3 de chlorure de méthylè~e. Un légerin~oluble est éliminé en traitant la solution a~ec 2 g de noir décolorant. Apr~s filtration la solution obtenue e~t concentrée à
~ec 90U~ pression réduite On obtient ainsi 28,3 g de (chloro-5 pyridyl-2~-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-~,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine fondant à 205C.
~ a (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine peut être pr~parée de la maniare suivante : -~
On a~oute sous agitation et en maintenant la temp~xature ~0 9U voisinage de 5C, 141 g de ohloroformiate de ph~nyle dans une ~uapension de 158 g de (ohloro-S pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5II-pyrrolo ~3,4-b~pyrazine dan~ 1580 om3 de pyridi~e anhydre. ~'a~tion termin~e~ le m~la~e r~aotionnel est ohau~
un0 tqmp~rature voi~in~ de 60~. Io ohau~a~e est poursuivi pendant une h~urs. Au m~lango r~aotionnel re~roidi à une temp~rature ~, ~oi~in~ d0 20C, on a~outo 4750 om3 d'eau. ~e produit qul ori~talli~o est ~par~ par ~iltration, lavé 2 ~oi~ aveo 250 om3 d~eau pUi9 aveo 150 om3 d'ao~tonitr~le et a~ec 250 om3 d'oxyde ~`
d~lsopropyle. Apra~ ~ohage on obtient 169 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 ph~noxyoarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo .

lOS77~5 L3,4-b]pyra3ine fo~d~rl-t ~ 19~ C.
~a (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-~,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine peut être pr~parée en ajoutant, ~ou~
vive agi-tation et en maintenant la température au voisinage de 13C, 1,85 g de borohydrure de pota~sium à`une ~uspen~ion de 12 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b]
pyrazine dans 120 cm3 d'un mélange dioxanne-eau ~19-1 en volume~).
Aprè~ 6 minute~ d'agitation, le mélange réactionnel est versé dans 600 cm3 d'eau pui~ neutralisé avec 6 cm3 d'acide acétique. ~e produit qui cristallise est séparé par filtration pUi9 lavé avec 30 cm~ d'eau. Après séchage, on obtient 8,5 g d'un produit ~ondant à 245C que l'on met en suspension dans 80 cm3 de chloroforme.
Apras 1/2 heure d'agitation à une température ~oisine de ~0C, le produit insoluble est s~paré par filtration pui~ lavé avec 30 cm3 de chloro~orme Après séchage, on obtie~t 7,7 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro`6,7 5H- pyrrolo [3,4 pyrazine fondant à 242C.
~a (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-h] pyrazine peut être prépar~e en chauf~ant progressivement ~-~
~u~qu'au reflux une suspen3ion de 100 g d'aoide (chloro-5 pyridyl-2) ¢arbamoyl-3 pyrazine¢arboxylique -2 dan~ 500 om3 de ohlorure de `
thionyle. ~or~que le dégagement gazeu~ e~t ~rminé, la solutio~
obtenue est é~apor~e à~ sec sous pre~ion r~duite.
~e r~sidu obtenu est traité aveo 250 cm3 d'~ther et le produ~t~n~oluble o~t ~p~ré par filtration.
Apra~ ~ohage, on obtlent 91 g d'un prod~lt ~onda~t à
2360 ~ui e~t mi3 en ~uspen9ion dans 910 om3 d'eau et 3800 om3 de ` ;~
ohloro~orme. Apr~s une heure d'agitatlon ~ une temp~rature ~oi~ine ~`~
de ~OC, on ~pare un faible i~soluble par ~iltration. ~a couche organi~ue est décantée, s~ch~e sur ~ul~ate de sodium pui~
ooncentr~e ~ sec 90U9 pres~ion réduite. On obtient ainsi 72 g de 3 ~ ;~

., ' '; . .

l~)S7~55 (chloro-5 pyridyl-2 )~6 dioxo-5,7 dihydro--6,7 5H-pyrrolo [3,4-b]
pyrazine fondant ~ 237C.
~'acide (chloro-5 pyridyl-2) carbamoyl-3 pyra2inecarboxylique-2 peut être préparé en chauffant ~ reflux pe~dant une heure et demie une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 pyridine et de 58,5 g d'anhydride de 1'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 dan~ 1170 cm3 d'acétonitrile. Aprè~
re~roidissement, le produit in~oluble est séparé par filtration pui~ lavé avec 350 cm3 d'acétonitrile. Apras séchage~ on obtient 164 g d'un produit fondant à 165C qui est mi~ en ~uspension dans 350 cm3 d'eau. Cette ~uspen~ion est acidifiée à pH 1 par addition de 330 cm3 d'acide chlorhydrique normal et le produit in~oluble est sépar~ par filtration pui~ lavé avec 75 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 100,9 g d'acide (chloro-5 pyridyl-2) carbamoyl-3 pyrazinecarboxylique-2 ~ondant à 222C.
~'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la m~thode décrite par S. GABRIE~ et A. ~ONN, Chem ~er., 40, 4850 (1907).
~'amino-2 chloro-5 pyridine peut être prépar~e selon la ` 20 m~thode d~crite par~ RIE~RICH et coll., Pharmazie, 19,(10),677(1~64).

En op~r~nt comme ~ l'exemple 8 mai~ à partir de 6,37 g de (ohloro-7 guinolyl-2)-6 oxo-7 (pip~ra~inyl-1) oarbonyloxy-5 `~
dihydro-6,7 5H- pyrrolo [3~4-~ pyraæine~ do 1,19 g d'acide ~or~l~quc et dC 3~4 ~ do dioyolohexylcarbodiimidc dan~ 170 cm3 de ,~ , ohlo~ure d~ m~thylane, on obtient 0~87 g d'(acryloyl-4 pip~razi~yl~
oarbonyloxy-5 (ohloro-7 quinolyl-2)-6 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b]
pyr~ 0 ~ondant ~ 226C, apras tran~formation vers 150C.
~a (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) car~o~yloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~3,4-b] pyrazine peut etre ; -2~-~ '`'' , ' `' .

l(~S7755 préparée co~me ~ 1'exemple 1 mai~ ~ partir de 27 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo 7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine et de 26,6 g de pipérazine anhydre dan~ 370 cm3 d'acétonitrile. On obtient ain~i 20,2 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~3,4-b]
pyrazine fondant à 248C.
~ a ~chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~3,4-b] pyraæine fondant à 242C peut eAtre prépar~e par action du chloroformiate de phényle sur la (chloro-7 qu~olyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dan~ la pyridine anhydre à une température voisine de 60C. -;
~ a (chloro-7 quinolyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5~-pyrrolo [3,4-b~pyrazine fondant à 256-257C peut être prépar~e ;~
par action du borohydrure de potas~ium ~ur la (chloro-7 quinolyl-2~6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H_pyrrolo C,4-b] pyrazine en milieu dioxanne- ~` `
eau (95-5 en volumes) à une température voisine de 20C.
~ a (chloro-7 quinolyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5~I-pyrrolo [3,4-~ pyrazine fondant à 253C peut eAtre pr~par~e par action de l'anhydride de l'acide pyraæine dicarboxylique-~3 ~ur l'amino-2 chloro-7 quinoléine dans l'anhydride ac~tique à une temp~rature voi~ine de 130C. `~
~ amino-2 ohloro-7 quinol~lne peut eAtre pr~par~e e~
: ohau~f~nt d~n9 un ~utoolave, à 125C pendant 25 heure~, un m~lange de 36~7 ~ de dlohloro-2J7 quinol~ine et de 700 om~ d'ammo~iaque 16 N, ~pr~ re~roidls~ement, un produit insoluble est s~par~ par ~ ..
~ ~lltration pui~ lav~ aveo 120 om3 d'eau. ~pra~ ~ohage on obtient ~
. . .
34 g d'un produit ~ondant ver~ 115-120~. Pàr recristalli~ation :.
d~ne 150 om3 de benzane, on obtient 10 g d'ami~o-2 chloro-7 uinol~ine ~ondant à 175a.
~a diohloro-2,7 ~uinol~ine peut être prépar~e ~elon la m~thode d~crite par R,E, ~utz et ooll., J. Amer, ~hem. Soc.) 68 3~2 (19~6).
., : , . , `:
: . .

lOS7'75S
.
Exemple 10 -A une ~uspension de 2,6 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 ~pipéra~inyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5~I-pyrrolo [3,4-b1 pyrazine dans 80 cm3 de chlorure de méthylane anhydre et de 7 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute 1,71 g de chlorure d'ac~tyle. ~e mélange réactionnel e~t ensuite agité pendant 1 heure à une température voisine de 25C puis on y ajoute 90 cm3 d'eau. ~a phase aqueuse est ~éparée par décantation pUi9 extraite à nouveau 3 fois par 30 cm3 de chlorure de méthylène. ~e~ phases organiques sont réunies, lavée~ par d~c~ntation 3 fois avec 50 cm3 d'eau distillé~, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées ~ sec sous pression réduite (20 mm de mercùre). I~e résidu obtenu est repris avec 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le produit insoluble est séparé par filtration pUi9 lav~ 3 fois avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 2,6 g d'un produit qui sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène. ~a solution obtenue est filtrée sur 51 g de gel de silice conte~us dans une colonne de 2,4 om de diamatre. On ~lue ensuite avec 300 cm3 de chlorure de m~thylène pur, 400 cm3 d'un mélange chlor~1re de m~thylane-méthanol (99,5-0,5 en volume~) et 500 cm3 d'un mélange ohlorure de m~thylène-m~bhanol (99-1 en volumes). Ces ~luats ~ont rejct~s. On élue ensuite a~eo 600 cm3 d'un m~lange ohlorure do methylane-méthanol (ga-2 en volume~) et le~ ~luats ¢orro~pondant9 sont r~unia et oono~nbré~ à ~eo ~ou~ pre~ion r~duito (20 mm de mercure). Par r~or~Et~lllsation du r~sidu alnai obte~u dan9 1~ cm3 d'acéto~itrile, ~ on obbienb 1~3 g d'(aoétyl-4 plp~razinyl)-1 oarbonyloxy-5 (méth~1-5 `~ pyr~dyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine ~ondant 200 C.
ha (méthyl-5 pgridyl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) oarbonyloxy-5 dlhydro-6,7 5H-pyrrolo L3,4-b3 pgra~ine peut être pr~par~e ~ partir de 15 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 ~` phénoxyoarbongloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine et ~ ' Y;
.

)S77S5 de 17,8 g de pipérazine anhydre dan~ 150 cm3 d'acétonitrile. On obtient ain~i 9,85 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-b] pyrazine fondant La (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyra~ine peut être préparée de la façon suivant~ :
A une ~uspen~ion de 8,47 g d'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)~
oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~3,4-~ pyrazine dans 110 cm3 de 10 pyridine anhydre, on coule en 10 minutes, à une température voisine de 20C, 16,4 g de chloro~ormiate de phényle. ~e mélange réactionnel est ensuite agité pendant 3 heures à une température voisine de 20C pui~ il est refroidi ~ une température voisine de 5C On y ajoute alors en 15 minutes 350 cm3 d'eau. ~e produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 4 îois 50 cm3 d'eau, 2 fois 25 ¢m3 d'acétonitrile et 2 fois 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
Après séchage on obtient 11,8 ~ de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~3,4-~ pyrazine fondant 176C, L'hydroxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 o~co-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-1~ pyrazine peut être pr~paree de la façon suivante:
A une suspension de 32 g de (m~thyl-5 pyrid~l-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,,4-1~ pyrazine dans 320 om3 d'un m~lange diQxanne-~au (95-5 en volume~) on aJoute 5,4 g de borohydrure de potasslum en maintenant la temp~ra~ure au voisinage ;;
de 5C, ~e m01ange réactionnel est ensuite agite pendant 30 minute~ ~ une température voi~ine de 15C puis il est versé dans 3000 om3 d'une solution agueuse à ~% de phosphate disQiaique ~lao~e. Après un~ heure de repos à une température voisine de 20C, 30 le produit in901uble e~t aéparé par flltration et lavé avec 3 fois 150 cm3 d'eau pUi9 aveo 50 cm3 d'acétonitrile Par recristalli~a~
tion du produit obtenu dans 1000 cm3 d'un mélan~e acétonitrile---27 :-lOS7755 chloroforme '85-15 en volumes) on obtient 17,6 g d'hydroxy-5 (m~thyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~
pyrazine ~ondant ~ 240C.
~a (méthyl-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine peut être pr~parée de la façon suivante :
A une ~u~pension de 30 g d'anhydride pyrazinedicarboxylique-2,~ dans 300 cm3 d'anydride ac~tique on ajoute 21,6 g d'amino-2 méthyl-5 pyridine à une température voisine de 25C. ~e mélange réactionnel est en~uite agité pendant 10 minute3 à cette températv.re puis chauffé à une température voisine de 100C pendant 15 minute 9 . Après refroidis ement à une température voi~ine de 50C on y ajoute 600 cm3 d'oxyde d'isopropyle et on poursuit le refroidissement jusqu'~ 5C Après une heure d'agitation à cette température, le produit insoluble e~t ~épar~ par filtration et lavé avec 3 fois 50 cm3 d'oxyae d'isopro~y~.
Aprè~ séchage on obtient 32 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-~ pyrazine fondant à 240C.

ExemPle 11 -En opérant comme à l'exemple 10 mai~ ~ partir de 2,2 g de "
(méthyl-5 pyr~dyl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) oarbonyloxy-5 dihy~x~7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine et de 2,62 g de chlorure de benæoyle d~na 60 om3 de chlorurc de m~thylène anhydre et en pr~sence de `~ 6 om3 dc pyrldine anhydre, on obticnt 2,07 g dc (benzoyl-4 pip~ra~lnyl-1) carbonyloxy-5 (m~thyl-S pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydr~6,7 5H-pyrrolo [3~4-~ pyrazine fondant à 194C.
.

En opérant oomme ~ l'exemple 8 mais à partir de 14,35 g de ~thyl-5 pyridyl-2)-6 o~o-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, de 3,2 g d'acide acrylique et de 9,25 g de dioyclohexylcarbodiimide dans 350 cm3 de chlorure de méthyl~ne `~
;~ anhydre, on obtient 2,45 g d'(acryloyl-4 pipérazinyl-1) -~a-.

; ; . ,' .. , ;.... , " ., . ,., ". ~ , .,:: .

lOS7755 carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5~-pyrrolo ~,4-~ pyrazine fondant ~ 221C.

Exem~le 1~ -'' En opérant comme ~ 1'exemple 10 mais ~ partir de 6 g de (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-b~ pyrazine et de 3,3 g de chlorure d'acétyle dan~ 160 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et en ~
pr~sence de 16 cm3 de pyridine anhydre, on obtient 4,5 g ~ -d'(acétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 quinolyl-2)-6 -oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-~ pyrazine fondant à 270C. -Exemple 14 -A une solution de 2,12 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 2,06 g -de N,~'-dioyclohexylcarbodiimide dans 50 cm3 de chlorure de méthyl~ne anhydre, on ajoute 0,46 g d'acide formique. On a~ite pendant 18 heures ~ une température voisine de 20C. ~e préoipité
est s~paré par filtration et lavé par 10 om3 de chlorure de méthylane, ~e filtrat est concentré à sec. Le résidu de la ;
concentration cst lav~ par 25 cm3 d'eau. ~e pr~cipité est séparé
par ~iltration et ~éohé. Apras reoristalli~ation dans 250 cm3 d'ao~tonitrile~ on obtient 1~3 g de (ohloro-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-2 ~ormyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1, ~ondant ~ 260 a, ~~LL~
A une su~pen~ion de 2,12 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 ~` yl-2)-2 (pip~razinyl-l) oarbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 5 cm3 de pyridine anhydre dans 50 om3 de ohlorure de méthylène anhydre, ; ~ on a~oute en 3 minutes 1,33 om3 de chlorure de propionyle. On agite enoore pendant 30 minutes ~ une température voisine de 20C

; -29-' -l~)S'7755 puis on ajoute 25 cm3 d'eau. On décante, lave la couche aqueu~e par 30 cm3 de chlorure de méthylane. On réunit les phases or~ s et les lave par 25 cm3 d'eau, puiis le~ isèche ~ur 10 g de ~ulfate de magnésium anhydre Après filtration, la ~olution e~t concentr~e à
sec. ~e résidu est lavé sur le filtre par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle, ~éché pUi9 recri~talli~é dan~ 35 cm3 d'acétonitrile.
Aprè 9 une deuxième recristallisation dans le même solvant, on obtient 1,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (propionyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindoiinone-1 fondant à 221C.

l~xemple 16 -En opérant comme à l'exemple 15, mai~ à partir de 2,i2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1, de 5 cm3 de pyridine anhydre dans 50 cm3 de c~lorure de méthylène anhydre et 1, 6 g de chlorure de butyryle, on obtient, après recristalli~ation dans 15 cm3 d'acétonitrile, 1 g de (butyryl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 i~oindolinone-1 fondant à 202C

Exem~le 17 -En op~rant comme ~ l'exemple 15, mais ~ partir de 2,12 ~
d~ (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2~-2 (pip~razinyl-1) carbonyloxy-3 i~oindolinon~-l, d~ 5 om3 de pyridine anhydre dans SO cm3 de ohlorur~ de m~thylanc anhydre et de 1~6 g de ohlorure d'isobutyryle, on obtl~nt, apra~ rocri~talli~ation dana 150 cm3 d'ac~tonitrile, 2 g d'(i~obutyryl-4 pip~razi~yl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 na~htyridino-1,8 yl-2)-2 i~oindolinone-1 fondant à 254C.

.
On opare oomme ~ l'exemple 14, mais à partir de 4,23 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 i~oindollnone-1, 3,1 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 100 cm3 _30_ ., . ~.

.. . . .. ;.. ,.. . ;, . ., . . , . .... . . . , ~ ; . . ..

~05'77S5 de chlorure de méthyl~ne anhydre et de 1,92 g d'acide cyclohexylcarboxylique Aprè 9 avoir ~épar~ le pr~cipité par filtration, on lave la ~olution organique par 20 cm3 d'unc ~olution de bicarbonate de sodium à 8 % puis la s~che sur 10 g de carbonate de potassium anhydre Après filtration et concentr~tion ~ ~ec de la ~olution, le- résidu e~t recristallisé dans 300 cm3 d'éthanol. On obtient ain~i 3,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (cyclohexylcarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone1 fondant à 240C.
' Exemple 19 -On opère comme ~ l'exemple 15, mais à partir de 2,12 g de ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 `
.. . .
isoindolinone-1, 5 cm3 de pyridine anhydre dans 50 cm3 de chlorure ~-de m~thylène anhydre et 1,7 g de chlorure de chloracétyle. ~e ;-produit brut est recristallisé dans 150 cm3 d~acétonitrile. ~e `
produit recri~tallisé est dis~ous à 40C dans 100 cm3 de diméthylformamlde. On dilue ~ solution filtrée par 300 cm3 d'eau.
~e pr~oipit~ est séparé par filtration, lavé par 10 am3 d'eau puis ~éch~. On obtient ainsi 1,4 g de (chloroacétyl-4 pipérazinyl-l) oarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 ~ ;
~ondanb ~ ~22-224C.

' .: , On opare oomm0 ~ l'exemple 14~ mais ~ partir de 2,12 g de (ohloxo-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-2 (pip~raz~nyl-1) carbonyloxy-3 i~oindolinono-l, de 2,05 g de N~-dioyclohexylcarbodiimide dans ;~
50 om7 do ohlorure de m~thylane anhydre et de 1,71 g d'acide trirluoraoétlque. ~e produit brut qui a ~t~ s~par~ par ~iltration e~t lavé ~ar 50 cm3 d'éther. Ce produit est dissous en~uite dans 110 cm3 d~ chlorure de m~thylane, On ~iltre la solution, la ooncentre ~ seo et lave ~ nouveau le résidu par 45 cm3 d'éther. On ;''''' , . . .

lOS77SS
obtieat ain~i 0,~l g de ~chloro--7 napht~ridine~ yl-2)-2 :
(trifluoroacétyl-4 pipérazinyl~1) carbonyloxy-3 i~oindolinon~-1 fondant ~ 218C.

~xe~le 21 -.. .. .. ~
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,24 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 ~-i~oindolinone-1, 5,34 g de chlorhydrate de chlorure d'isonicotinoyle, . ..

4,04 g de triéthylamine et 10 cm3 de pyridine anhydre dan~ 100 cm3 de chlorure de méthylène a:nhydre, on obtient 2,7 g de (chloro-7 ~:
naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (i~onic.otinoyl-4 pipérazinyl-1) `
carbonyloxy-3 isoindolinone-1 ~ondant à 185C. ;

E~e~le 22 -En opérant comme à l'exemple 1, mais à parti:e de 4,24 g de tchloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-.2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 ;..
.
isoindolinone-1, 3,12 g de chlorure de crotonoyle et de 10 cm3 de pyridi~e anhydre dan~ 100 cm3 de ohlorure de méthylène anhydre, on ~, obtient 1,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (crotonoyl-~ .
pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 i~oindol~none-l fondant ~ 220-222C :
-~ E~5Q~ _ 20 ~ A une eolution do 4,24 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ~plp~razinyl-1) oarbonyloxy-3 i90indolinone-l et de 3,1 g ~ , , .
d~ dioyolohsxyloarbodiimide dans 100 om3 de ohlorure de m~thylane anh~rdrs~ on :.a~oute 1~3 g d~aoide m~thaoryligue. ~e m~lange ~r~aotionnel e~t ensuite agit~ pendant 2 heure~ ~ une temp~rature ~. . ~ -;
rol~ine de 20a pui~ la d:loyolohexylur~e in~oluble est s~par~e par :~
iltr~bion e~ 1aV~Q aveo 20 cm3 de ohlorure de méth~ ne. lie . .: .
iltr~t est ~apor~ ~ seo 90U9 pression réduite et le résidu ob-tenu . .:..:.`
, ~ , . . .
-es~ dis80us dan8 200 cm3 d~thanol bouillant. Par refroidissement un produit cristallise qùe J~on s~pare par :Eiltration puis lave o sUocessivem~nt aveo 10 cm3-d'~thanol et 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle. -:
32- :
. ~ - - . ~ - .

105'775S
Par recristallis~tion de ce produit dans 250 cm3 d'éthanol, on obtient 3,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthacryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 165 puis 200C.

Exemple 24 - ~ -A une suspension de 4,24 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 0,81 g d'oxyde de magnésium dans 13 cm3 d'eau distillée on aJoute une ~olution de 3,12 cm3 de tertiobutoxycarbonylazide dans 30 cm3 de dioxanne. ~e mélange réactionnel est ensuite chauf~é ~ une température voisine de 40C pendant 23 heures. Apr~s refroidi~sement on ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est séparée ~ -par décantation puis lavée 3 fois avec 25 cm3 d'eau. Les phases organiques sont réunies, lavées 2 fois par décantation avec 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium en présence de noir décolorant, filtrée~ et évapor~es à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu e~t repris avec 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle. ~e produit qui s'insolubili9e est séparé par filtration et lavé aveo 20 om3 d'oxyde d'isopropyle. Apras s~chage on obtient 5,3 g d'un produit que l'on dissout dan~ 25 cm3 de chloruxe de méthylène. ~a ; ~olution obtenue e~t e~suite ~iltrée sur 105 g de gel de silice oont~nua dans une oolonne de 2,8 om de diamètre. On élue alors aveo 450 om3 de ohlorure de méthylène puis aveo ~00 cm3 d'un m~lang~ ohlorur~ de m~thylane-ao~tate d'éthyle (90-10 en volumes).
:~ a~ ~lu~t~ soht re~et~s. On élue cnsuite aveo 700 om3 d'un melange ohlorur~ d~ m~thylène-ac~tate d'éthyle (90-10 en volumes) et cet ~ ;
~luab ~t évapor~ à sec 90u9 pre99ion r~duite. Par recrista~ atim du r~idu dans 120 om3 d'un mélange acétonitrile-oxyde d'isopropyle ~17-~ en ~olum~s) on obtient 2,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (tertiobutoxyoarbonyl-4 plpérszinyl-1~carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 195C. -A -33- ~
,~, '' `' .: ' b r ;

105'77S5 Ecemple 25 -En opérant comme ~ l~exemple 23, mais ~ ~tir ~e 4,24 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipe~azinyl-1) carho:nyloxy-3 isoi~dolinone~1, de 3,1 g de dicyclohexylcarbo{liimide et de 1,05 g d'acide propiolique dan~ 100 cm3 de chlorure de m~thy~ne anhydre, on obtient 3,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (propioloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 i~oindolinone-1 fondant ~ 265C.

Exem~le 26 -En opérant comme ~ l'exemple 23 mai~ à partir de 4,24 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)~2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 i~oindolinone-1, de 3,1 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 1,5 g -^
d'acide diméthyl-3,3 acrylique dans 100 cm3 de chlorure de méthylane anhydre, on obtient 3,5 g de (chloro-7 naphtyridine- 1,8 yl-2)-2 ~(m~thyl-3 butène-2 oyl)-4 pipérazinyl-1~ carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 205C.

~xem~le 27 -On opare comme ~ l'exemple 14, mai~ à partir de 2,25 g de chloro-6 (chloro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (p.ip~razinyl-1) oarbon~loxy-3 isoindolinone-1~ 1,5 g de N,N'-dioyclohexylcarbodiimide dan~ 48 cm3 de chlorure de m~thyl~ne anh~dre et OJ52 g d'acide aor~lique, Aprè~`avoir ~iltr~ l'insoluble ~orm~ au cour~ de la r~aot~on, la oou~he organlque e~t lav~e par 30 cm3 de solution aqueU~e de blc~rbon~te de sodium ~ 4%~ pui9 par 30 cm3 d'eau. ~a couche org~nl~ue est s~chée ~ur 5 g de carbonate de pota~ium ; .
unhydre, Apra~ ration et concentration à 9e¢, on obtient 3 d'un ~roduit brut qui e~t chromatographié 9ur 75 g de gel de ~ilice. 0~ ~lue par du chlorllre de m~thylène (211 x 100 cm3) puis par du chlorure de moth~lène ~ 5% d'acétate d'~thyle (47 x 100 cm3) pui~ par du chlorure de m~thylane ~ 10% d'acétate d'éthyle ~:
3Q (61 x 100 cm3). ~e~ fractions 120 ~ 320 sont r~uni~ et concentrées .

l~)S775S
~ ec On obtierit ~nsi 1~4 g d'un produit ql.~i e9t r~c~i~t~ é
dans 400 cm3 d'acé-tonitrile bouillant. On ob-tient ain~i 0,41 g d'(acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonylox~--3 chloro-6 (chloro-7 n.~phtyridine-1 98 yl-2)-2 isoindolinone-1 ~ondant ~ 272C.

Exemple 28 -:
On opère comme à l'exemple 14, mais ~.partir de 2,25 g de chloro-6 (chl~ro-7 n~pht~ridine-1,8 yl-2)~2 (pipérazinyl-1) .
carbonyloxy-3 i~oindolinone-1, 1,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiim~e ~ns 48 cm3 de chlorure de méthy~ene anhydre et de 0,62 g d'acide 10 méthacrylique. Apr~ filtration du précipité, la solution : ~-chlorométhylénique est lavée par une solution de bicarbona-te de ~odium ~ 4% pui~ ~ l'eau, et en~in séchée sur carbonate de pota~sium anhydre. Ap~e~ filtration et concentration ~ ~ec, on obtient 3,2 g de produit brut qui est purifié par chromatographie ~ur 75 g de gel de silice. On él~e par du chlorure de méthylane (25 x 100 cm3) pUi9 par du chlorure de méthyl~ne ~ 10% d'acétate d'éthyle (12 ~c 100 cm3). ~es fractions 32 ~ 37 sont réunies et conc~ntrée~. ~e produit obtenu est recri~tallisé dans .
l'ac~tonitrile bouillant. On obtient ainsi 1 g de chloro-6 (chloro-7 naphtyridlne-l~8 yl-~)-2 (m~-t~acryloyl-4 pipérazlnyl-1) ~
oarbon~loxy-3 i~oindolinone-1 fondant à 21 lQc. . `

. . .

A un~ aolution ~iltr~e, obtenue ~ partir de 4,3 g de : .~
(ohloro-7 naphtyridlne-1~8 yl-2)-2 (pip~razinyl-1) carbonyloxy-3 ; :
l~olndolinone~1 dan9 86 cm3 de chloxure de m~thylane refroidie 2 3C, on a~oute ~outte ~ goutte, une ~olutio~l de 1,08 g de thio~ormiate d'éthyle dan~ 10 cm3 de chlo~ure de methylènè. On ;:
lsi~e revenir ~;une température voisine de 20C pUi9 lai~e au -35- ;;:.

'': ~'..

lOS77S5 repos pendant 16 heures. ~e précipit~ est sépar~ par filtration puis séché et enfin recri~tallisé dans 35 cm3 de dim~thylformamide.
On obtient ainsi t,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (thioformyl-4 pip~razinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 295C avec décomposition.

Exemple 30 -A une suspension de 3,8 g de (chloro-5 pyridyl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 4,86 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-1 pipérazine dans 50 cm3 d'acétonitrile on ajoute 3,03 g de triéthylamine et on agite le mélange pendant 18 heures .~ une température voisine de 20C. On ajoute alors 100 cm3 d'eau et le broduit insoluble est séparé par filtration pUi9 lavé avec 10 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 4 g d'un produit qui, après recristallisation dans 30 cm3 d'acétonitrile, donnent 2,8 g de (chloro-5 pyridyl-2)-2 (éthoxycarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 160C.

ExemPle ~1 -A une ~uspen~ion de 3,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 ~`~1-2)-6 oxo-7 (pip~ra~inyl-1) carbonyloxy-5 t~trahydro-2,3,6,7 5H-oxathlinno E . ~ ~2,3-c¦ pyrrole dans 85 cm3 de chlorure de m~thylène et 8,5 cm3 de pyridine on a~oute 2~35 g de chlorure de proplonyle. ~e m~lange réaotionnel s'échauffe ju~qu'à une tcmp~rature d'envlron 40C. Apr~s 20 minute~ on a~oute à la ~olution obtenue 50 om3 d'eau. Apra~ 30 minute~ on d~cante la pha~o organigu~ e~ lave 1~ pha~e aqueu~e par 25 cm3 de chlorure d~ méthyl~ne~ Ie9 ~ractions organiques ~ont réunies, lav~e~ par fol~ 50 cm3 d'eau et eéehéea sur sulfate de ma~nésium. Après ~vaporation du solvant le résldu solide est recristallis~ dans un m~lange de 50 cm3 de dichlor~thane et de 100 cm3 d'~thanol.
~pr~ ~échage on obtient 1,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2~6 oxo-7 (propionyl-4 pip~rszinyl-1) carbonyloxy-5 t~trahydro-2,3,6,7 5H-oxathilnno Ll ,~ [2,3-~ pyrrole fondant ~ 240C.

lOS77S5 ~ e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipéraziny~1) carbonyloxy-5 t~trahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ [2,3-~ pyrrole peut être obtenu ~ partir de 16,2 g de (chloro-7 naph-tyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phéno~ycarbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5~1-oxathiinno ¦1 9~ [2,3-~ pyrrole et de 15,3 g de pipérazine anhydre dans 90 cm3 d'acétonitrile ~ une tempér~ture voisine de 25C pendant 8 heures.
Apra 9 puri~ication par chromatographie on obtient 14 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2j3,6,7 5H- oxathiinno E,41 [2,3-1 pyrrole fondant à 285C avec décomposition.

Exemple 32 -A une suspension de 3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno Ll ,~ [2,3-c] pyrrole et de 1,52 g de dicyolohexylcarbodiimide dans 70 cm3 de chlorure de méthylane anhydre, on ajoute une solution de 0,52 g d'acide propiolique dan~
10 cm3 de ohlorure de méthylène anhydre. ~e mélange est agité
pendant 1 heure et demie à une température voisine de 25C pUi9 le produit insoluble ~dicyolohexylurée) est separé par filtration et lav~ 3 foi~ avec 5 cm3 de chlorure de me-thylane. ~e filtrat est ooncentr~ ~ sec ~ou~ pres~ion r~duite et le ré~idu est traité avec 100 om3 d'~thanol ~ ~bullition. Après re~roidissement le produit ln~oluble e~t s~paré par filtration et lavé avec 20 am3 d'~thanol.
Ce produit e~t en~uite dis~ous d~ns 200.om3 de ohlorure de m~thyl~ et la solution obtenue est lavée par déoantation auooe~ivement aveo 50 om3 d'~cide méthanesulfonique 0,1 N et 2 fois avcc 50 om3 dleau. Ap~es séchage la solution organique est filtrée s~r 45 g de gel de silioe oontenus dan~ une colonne de 2,2 cm de diam~tre. On ~lue alors avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est re~et~. On élue ensuite avec 350 cm3 d'un m~lange ohlorure de m~thylane-méthanol (99,5-0,5 en ~olume 9 ) et l'~luat oorre~pondant e9t ooncentré à seo sous pression réduite ", .~ , ,. , ~ ~.; , ~ S77 S~
(20 mm de mercure). ~e résidu obtenu est di.s~ou~ dan~ 300 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (90-10 en volumes) pui~ la solution est filtrée et concentr~e ~ ~ec ~OU9 pre~ion réduite. On obtient ain~i 0,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (propioloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno r1,~ ~,3-c] pyrrole fondant ~ 302C avec décompo~ition.

Exemple 33 -En opérant comme à l'exemple 32 mais à partir de 3 g de (chloro-7 naph-tyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathii~no E, 4] [2,3-c~pyrrole, de 0,53 g d'acide acrylique et de 1,52 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient 1,1 g d'(acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine~ yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxa-thiinno [1,4~L2,3-c]pyrrole fondant ~ 287C avec décomposition.

En op~rant co~ne à l'exemple 32 mais ~ partir de 3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 t~trahydro-~,3,6,7 5H-oxathiinno E ~ [2,3-c] pyrrole, d~ 0,34 ~ d'aoide formi~ue et de 1,52 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 om3 dc ohlorure de m~thy~ene anhydre, on obtient 2,3 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (formyl-4 pipérazinyl-1) oarbonyloxy-5 oxo-7 t~trahydro-2,3,6,7.5H-oxathiinno Ll 1 r?~3-c3 p~rrol~ ~ondant ~ 305C

Exem~lo ~ -A unc su~pension de 3,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 ph~noxycarbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~ [2,3-c~pyrrole et de 7,47 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-1 pipérazine dan~ 20 cm3 d'ac~tonltrile, on ajoute 4,27 g de triéthylamine et on agite le mélange pendant 24 heure~ ~ une température voisine de 25C. ~e mélange réactionnel est ver~é
ensuite dans 100 cm3 d'eau et le produit insoluble est ~éparé par filtration, lavé 2 fois avec 25 cm3 d'eau puis 3 fois avec 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 3,6 g d'un produit que l'on dissout dans 125 cm3 de chlorure de méthyl~ne et la solution obtenue est filtrée sur 75 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre. On élue ensuite avec 1500 cm3 de chlorure de méthylène pur puis avec 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99,5-0,5 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue alor~ avec 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99,5-0,5 en volumes) pUi9 avec 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes). Ces éluats sont réunis et concentrés à sec SOU9 pre~sion réduite (20 ~:
mm de mercure). On obtient ainsi 1,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (éthoxycarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-o~athii.nno ~,~ [2,3-c~
pyrrole fondant ~ 275C, i Exem~le 36 -.

A une ~3uspenision de 2,50 g de.. (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) carbon~loxy-5 t~trahydro-213,6,7 5H_dithiinno E,~ir2,3 ~ pyrrole et 1,67 g de dioyclohexylcarbodi~i~
dan~ 50 am3 de chlorure de m~thylène anhydre, on a~oute 0,71 g d'~cide butyrique pui~ agite le méla.nge pendant ~ heure ~ 20C.
Apraa ~iltration di3 la dicyolohexylur~e ~ormée, lavage par 15 cm3 d~ ohlorure de mothylane et évaporation du solvant, le ré~ldu ob~i~nu (3,8 g) e~t lav~ par 35 cm3 d'~thanol bouillant pui~
recristallis~ dans un mélange de 110 cm3 d'acétonitrlle et 11 cm3 d'~thanol. On obtient ain~i 1,95 g de (butyryl-4 pipéraz:inyl-1) c~rbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 t~trahydro-2,3,6,7 5H- dithiinno [1,~ l2,3-c¦pyrrole fondant _39_ ~ ... . ~ ~ . , .................... , . . . . -. ., ,:

~05'~75S

248C.
~e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [,~ ¦?,3-c~ pyrrole de départ peut être préparé de la manière suivante :
On ajoute, en 20 minutes, 3,40 g de (t.butyloxycarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyr.idine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 t~trahydro-2,3,6,7 5H- dithiinno t1,4] ¦2,3-c] pyrrole ~ 14 cm3 d'acide trifluoroacétique refroidi entre -5 et -10C. La solution obtenue à la fin de l'addition est maintenue pendant une demi-he~e ~upplémentaire à la même température, pUi9 diluée dan~ 140 cm3 d'eau glacée. ~e précipité obtenu est isolé par filtration, lavé
2 fois par 50 cm3 au total dieau distillée et traité, jusqu'à
dissolution compl~te, par 100 cm3 de soude 2 N et 150 cm3 de ohlorure de méthylène. ~a solution organique e~t lavée 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, traitée par 0,2 g de noir décolorant et évaporée. ~es cristaux obtenu~ sont lavés par 40 cm3 d'ac~tonitrile bouillant.
On obtient 2,20 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno ~ 2,3-~ pyrrole fondant ~ 300C avec décomposition.
~e (t.butyloxycarbonyl-4 pipérazin~l-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno E,~ [2,3-c~ pyrrole peut être pr~paré en traitant 40,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy oxo-7 t~brahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno E,~ [2,3-~ pyrrole par 3,15 g d~hydrure de ~odium dan~ 400 cm3 de dim~thylformamide anhydre, à
2C, et en a~outant une ~olution de 45,0 g de chlornformyl-4 t~butyloxy carbonyl-1 pip~razine dan~ 200 cm3 de diméthylformamide anhydre, ~e m~lange r~actionnel est maintenu pendant 2 heures à
2a, pui~ dilu~ dans 3000 cm~ d'eau glacée. Le précipité obtenu esb i901~ par ~iltration, lavé 3 fois par 600 cm3 au to-tal d'eau ' '. . '.:

~05~55 distil~ée et séché ?~ l'air chaud (environ 60C). ~e produit obtenu (71,0 g), fondant à 200C, est di~sous dan~ 1500 cm3 de chlorure de méthylène et ls~ solution est filtrée sur 71,0 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5,8 cm de diamè-tre. On elue avec 4000 cm3 de chlorure de méthylène. Cet éluat es-t éliminé. On élue ensuite avec 2000 cm3 de chlorure de méthylène, puis avec 2000 cm3 d'un mélan,ge chlorure ae méthylène-mél;hanol (99,5-0,5 en volume~) puis avec 6000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volume~) Ces éluats sont réunis et évaporés à sec sou3 lO pression réduite (20 mm de mercure). ~e résidu (51,0 g) est purifié par recristallisation dans 850 cm3 d'acétonitrile. On obtient 38,0 g de (t.butyloxycarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 ~ -- . .
5H-dithiinno 1,~ L~,3-~1 pyrrole fondant à 242C.
~e (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno E ,4~[2,3-~1 pyrrole peut être préparé
de la ~açon suivante - Préparation de l'amino-2 hydrGxy-7 naphtyridine-1,8 (P~F. supérieur ~ 360C) selon S Carboni et coll., Ann di. Chim. (Roma), 51, 883 (1964).
- Pr~paration de 13,0 g de dioxo-5,7 (hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 t~trahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno E ~ 3-cj pyrrole (P,F = 3~2C) par action de 8,0 g d'amino-2 hydraxy-7 naphtyrldine-1,8 ~ur 18,8 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 dithiinne-174 dicarboxylique-2,3 dan~ 150 cm3 d'un mélange de diph~nylc et d'oxydc de ph~nyle (~6,5-73,5 en poid~) ~ 230C
pendant 2 heur~s, erl pré~cnce de 0,4 cm3 d'acide acétique anhydre~
- Pr~paration dc 9,7g de (c~ro 7n~phtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 t~trahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno E 41 [2,3-c~ pyrrole (P.F = 250C) par action de 45 cm3 d'oxychlorure de phosphore sur 10,6 g de dioxo-5,7 ~hydroxy-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-6 tétrahydro-2,3,6,7 , lOS~75S
5H-~it~nno ~1,4]~2,3-c~ pyrrole, vers 100 C pendant 1 heure 45 m~u~s,en pr~sence de 1,9 cm3 de dim~thylformamide anhydre - Préparation de 1,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,~ yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5~I-dithiinno ~ 2,3-c] pyrrole (P.~. = 135C) par action de 0,~ g de borohydrure de potassium sur 1,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3 9 6,7 5H-dithiinno [1,~ [2,3-c]pyrrole dans 16 cm3 de méthanol anhydre à une température voisine de 25-30C.
~a chloroformyl-4 t.butoxycarbonyl-1 pipérazinc peut être prépar~e par addition~ simultan~e 3, à 100 cm3 de toluane anhydre, de solution~ de 40,~ g de t.butoxycarbonyl-1 pipérazine dans 200 cm3 de toluène anhydre et de 11,2 g de pho~gane dans 150 cm3 de toluane anhydre, la température étant maintenue vers -5C au cour~
de cette opération. ~près 1 heure d'agitation à 2C, le chlorhydrate de t.butoxycarbonyl-1 pipérazine formé au cours de la réaction est ~éparé par filtration et lavé 2 fois par 200 cm3 au total de toluène anhydre. ~e filtrat est évaporé ~ 9ec 90U9 ~ression réduite (20 mm de mercure). On obtient 24,8 g de chloroformyl-4 t.butoxycarbonyl-1 pipéraæine fondant à 98C. Le produit purifié par recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle fond ~ 99C
~a t.butoxycarbonyl-1 pipérazine peut être préparee en chau~fant pendant 8 heures à 45C le m~lange d'une solution de 31~,0 g de plpéraæine anhydre dans 306 cm3 d'acid~ chlorhydrique (d = 1,19) et 1~00 cm3 d'eau di~tillée et d'une solution de 259,0 g d'azldoformiate de t.butyle dans 2000 cm3 de dioxanne. On sépare, par ~iltration du mélange réactionnel, pui~ nouvelle filtration apra~ avoir rédult le filtrat initial au quart de ~on volume par ~-concentration 90U9 pression réduite (20 mm de mercure), 173,0 g de bi~ t.butoxyoarbonyl-1,4 pipérazine fondant à 166C. Le filtrat ~st lav~ par 120 cm3 de chloroforme? puis alcalinisé par de la ~oude 10 N. ~'huile qui relargue est extraite par 500 cm3 de ~L~)5'7~;155 chlorure de m~-hyl~ne, la phase aqueuse e~t ~a-turée en chlorure de ~odium e-t ex-traite ~ nouveau. deux fois par ~00 cmS au -totisl d'éther~
~es extraits organlques réunis sont séchés ~ur du ~ullclte de sodium anhydre et évaporés ~ous pre~3ion réduite (50 ~ de mercure?.
On obtient 46,2 g de t.butoxycarbonyl-1 pipérazin~ fondant à 41C.

Exemple 37 -En opérant Co~Qe ~ l'exemple 36, .mais à partir de 2,50 g de (chloro-7 naph-tyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,~2,3-~ pyrrole, 1,67 g de dicyclohexylcarbodiimide, et 0,70 g d'acide m~thacryli~ue dans 50 cm3 de chlorure de méthy~ene anhydre, on obtient 1,87 g de .
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthacryloyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno E .~ [2,~-C]
pyrrole fondant à 240C.

Exem~le 38 -En opérant comme ~`l'exemple 31, mais ~ partir de 6,0 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pip~razinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno ~ 2,3-~ pyrrole, 4~0 g de dioyaloheæylcarbodiimide et 1,4 ~ d'aoid~ .acrylique dan~
1 20 om3 de ohlorure de m~thylan~ anhydre, on obtient 1,52 g d'taorgloyl-4 pip~razinyl-1) carbonyloxy-5 (ohloro-7 naphtyridine-1 yl-2)-6 oxo-7 t~trahydro-2,3,6~7 5H-dithii:nno ~ C2,3~ pyrrole rondant ~ 250a A u.n0 su~pen~ion de 0,20 g d'hydrure de sodium dans 10 cm3 .;
a~ dlm~thyl~ormamide anh~dre, on.ajoute, a 0C, 2,5 g de (chloro-7 ~-aphtyridine-1~8 yl-2)-6 hydroæy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithii~no E,4]~,3-~ pyrrole. ~e m~lange réactionnel est agité
pendant 1 heure ~ 2Ct pui~ on ajou~e 2~85 ~ d~ac~tyl-l `
-~3-1057~S5 chloro~ormyl~-4 pip~ra~ine e~ ~olu-tion dan~ 20 cm3 de dim~thylforma~ide ar~ydre Apr~ 18 heure~ à 2C, le IQ~la~.gC
réactionnel e~t dilué par 100 cm3 d'eau dls-tillée. Le précipité
formé est ~éparé par filtration~ lavé par 10 c~3 d'eau di~till~e et s~ché à l'air ~e produit obtenu (3,5 g) est dis~ou~ dan~ 50 cm3 de chloroforme, la solution est filtrée ~ur 50,0 g de gel de ~ilice contenu~ dan~ une colonne de 4,1 cm de diamètre. On élue par 400 cm3 d'un mélange chloroforme-methanol (98-2 en volumes), cet éluat est éliminé ~n oonti-nue l'élution avec 400 cm3 du même mélange. Cet éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). ~e produit chromatographié est purifié par recristallisation dan~ 20 cm3 dlun mélange diméthylformamide-éthanol (50-50 en volumes). On obtient 1,40 g d'(acétyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5X_dithiinno ~1,4¦[2,3-cJ pyrrole fond~nt ~ 271 a.
~ 'acétyl-1 chloroformyl-4 pipérazine peut être préparée par action de 9,9 g de phosgène sur 25,6 g dlacétyl-1 pipérazine dan8 75 om3 de toluène anhydre pendant 1 heure à 2C. ~e ch~xrhydrate d'a¢étyl-1 pipérazine ~ormé au cours de la réaction e~t ~paré par filtration, lavé par 50 cm3 de toluane anhydre ~e ~iltrat tolu~nique e~t ~vapor~ ~ seo ~o~ pr~sion réduite (20 ~m de mercure). On obtient 14,0 ~ d'ac~tyl-l chloroformyl-~pip~razlne ~OU9 ~orme d'une huile.

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Claims (10)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'un composé hétérocyclique de formule générale :

(I) dans laquelle :
les symboles R1 et R2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, tétrahydro-2,3, 6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, Het représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 éventuellement substitué le cas échéant par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cyano, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, substitué le cas échéant par 1 à 3 atomes d'halogène? alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, phényle substitué le cas échéant par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, nitro ou trifluorométhyle, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est substitue le cas échéant comme indiqué précédemment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phényle est substitué le cas échéant comme indiqué précédemment, ou pyridyle et, lorsque les symboles R1 et R2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, ce dernier est substitué le cas échéant par 1 à 4 atomes ou radicaux, identique ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles conte-nant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyl-oxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, nitro et trifluorométhyle, caractérisé
en ce que l'on fait soit réagir une pipérazine de formule générale:

dans laquelle R et Z sont définis comme ci-dessus sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle R1, R2 et Het sont définis comme ci-dessus et Ar représente un radical phényle substitué le cas échéant par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, soit réagir une chlorocarbonylpipérazine de formule générale :

sur un produit de formule générale :

dans lesquelles Z, R, R1, R2 et Het sont définis comme ci-dessus, soit réagir un acide de formule générale:
R - COOH
dans laquelle R est défini comme ci-dessus, ou un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhydride, un anhydride mixte ou l'azide sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale:

dans laquelle R1, R2 et Het sont définis comme ci-dessus, auquel cas on obtient un produit de formule générale (I) dans laquelle Z
représente un atome d'oxygène, soit réagir un thioester de formule générale :
R - CS - OR' dans laquelle R est défini comme ci-dessus et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur un composé
de formule générale :

dans laquelle R1 et, R2 et Het sont définis comme ci dessus, auquel cas on obtient un produit de formule (I) dans laquelle Z représente un atome de soufre.

2. Un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pipérazine de formule générale :

danslaquelle R et Z sont définis comme ci-dessus sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle R1, R2 et Het sont définis comme ci-dessus et Ar représente un radical phényle substitué le cas échéant par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro.

3. Un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé
en ce qu'on fait réagir une chlorocarbonylpipérazine de formule générale :
sur un produit de formule générale :
dans lesquelles R1, R2 et Het sont définis comme dans la revendication 1.

4. Un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I), telle que définie dans la revendication 1 et dans laquelle Z représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide de formule générale :
R - COOH
dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, ou un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhydride, un anhydride mixte ou l'azide sur un composé hétérocyclique de formule générale :
dans laquelle R1, R2 et Het sont définis comme dans la revendication 1.

5. Un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I), telle que définie dans la revendication 1 et dans laquelle Z représente un atome de soufre, caractérisé en ce qu'on fait réagir un thioester de formule générale :
R - CS - OR' dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et R' représente un radical alcoyle contanant 1 à 4 atomes de carbone, sur un composé de formule générale :
dans laquelle R1, R2 et Het sont définis comme dans la revendication 1.

6. Un composé hétérocyclique de formule générale :
(I) dans laquelle les différents symboles ont les définitions données dans la revendication 1, lorsque préparé par le procédé de la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

7. Un composé selon la revendication 6, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

8. Un composé selon la revendication 6, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

9. Un composé selon la revendication 6 dans la formule duquel Z représente un atome d'oxygène et les autres symboles ont les définitions données dans la revendication 1, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 4.

10. Un composé selon la revendication 6 dans la formule duquel Z représente un atome de soufre et les autres symboles ont les définitions données dans la revendication 1, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 5.