CS231957B2

CS231957B2 - Manufacturing process of heterocyclic compounds

Info

Publication number: CS231957B2
Application number: CS757510A
Authority: CS
Inventors: Claude Cotrel; Cornel Crisan; Claude Jeanmart; Mayer N Messer
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1974-11-07
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1985-01-16
Also published as: DK499275A; GB1468497A; IE41928B1; IL48423A0; SU673173A3; IE41928L; NL177405C; AR208414A1; SE7512477L; OA05162A; NL7512732A; AU503200B2; JPS558508B2; DK141098B; FI60707C; PL101248B1; YU40087B; US4220646A; AR208800A1; BE835325A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových heterccyklických sloučenin obecného vzorce I

kde

Ri a R2 tvoří s pyrrolinovým jádrem jádro isoindolinové, 6,7-dihydro-5H-,pyrrolo[3,4-b]pyrazinové, 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino[l,4][2,3-x]pyrrolové nebo 2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[ 1,4] [ 2,3-c ] pyrrolové,

Het znamená 2-ipyridyl-, popřípadě substituovaný v poloze 5, 2-chinolyl nebo 1,8-naftyridin-2-yl, popřípadě substituovaný v· poloze 7 atcmem halogenu nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,

Z znamená atom kyslíku nebo síry,

R znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo pyridyl, přičemž v případě, že Ri a R? tvoří spolu s pyrrolinovým jádrem jádro lsoindolinové, je toto jádro popřípadě substituováno atomem halogenu.

Způsobem podle vynálezu je možno vyrobit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se uvede v rěakči sloučenina obecného vzorce II (II) atom kde

Z znamená čemž v případě, že Ž znamená atom kyslíku, znamená

X atom halogenu, hydroxyskupinu, skupinu —O—CO—R nebo azidoskupinu a v případě, že Z znamená atom síry, znamená

X alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, a

R má svrchu- uvedený význam, s heterocyklickým derivátem ^L obecného -vzorce - III

kde

Ri, R2 a Het má svrchu uvedený význam.

V případě, že se užije kyseliny obecného vzorce II, - reakce se obvykle provádí v inertním -organickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, methylenchloridu, dimethylformamidu nebo ethylacetátu za -přítomnosti kondenzačního činidla jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo N,N-karbonylimidazolu při teplotě 20 až 60 °C v případě, že se užije- thioester vzorce Ilbis, provádí serekce obvykle v organickém rozpouštědle, například methylenchloridu při teplotě 0 až 40 °C.

V případě, že se užije halogenidu kyseliny obecného vzorce II, s - výhodou chloridu, provádí - se - reakce - - v , - organickém rozpouštědle jako· - methylenchloridu za přítomnosti sloučeniny, která váže - kyselinu, jako pyridinu nebo triethylaminu při teplotě- 0 - až30 °C.

V případě, že se užije anhydridu kyseliny obecného vzorce II nebo smíšeného anhydr.idu, provádí se reakce obvykle zahřátím na teplotu 30 až 100- cc.

V případě, že - se užije azídu, provádí sereakce obvykle v- organickém rozpouštědle, jako dioxanu za přítomnosti- kysličníku horečnatého při teplotě 25-' až 60- °C.

Sloučeniny obecného vzorce - III je možno - získat působením piperazinu - na smíšený uhličitan obecného vzorce IV

O

O-CO-0-Ar (IV) kde

Ri, R2- a Het mají svrchu uvedený význam a

Ar znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylem o- 1 — 4 atomech uhlíku nebo nitroskupinou.

Reakce se obvykle provádí- v - - bezvodém organickém rozpouštědle - jako -acetoniťrilu nebo· dimethylformamidu při. teplotě 20 až 80 °C.

Smíšený uhličitan obecného vzorce IV - je možno získat působením chlormravenčanu obecného vzorce - V

Cl—CO—O—Ar (V) kde

Ar má svrchu uvedený význam, na derivát obecného- vzorce VI

kde

Ri, R2 a Het mají svrchu uvedený význam.

Reakce se obvykle provádí v zásaditém organickém rozpouštědle jako pyridinu při teplotě 5 — 60 °C.

Sloučeniny vzorce VI je možno získat částečnou redukcí imidu obecného vzorce - VII

kde

Ri, R2 a Het mají svrchu uvedený význam.

Reakce se obvykle provádí v prostředí borohydridu alkalického kovu v- organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi diqxanu a vody, dioxanu a methanolu, methanolu a vody, ethanolu a vody nebo tetrahydrofuranu a methanolu.

Částečná redukce sloučenin obecného vzorce- VII, v· nichž Ri a R2 tvoří spolu s pyrrolinovým jádrem jádro isoindolinové, substituované svrchu uvedeným způsobem může vést k tvorbě isomerních produktů, které je možno od sebe oddělit fyzikálně-chemickými způsoby, jako frakční krystalizací nebo chromatografií.

Imid obecného vzorce VII je možno vyrobit působením aminu obecného vzorce VIII

HžN—Het (VIII) kde

Het - má- svrchu uvedený význam na - anhydrid obecného vzorce - IX .

kde

Ri a R2 mají svrchu uvedený význam přes meziprodukt obecného vzorce X

kde

Ri, R2 a Het mají svrchu uvedený význam.

Obvykle se reakce aminu obecného vzorce VIII s anhydridem kyseliny obecného vzorce IX provádí zahřátím v organickém rozpouštědle jako ethanolu, kyselině octové, dimethylformamidu, acetonitrilu, fenylcxidu nebo dimethylformamidu s příměsí dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-hydroxysukcinimidu.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce X na sloučeninu obecného vzorce VII se obvykle provádí zahřátím s anhydridem kyseliny octové nebo s acetylchloridem v kyselině octové nebo v anhydridu kyseliny octové nebo působením kondenzačního činidla jako dicyklohexylkarbodiimidu v dimethylformamidu při teplotě 20 °C nebo působením thionylchloridu a zahřátím.

Anhydrid kyseliny 2,3-pyrazindikarboxylové je možno vyrobit způsobem, popsaným v publikaci S. Garbiel a A. Sonn, Chem. Ber., 40., 4850 (1977), anhydrid kyseliny 5,6-dlhydro-l,4-oxathiin-2,3-dikarboxylové je možno vyrobit podle publikace P. Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970) a anhydrid kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiindikarboxylové je možno vyrobit podle publikace H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).

Sloučeniny obecného vzorce III je také možno získat ze sloučenin obecného vzorce XI ll N-Hat

R \ ^г O-CO-N N-COOCfCHJ^ (Xl) kde

Ri, R; a Het mají svrchu uvedený význam, působením kyseliny trifluorcctové při teplotě 0 až —10 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno získat působením 4-chlorkarbonyl-l-terc.butoxypiperazinu na sloučeninu obecného vzorce VI.

Reakce se obvykle provádí s použitím alkalického derivátu sloučenin obecného vzorce VI, který se popřípadě vyrábí přímo v reakční směsi, v prostředí organického rozpouštědla jako dimethylformamidu při teplotě nižší než 20 °C, obvykle v rozmezí 0 až 10 °C.

4-chlorkarbonyl-l-terc.butoxykarbonylpiperazin je možno získat reakcí fosgenu v toluenovém roztoku s 1-terc.butoxykarbonylpiperazinem při teplotě —5 °C.

1-terc.butylpiperazin je možno získat působením hydrochloridu piperazinu na terc.butylazidomravenčan.

Sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž symboly Ri a R2 tvoří spolu s pyrolinovým jádrem jádro isoindolinové, které je substituované svrchu uvedeným způsobem, je možno vyrobit také některým z následujících způsobů.

а) V případě, že substituentem je atom halogenu nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo nitroskupina, je možno tyto látky vyrobit působením aminu obecného vzorce VIII na halogenid kyseliny o-toluenové, substituované atomem halogenu nebo alkoxylem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo nitroskupinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII .CONH-H&t

GC

Ch.

(Xll) kde

Het má svrchu uvedený význam a femylové jádro je substituováno svrchu uvedeným způsobem, tento produkt se pak cyklizuje buď působením N-bromsukcinimidu za přítomnosti azodiizobutyronitrilu nebo přes gem-diester ve směsi vody a organického rozpouštědla, popřípadě přes dichlormethylový derivát, nebo

b) v případě, že substituentem je nitroskupina, je možno tyto látky získat nitrací sloučeniny obecného vzorce VI, v níž fenylové jádro není substituováno, nebo

c) v případě, že substituentem je atom halogenu, je možno tyto látky získá náhradou nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce VI atomem halogenu přes diazoniovou sůl.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálním způsobem, například krystalizací nebo chromatografií.

Nové sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, jsou účinné zejména jako uklidňující látky, látky protikřečcvé, uspávadla a látky, snižující vznik kontraktur.

U krys jsou tyto látky účinné v. dávkách 0,1 až 100 mg/kg při perorálním podání například v následujících pokusech:

3195 7 — elektrický šok, prováděný způsobem podle publikace Tedeschi a další, J. Pharmacol., 125, 28 (1959), — pentetrazólové křeče podle - ' publikace Everett a Richards, J. Pharmacol, 81, 402 (1944), — supramaximální elektrošok- způsobem podle - publikace Swinýard a další, J. Pharmacol., 106, 319- (1952) a — lokomoční aktivita podle publikace - Courvoisier (Congrěs des Médecins - Aliénistes et - Neúrolioglstes-TOurs 8—12 juin 1959] -a Julou (Buletin de - la Societě de Pharmacie - de Lilie, č. 2, leden- 1957, str. 7).

Mimoto mají tyto látky jen velmi malou toxicitu a jejich letální dávka DLso je obvykle u krys vyšší než 300 mg/kg per os.

Zvláštní význam mají sloučeniny obecného- vzorce I, v nichž Ri a R2 tvoří spolu s pyrolinovým jádrem jádro isoindollnové, 6,7-dihydro-5H-pyrolo[3,4-b]pyrazin, 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxxthiin[l,4] [2,3-cjpyrol nebo- 2,3,6,7-tetI'ahydro-5H-dilhiin[l,4] [2,3-cjpyrol, Het znamená zbytek jako 2-pyridyl, 2-chinolyl nebo l,8-naft^yrldir^-^2-yl, substituovaný atomem halogenu, - Z znamená atom kyslíku nebo síry a R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný 3 atomy halogenu, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyl -o- 1 až 4 atomech uhlíku.

Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri a R2 tvoří s pyrolinovým jádrem jádro isoindolinové, Het znamená l,8-naftyridin-2-yi, substituovaný atomem chloru, Z znamená atom kyslíku nebo síry a R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyl o - 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo- trifluormethyl.

Z výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést zejména tyto látky:

(4-akryloyi-l-piperazihyi)-3-karbonyioxy-2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) -1-isoindolinon,

2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-methakryloyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-1-isoindolinon,

2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)- (4-propionyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinon,

2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-trif luoracetyl-l-piperazinylj-S-karbonylOxy-1-isoindolihon, (4-butyr yl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-2- (7-chlor-l,8-naf tyridln-2-yl) -1-lsoihdoiinon, .

2- (7-chlor-l,8-haftyridin-2-yl) - (4-f ormyl-1-p ip erazinyl) -3-karbohyloxy-l-isoindolinon, .....

2- (7-chloг-l,8-haftyridm-2-y 1) - (4-thioformyl-l-piperazinyl)-3-karbonyioxy-l-isoihdoiihOh,

2-(7-chlor-l,8-naf tyridín-2-yl) - (4-ethoxykarboIryi-l-piperazinyl)-3-karbohyioxy-l-isoihdolihOh,

2- (7-chlor-l,8-naf tyridih-2-yl )-(4-(3-methyl-2-bu termy!) -1-plperazinyi ] -3-karbohyiO·xy-l-isoindolinon.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

K roztoku 7,6 g 2-(7-chior-l,8-haftyridirl-2-yl) - (1-piperazinyi ] -3-karbohyloxy-l-lsoihdoiihonu a 18 ml bezvodého pyridinu ve 180 - ml bezvodého methylenchloridu se přidá - 4,9 g akryloylchloridu a teplota se udržuje na 5 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 T, načež se přidá 100 ml methylenchloridu a 100 ml vody. Vodná fáze se oddělí slitím a promyje se dvakrát 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí, promyjí se 100 ml vody, zbaví ss vody síranem sodným a pak se - odpaří dosucha za sníženého tlaku 20 torr. Získaný odparek se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a roztok se zfiltruje přes 125 g silikagelu ve sloupci o průměru 35 mm. Sloupec se vymývá 1000 ml methylenchloridu, pak 1000 mililitry směsi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 90 : 10, nakonec 1000 - ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu v -objemovém poměru 75 : 25. Všechny tyto eluáty se odloží a sloupec se vymývá 4000 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 72 : 25. Získaný eluát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa a získaný odparek se nechá překrystalovat z 90 ml acetorntrilu. Tímto způsobem se získá produkt o bodu tání 140 °C, který se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu při - teplotě 50 °C. Získaný roztok se vlije do- 200 ml vody a vysrážený produkt se oddělí filtrací, načež se -promyje 3krát 15 ml vody. - Po usušení za sníženého tlaku 133 Pa při teplotě 50 °C se tímto způsobem získá 1,5 g (4-akryloyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-y1i-l-isolndolíhonu o bodu tání 188 °C.

2- (7-chlor-l,8-naf tyridih-2-yl) - (1-piperazinyl )-3-karbonyloxy-l-isoihdoИhOh - je možno vyrobit následujícím způsobem:

K suspenzi 5,2 g 2-(7-chlor-l,8-haftyridm-2-y1)-3-fenoxykarbonyioxy-l-lso.ihdoiihonu ve 32 ml acetonitrilu se přidá 5,15 g bezvodého piperazinu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C, načež se přidá 150 mililitru isopropyloxidu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, promyje se 20 ml směsi acetonitrilu a isopropyloxidu v objemovém poměru 50 : 50 a ipak 50 ml iscpropyloxidu. Po překrystalování takto získaného produktu ze 160 ml směsi acetonitrilu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 se tímto způsobem získá 2,4 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl j · (1-plperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu o bodu tání 245 ^CC za rozkladu.

Výchozí 2-(7-chlor-l,8-naftyridi'n-2-yl)-3-fenoxykarbcmyloxy-l-isoindolinon je možno vyrobit následujícím způsobem:

К suspenzi 86,5 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxy-l-isoindolinonu v 980 ml pyridinu se přidá 126 g fenylcbkrmravenčanu, přičemž se teplota udržuje na hodnotě 25 ^CC. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 ^CC, načež se vlije do 9000 ml ledové vody. Vykrystalizovaný produkt se oddělí filtrací, promyje se 6krát 500 ml vody a pak 3krát 200 ml acetonitrilu. Po usušení se tímto způsobem získá 96,7 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoxykarbonyloxy-l-isoindolinonu o bodu tání 235 °C za rozkladu.

2- (7-cblor-l,8-naftyridin-2-yl) -3-hydroxy-l-isoindolinon je možno vyrobit tak, že se přidá 1,72 g borohydridu draslíku к suspenzi 17,7 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimidu v 87 ml dioxanu a 26,4 ml vodného roztoku, nasyceného středním fosforečnanem sodným, přičemž se reakční směs zevně chladí ledovou lázní. Po 14 hodinách míchání se nechá teplota reakční směsi stoupnout na 20 °C, směs se míchá ještě 2 hodiny, načež se přidá 400 ml nasycenéhovodného r<: ztoku s⁺řed.ního fosforečnanu sodného. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a pak se promyje 225 ml ledové vody. Po usušení na vzduchu se tímto způsobem získá 17,5 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxy-l-iscindolinonu o bodu tání 248 ° Celsia.

2- (7-chlor-l,8-naf tyrldin -2-yl) -f talimid je možno vyrobit tak. že se zahřívá na bod varu se zpětným chladičem směs 26,3 g 2-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2 ylhftalimidu a 79 ml oxychloridu fosforečného a 3,5 ml dlmethylformamidu, a ·ο až do skončeného vývinu plynu. Po zchlazení se reakční směs vlije do 650 ml ledové vody tak rychle, aby teplota nepřekročila 25 C. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje se 150 ml vody a suší se do konstantní váhy. Tímto způsobem se získá 24,1 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimidu o bodu tání 268 °C.

2-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid je možno vyrobit tak, že se zahřívá na bod varu se zpětným chladičem 3 hodiny směs 25 g 2-amino-7-hyďr-oxy-l,8-naftyridin se 70 gramy anhydridu kyseliny Halové a 1400 ml kyseliny octové. Po zchlazení se nerozpustný podíl oddělí filtrací. Získané krystalky se postupně promývají 60 ml etheru, 90 ml vody, 120 ml nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a nakonec 60 mililitry vody. Po usušení do konstantní váhy se tímto způsobem získá 17 g 2-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimidu o bodu tání 370 °C.

2-a mmo-7-hydroxy-l,8-naftyridin je možno vyrobit způsobem podle publikace S. Carboni a další, Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965).

P ř í к 1 a d 2

К roztoku 2,16 g 2-(7-chlor-l,8-'naftyridin-2-y 1) - (1-piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindelinonu v 5 ml bezvodého pyridinu v 50 mililitrech bezvodého methylenchloridu se přidá 1,2 g acetylchloridu, přičemž se teplota udržuje na hodnotě 20 °C. Suspenze se míchá ještě 1/2 hodiny, načež se přidá 25 ml vody. Vodná fáze se oddělí slitím a promyje se dvakrát 15 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí, promyjí se 25 ml vcdy, zbaví se vody síranem sodným a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Překrystalováním odparku ze 45 ml acetonitrilu se tímto způsobem získají 2 g (4-acetyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-iscindoliinonu o bodu tání 224 °C.

Příklad 3 dostupuje se stejně· jako v příkladu 2, ; vychází se z 4.24 g 2-[7-chlor-l_;8-naftyridin-2-yl) - (1-piparazinyl) -3-karbonyloxy-1-isoindolinonu, 4,22 g benzoylchloridu a 10 ml bezvodého pyridinu ve 100 ml bezvodého methylenchlcridu, čímž se získá 2,15 g (4-henzoyl-l-piperazinyl}-3-karbonyloxy-2- (7-chlor-l,8 naftyridin-2-yl) -1-isoindolimonu o bodu tání 216 C.

Příklad 4

Obdobným způsobem jako v příkladu 3 je možno při použití příslušných výchozích látek získat 2-(7-chlor'l_J8-naftyridin-2-yl)-(4-cyklopropylkarbonyM-piperazinyl)-3-karbonyloxv-l-isoindolonon o bodu tání 252 °C.

1-čykloprcpylka rbonyLpiperazm je možno vyrobit tak. že se zahřívá na dobu 48 hodin v autoklávu při teplotě 150 °C směs 86 g bezvodého piperazinu a 57 g ethylcyklopropylkarboxylátu. Frakční destilací reakčiní směsi se pak získá 38 g 1-cyklopropylkarbonylpiperazinu o bodu varu 125 až 130 °C při tlaku 133 Pa.

Příklad 5

К suspenzi 2,4 g 6-(7-chlor-l,8-na.ftyridin-2-yl) -7-oxo- (1-piperazinyl) -5-karbonylozy-6,7-dih.ydrO'5H-pyroloí 3,4’bjpyrazinu v 56 mililitrech bezvodého methylenchloridu a 5,6 ml bezvodého ipyridinu se přidá 1,33 g acetylchloridu. Reakční směs se míchá 1 ho dinu při . teplotě 25 °C, pak . se přidá 35 ml vody. .' Vodná fáze se oddělí slitím a znovu extrahuje 2krá't 20 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí, promyjí se 3krát 20 ml vody, zbaví . se vody síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získaný odparek se pak rozpustí ve 48 ml methylenchloridu a výsledný roztok se filtruje přes 48 g silikagelu ve sloupci o průměru 2,4 cm. Sloupec se vymývá 250 ml methylenchloridu, 200 ml směsi methylenchloridu a methanolu . v objemovém poměru 99 : 1 a 150 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97,5 : 2,5. Tyto eluáty se odloží. Sloupec se vymývá 250 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97,5 : 2,5. Eluát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa. Po překrystalování odparku se 75 ml acetonitrilu se tímto způsobem získá 1,75 g (4-acetyl-l-piperazinyl j -5-karbonyloxy-6- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo( 3,4-b] pyrazinu o bodu tání 270 °C.

6- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl j -7-oxo- (1-piperazinyl]-5-karbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrolo[3,4-bjpyrazin je možno vyrobit následujícím způsobem.

Při teplotě 20°C se míchá suspenze 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-y]--7-oxo-5-fenoxykarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrolo( 3,4-b ]pyrazinu v množství 3,9 g a 3,9 g bezvodého piperazinu ve 45 ' ml .acetonitrilu 1 hodinu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a promyje ' se 5 ml acetonitrilu. Po usušení ' se tímto způsobem získá 2,5 g 6-(7-chlor-l,8-.· -naf tyridin-2-ýl) -7-oxo- (1-piperazinyl ] -5- ’ -karbonyloxy-6,7-dlhydro-5H-pyrolo( 3,4-b ] pyrazinu o. . bodu tání ' 255 °C za rozkladu.

O-p-chlor-l^-naftyrídin^-yl- -7-oxo-5-fenoxykarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrolo( 3,4-b jpyrazin je možno vyrobit tak, že se přidá za ' stálého míchání při teplotě 5 °C 9,4 g fenylchlormravenčanu ' k suspenzi 6,3 gramu . 6- ( 7-chlor-l,8-naftyridin-2-yll -5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydr o-5H-pyrolo (3,4-b ] pyrazinu v 63 ml bezvodého . pyridinu. Po. · skončeném přidávání se . reakční .směs postupně zahřívá ' až' ' na 60 °C a na této teplotě . se udržuje 1 hodinu. . Pak se ' reakční směs zchladí a . vlije ' se ' do. . 3.50 'ml ' destilované . vody, přičemž' ^; teplota· '' se udržuje . na ' 10 °C. Nerozpustný. .produkt se oddělí . filtrací, '.promyje se' postupně '.120 . ml . vody, 40. ml ' acetonitrilu .a'' 40. .. nil.' isopr opyl oxidu. . Po usušení ' se . tímto ' 'způsobem získá 7,2 . g. 6-(7.-chlor-l,8-naftyridin-2-ýl]-7-oxo.-5-fenoxykarboinyloxý-6^:,7-dihydro-5Ή-pyroio ( 3,4-b . ] pyrazinu o . bodu tání 270 °C.

6- (7-čtílor-l,8-naftyridin-2-yll -5-hydr oxy-7-o^Ό-6,7-ciihydro-5H-pyroio ( 3,4-b '] pyrazin je možno vyrobit tak, že se přidá za stálého ' míchání při teplotě 3 °C 0,97 g borohydridu draslíku k . suspenzi 7,45 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridm-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo( 3,4-b] pyridinu ve 288 ml směsi dioxanu a methanolu. . v objemovém. . poměru 50:50. Po' 2 hodinách míchání při teplotě ^CC se nerozpustný p-odíí o-ddělí 'Mračí, promyje se postupně 24 ml směsi dioxanu a methanolu v objemovém poměru ' 50: 50, 24 ml vody, 24 ml směsi dioxanu a měthanolu v objemovém poměru 50 : 50 a 12 ml isopropyloxidu. Po usušení se tímto. způsobem získá 5,3 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yll-5-hydroxy-7-oxO-6,7-dihydro-5H-pyrolo(3,4-b]pyrazinu o bodu tání 270 °C za rozkladu.

6-(7-chlor-l,8-^^^^-2^1)-5,7-í1íoxo-6,7-dihydro-5H-pyro-o-3,4-blpyrazm je možno vyrobit tak, že se postupně přidává při teplotě 15 ^CC 32 g 6-(7-hydroxy-l,8-naityridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5l·I-pyroío( 3,4-b (pyrazinu k roztoku 3,8 ml dimethylformamidu ve 128 ml oxvchlkridu fosforečného. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá na bod varu se zpětným chladičem 1/2 hodiny, pak se zchladí a přidává se po malých částech k 1,3 kg drceného. ledu. Nerozpustný produkt se oddělí filtrací a promývá se vodou tak dlouho·, až promývací voda má pH 5. Po usušení se tímto způsobem získá 21,3 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl ] -5,‘^-^(^i^oxo-6,,^-^-^i^]hydro-5H-pyr olo ( 3,4-bjpyrazinu o. bodu tání 340 °C za rozkladu.

6-(7-hydroxy-l,8-naftyridm-2-yl]-5,7-dio’xo-6,7-dihydro-5H-pyrolo( 3,4-b (pyrazin je možno vyrobit tak, že se zahřívá na bod varu se zpětným .chladičem suspenze 22,4 g ' 2-aminco7-hydr'.:>:y-l,8-naftyridin a 23 g anhydridu 'kyseliny 2,3-pyrazmdikarboxylové ve 280 ml kyseliny octové. Po 1 hodině zahřívání na bod varu se zpětným chladičem se reakční směs zchladí na teplotu 30 °C a pak se přidá 280 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se znovu zahřívá na bod ' varu se zpětným chladičem 10 minut, zchladí se na teplotu 20 °C, nerozpustný podíl se oddělí filtrací a postupně se promyje 40 ml kyseliny octové . a 200 ml isopropyloxidu. Po usušení se tímto způsobem získá 32,1 g 6- ( 7-hyrroxy-l,8-naftyririn-2-yl ] -5,7-dioxo- -6,7-dihydro-5H-ppro-o-3,4-b]pylazinu o bodu tání 373 °C.

2-amino-7-hydroxy-l,8-naftyridin je možno vyrobit způsobem ' podle publikace S. Carboni a další, Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965].

P ř í k 1 a d 6

K suspenzi ' 5 g 6-{7-chlor-l,8-naftyririn-2-yl )-7-oxo-(l-piperazinyl ] -5-karb onyloxy-g'7-(^ii^^^<^]^ι^^-^]^--эy^^c^lí^ o3,,^--^ jioyi^azinu . ve 100 ' mililitrech bezvodého methylenchloridu ' se . postupně přidá při teplotě 20 °C roztok ' 0,93' gramu ' kyseliny akrylové v 10 ml methylenchloridu a roztok 2,66 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 25 ml bezvodého. methylenchloridu. Směs se míchá 1,5 hodiny ' při teplotě ' 20 ^CC. Nerozpustný produkt, . kterým, je . dicyklohexylmočovina . se oddělí filtrací a ' promyje se 3krát 5 ml ' methylenchloridu. ' Eilt

Ϊ4 rát se odpaří dosucha za .sníženého tlaku 2660 Pa a získaný odparek se rozpustí ve 25 ml isopropyloxidu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a promyje se 2krát 12 ml isopropyloxidu. Po usušení se ' získá 7 g produktu, který .se rozpustí ve 140 ml methylenchloridu. Získaný roztok se zfiltruje přes 140 g silikagelu ve sloupci o^: průměru 3,1 centimetru. Sloupec se vymývá 140 ml čistého. methylenchloridu, 420 ml směsi methylenchloridu a methanolu ' v objemovém poměru 99,5 : 0,5 a 1700 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99 : 1. Tyto eluáty se odloží. Sloupec se pak vymývá 1400 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98,5 : 1,5 a odpovídající eluáty se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 25 ml dimethylformamidu, zahřátého· na teplotu 50 °C. Získaný roztok se po kapkách přidá do 300 ml vody, udržované na teplotě 5 °C. Vzniklá suspenze se při téže teplotě míchá 45 minut, načež se nerozpustný produkt oddělí filtrací, promyje se 5krát 10 ml vody a Okřát 10 ml isopropyloxidu, čímž se po usušení získá 1,8 g hydratovaného· (4-akryloyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl ] -7-oxo-6,7-dihydro.-5H-pyrolo[3,4-blpyrazinu o· bodu tání 224 °C.

Příklad 7

K suspenzi 5.6 g 6 - (7-chlor-2-pyridyl]-7-oxo- (1-piperazinyl)-5-karbonyloxy-6,7-dihydro^H-p yro lo[3,4-bjpyrazinu ve 100 ml bezvodého methylenchloridu se postupně přidává při teplotě 20 °C roztok 1,19 g kyseliny akrylové v 10 ml bezvodého methylenchloridu a roztok 3,4 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 ml bezvodého methylenchloridu. Směs se míchá-1 hodinu při teplotě 20 °C. Nerozpustná dicyklohexylmočcvic na se oddělí filtrací a promyje 2krát 10 ml methylenchloridu. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého· tlaku, odparek se rozpustí ve 25 ml ethylacetátu, malý nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se nechá stát 18 hodin při teplotě 20 ^CC, vykrystalizovaný produkt se oddělí filtrací a promyje 3krát 2 ml ethylacetátu. Po usušení se získá 4,9 g produktu, který se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. Roztek se zfiltruje přes 100 gramů silikagelu ve sloupci o průměru 3 cm. Sloupec se vymývá 400 ml čistého methylenchloridu, 300 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99 :1 a 300 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém, poměru · 98 : 2. Tyto eluáty se ·. odloží. Sloupec se pak vymývá 200 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2, a odpovídající eluáty se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 20 tůrr. Po překrystalování z acetonitrilu a po usušení se získá 2,3 g produktu, &erý má formu solvátu s acetonitrilem. Tento· produkt se. . rozpustí ve 37 ml dime thylformamidu · při teplotě. 50 °C, získaný roztok se vlije do 370 ml ledové vody. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a promyje 3x 10 ml vody, po usušení se tímto způsobem získá . 2,08 g hydratovaného (4-akryloyl-l-piperazinyl ] ^-karbo-nyloxy-O- (5-chlor-2-yrridr0 ] -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo[3,4-b]pyrazin o teplotě tání 202 až 204 ^CC.

6- (5-chlor-2-pyridy i ) -7-oxo- (1-^^perazinyl)-5-kar bo nytox y-6,7 -^diil^A^d^.in-MH H-pyrolo[3,4-bjpyrazin je možno vyrobit následujícím způsobem:

K suspenzi 76,4 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-5--enoxykaobonyloxy-6,7-dihydrc!-5H-pyrolo[3,4-b]pyrazinu v 760^ ml acetonitriiu se přidá 86 g bezvodého. piperazinu. Reakční směs se pak míchá 5 hodin při teplotě 20 °C, nerozpustný .podíl se oddělí filtrací, promyje se 3krát 25 ml acetonitrilu a 50 ml isopropyloxidu. Po usušení se získá 30,8 g . produktu, který se rozpustí v 750 ml methylenchloridu. Malý nerozpustný podíl se odstraní . tak, že se roztok smísí s 2 g aktivního uhlí. Po filtraci se roztok odpaří do sucha za sníženého. tlaku, čímž se získá

28,3 g 6- (5-chlor-2-pyridyl ] -7-oxo- (í-piperazinyl )-5-karbonyloxy-6,7-dihydro-5H-yyrolo[3,4-bl_ipyrazmu o teplotě tání 205 ^CO.

(5-chlorib-byriddrl karbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrolo[3,4-bjpyrazin je možno vyrobit následujícím způsobem:

Za stálého míchání se při teplotě 5 cc přidá 141 g fenylchlormravenčanu k suspenzi 158 g 6-(5-chlor-2cpyridyl)-5-hydroxy-7-oxc-6,7-dihydгo-5H-pyrolo[3,4-blpyrazinu v 1580 ml bezvodého pyridinu. Po. skončeném přidávání se reakční směs zahřívá na teplotu 60 °C 1 . hodinu, načež se zchladí na teplotu 20 °C a přidá se 4750 ml vody. Vykrystalizovaný produkt se oddělí filtrací, promyje 2krát 250 ml vody a 150 ml acetonitrnu a 250 ml isopropyloxidu. Po usušení se tímto způsobem získá 169 g. 6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-5-fenoxykarbonyloxy-6_J7-dihydrc-5H-ρprolol3.4-b]pyrazinu o teplotě tání 193 ^CC.

6- (5-c hlor-2 - py ri dyl)-5-hydrozy-7-oxo-6,7-d,ihydro-5H-pyrolo[3,4-bjpyrazin je možno. vyrobit tak, že se přidá za energického . míchání při teplotě 13 °C 1,85 g borohydridu draslíku . k suspenzi 12 g 6-(5-chloo-2-pyridyl)-5,7-diox.o-6,7-dihydrOc5H-pyrolo[3,4-^Idj pyrazinu ve 120 ml směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 19 : 1. Po. 6 minutách míchání se reakční směs vlije do 600 ml vody a pak se neutralizuje 6 ml kyseliny octové. Vykrystalizovaný produkt se oddělí filtrací a promyje se 30 ml vody. Po usušení se tímto. způsobem získá 8,5 g produktu o teplotě tání 245 cc, tento produkt se uvede v suspenzi v 89 ml chloroformu. Po 1/2 hodině míchání při teplotě 20 cc se nerozpustný .podíl oddělí filtrací a pak se promyje 30 ml chloroformu. Po usušení se tímto způsobem získá 7,7 g 6-(5-chlor-2-pyriclyl)-5-hydroxy7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b 1 pyrazinu o teplotě tání 242° Celsia.,

6- [ 5-chlcr-2-pyridyl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b ]pyrazin je možno vyrobit tak, že se postupně zahřívá až ' na teplotu varu se zpětným chladičem suspenze 100 g kyseliny (5-chlor-2-pyridyl)-3-karbamoyl-2-pyrazinkarboxylové v 500 ml :hionylchloridu. Jakmile ustane vývin plynu, odpaří se získaný roztok do sucha za sníženého tlaku.

Odparek se smísí ' s 250 . ml etheru a nerozpustný podlí se oddělí filtrací.

Po· ' usušení se získá 91 g produktu o bodu tání 236 °C, tento produkt se uvede v suspenzi v 910 ml vcdy a 3800 ml chloroformu. Po 1 hodině míchání při teplotě 20 °C se malý nerozpustný podíl oddělí filtrací. Organická vrstva se slije, zbaví se vody síranem sodným a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 72 g 6)(5)Chlor-2)pyridyl)-5,7-dl·Oxo-6,7)di) hydro-5H-pyrolo[3,4-b]pyrazinu o teplotě tání 237 °C.

Kyselina (5-chlor-2-pyridyl ]-3-karbamoyl-2-pyrazinkarboxylová se připraví tak, že se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu varu se zpětným chladičem suspenze 100 g 2-amino-5-chlorpyrídinu a 58,5 g anhydridu kyseliny 2,3-pyrazindikarboxylové v 1170 ml acetonitrilu. Po· zchlazení směsi se nerozpustný podíl oddělí filtrací a promyje se 350 mililitry acetonitrilu. · ' Po usušení se tímto způsobem získá 164 g produktu o teplotě tání 165 °C. Tento· produkt se uvede v suspenzi ve 350 ml vody, suspenze se okyselí na pH 1 přidáním 330 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N · a nerozpustný podíl se oddělí filtrací a promyje se 75 ml vody. Po usušení se získá · 100,9 · g · kyseliny (5-chlor-2-pyridyl)-3-karbamoyl-2-pyrazinkarboxylové o teplotě tání 222 °C.

Anhydrid kyseliny 2,3-pyrazindikarboxylové se vyrobí způsobem podle · publikace S. Gabriel a A. Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907).

2-aminc-5-chlorpyridiin je · možno· získat podle · publikace F. Friedrich a další, Pharm. 19 (10), 677 (1964).

Příklad · 8

Postupuje se stejně · jako v příkladu 7, avšak· vychází se z 6,37 g 6-(7-chlor-2-chinolyl) -7-0X0· (1-piperazinyl)-5-karbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrolo [ 3,4-b ] pyrazinu, 1,19 · g kyseliny akrylové a 3,4 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 170 ml · methylenchloridu, čímž se získá 0,87 g (4-akryloyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6- (7-chlor-2-chinolyl) -6,7-dihydro-5H-pyrazolo [ 3,4-b ] pyrazinu o teplotě tání 226 Έ, po transformaci při teplotě 150 °C.

6- (7-chlor-2-chinolyl) -7-oxo- (1-piperazinyl ) -5-karbonyloxy-6,7-dihydr o-5H-pyro lo[ 3,4-b jpyrazin · je možno· vyrobit způsobem podle příkladu · 1, vychází sě · · však z 27 gramů · ·6-[7-chlcr-2-chinolyl)-7-oxo-5-fencxykarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b]pyrazinu a 26,6 g bezvodého· piperazinu ve 370· ml acetonitrilu, čímž se získá 20,2 g 6-(7-chlor-2-chinolyl)-7-oxo (l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-6,7-dihydrc-5H-pyroloj 3,4-b jipyrazinu o teplotě tání 248° Celsia.

6-(7-chlor-2-chino.lyl)-7-o^vo-5-fenoxykarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrclo[3,4-b jpyrazin o· teplotě tání 242 °C je možno vyrobit působením fenylchlormravenčanu · na 6-(7-chlor-2-chinolyl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydr-o-5H-pyr olo [ 3,4-b 1 pyrazin · v bezvodém pyridinu při teplotě 60 °C.

6- (7-chlor-2-chinolyI)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo [ 3,4-b Jpyrazin o teplotě tání 256 až 257 je možno vyrobit působením borohydridu draslíku na 6-(7-chlor-2-chinolyl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b]pyrazin ve směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 95 : 5 při teplotě 20 °C.

6- (7-chlor-2-chinolyl) ^/Z-dioxo-b/Z-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b Jpyrazin o teplotě tání 253 · °C je možno vyrobit působením · anhydridu kyseliny 2,3-pyrazindikarboxylové na 2-amino-7-chlorchinolein v anhydridu kyseliny octové při teplotě 130 cc.

2-amino-7-chlorchlnolein je možno vyrobit tak, že se zahřívá v autoklávu na teplotu 125 °C 25 hodin směs 36,7 g 2,7-dichlorchinoleinu a 700 ml amoniaku o koncentraci 16 N. Po zchlazení se nerozpustný podíl oddělí filtrací a promyje se 120 ml vody. Po usušení se tímto způsobem získá 34 g produktu o teplotě tání 115 až 120 °C. Po překrystalování ze 150 ml benzenu se tímto způsobem získá 10 g 2-amino-^-^chlorchin^leinu o teplotě · tání 175 °C.

2,7-dichlorchinolein je možno vyrobit způsobem podle publikace R. E. Lutz a další, J. Amer. Chem. Soc., 68, 1322 (1946).

Příklad 9

K suspenzi 2,6 g 6-(5-methyl-2-pyridyl)-7-oxo (1-piperazinyl ))5-karbonylozy)6,7-dihydro^H-pyrolo^^-bJpyrazinu v 80 ml bezvodého methylenchloridu a 7 ml bezvodého pyridinu se přidá 1,71 g acetylchlorldu. Reakční směs se pak míchá hodinu při teplotě 25 °C, načež se přidá 90 ml vody. Vodná fáze se oddělí slitím a znovu se extrahuje 3krát 30 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí, promyjí se 3krát 50 · ml destilované vody, zbaví se vcdy síranem sodným a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 20 torr. Odparek se rozpustí v 50 ml · isopropyloxidu a nerozpustný podíl se oddělí filtrací a promyje se 3krát 20 ml isopropyloxidu. Po usušení se získá 2,6 g produktu, který se rozpustí ve 45 ml methylenchloridu. Získaný roztok se filtruje přes · 51 gramů silikagelu ve .. -- -sloupci o průměru - 2,4 cm.- Sloupec se vymývá 300 ml čistého methylenchloridu, 400 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99,5: : 0,5 a 500 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99 : 1. Tyto eluáty se odloží. Sloupec se pak vymývá 600 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2, eluáty se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 20 torr. Překrystalováním odparku v 18 ml acetonitrilu se získá 1,3 g (4-acetyl-l-piperazinyl )-5-karbonyloxy-6- (5-methyl-2-pyridyl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b Jpyrazinu o teplotě tání 200 °C.

6- (5-methyl-2-pyridyl) -7-oxo- (1-piperazinyl ] -5-karbonyloxy-6,7-dihydro-5H-yyrolo[3,4-b]yrrazin je možno. vyrobit z 15 gramů 6- (5-methyl-2-pyridyl) -7-oxo-5-fenoxykarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-yyrolo[ 3,4-b jp^azinu a 17,8 g bezvodého piperazinu ve 150 ml acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 9,85 g 6-(5-methyl-2-pyridyl)7-oxo- [ 1-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b Jpyrazinu o teplotě tání 182 °C.

6- (5-me thyl-2-py ridy 1) -7-oxo-5-f enoxykarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b ]pyrazin je možno vyrobit následujícím způsobem:

K suspenzi 8,47 g 5-hydroxy-6-(5-methyl-2-pyrodyl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolO[ 3,4-b ipyrazinu ve 110 ml - bezvodého- pyridinu se přilije v- průběhu 10 minut při teplotě 20 °C 16,4 g fenylchlormravenčanu. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C, načež se zchladí na 5 ^CC a - v průběhu 15 minut se k ní přidá 350 ml vody. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, promyje se 4krát 50 ml vody, 2krát 25 ml acetonitrilu a 2krát 30 ml isopropyloxidu. Po usušení se tímto způsobem získá 11,8 g 6-(5-methyl-2-pyridyl ] -7-oxo-5-f enoxykarbonyioxy-6,7-dihydro-5H-yrroio [ 3,4-b 1 pyrazinu o teplotě tání 176 °C.

5- hydroxy-6- (5-methyl-2-pyridy i ) -7-oxo-6,7-dihydrc-5H-pyrolo[ 3,4-b jpyrazin - je možno vyrobit následujícím způsobem:

K suspenzi 32 g 6-(5-methyl-2-pyridylj-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo[3,4-b]pyrazinu ve 320 ml směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 95 : 5 se přidá 5,4 g borohydridu draslíku, přičemž se udržuje teplota na hodnotě 5 °C. Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě 15 °C, načež se vlije do 3000 ml 4% roztoku středního fosforečnanu sodného. Po hodině stání při teplotě 20 °C se nerozpustný podíl oddělí filtrací a promyje se 3krát 150 ml - vody a 50 ml acetonitrilu. Překrystalováním získaného produktu z 1000 ml směsi acetonitrilu a chloroformu v objemovém poměru 85 : 15 se získá 17,6 g 5-hydroxy-6-(5-methyl-2-pyrodyl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolof 3,4-b jpyrazinu o teplotě tání 240 °C.

6- (5-mettiyl 2-pyrodyl )-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo[ 3,4-b Jpyrazin je možno vyrobit následujícím způsobem:

K suspenzi 30 g anhydridu kyseliny 2,3-pyrazindikarboxylové ve 300 ml anhydridu kyseliny -octové se přidá 21,6 g 2-amino-5-methyl-pyridinu při teplotě 25 °C. Reakční směs se pak míchá při této teplotě ještě 10 minut, načež se zahřeje na 15 minut na teplotu 100 - °C. Po zchlazení na teplotu 50 °C se přidá 600 ml isopropyloxidu a směs se zchladí až na 5 °C, při této teplotě se hodinu míchá, nerozpustný produkt se oddělí filtrací a promyje 3krát 50 ml isopropyloxidu, čímž se po usušení získá 32 g 6(5-methyl-2-pyridyl)-5,7-dicixo-6,7-dihydro-5H-pyrolo- j 3,4-b jpyrazinu o teplotě tání 240 °C.

Příklad 10

Postupuje se způsobem podle příkladu 9, avšak vychází se z 2,2 - - g 6-(5-methyl-2-pyridyl) - -7-oxo (1-p íperaz inyl) -5-karbonyloxy-6,7~dihydro-5H-pyrolo[S^-hipyrazinu a 2,62 gramu benzoylchloridu v 60 ml bezvodého methylenchloridu za přítomnosti 6 ml bezvodého pyridinu, čímž se získá 2,07 g (4-benzoyl-l-yiperazinrl)-5-karbonrloxy-6-(5-methyl-2-yyridyl)-7-oxo-6,7-dihydrc-5H-pyrolo[ [3,4-b]prrazinu o - teplotě tání 194 °C.

Příklad 11

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8, avšak vychází se z 14,35 g 6- (5-me thyl-2-pyridyl) -7-oxo- (1-piperazinyl )-5-karbonylllxy-6,7-dihdro-5H-yyrol·o[3,4-bjpyrazinu, 3,2 g kyseliny akrylové a 9,25 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 350 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 2,45 g [4-iakrylorl-l-yiyerazinrl)-5-kaIbonyloxy-6- (5-methyl-2-pyridyl j -7-oxo-6,7-díhydro-5H-j^^i’(^^j [ 3,4-b Ipyrazinu o teplotě tání 221 °C.

P ř í k 1 a d 12 ,

Postupuje se bdobným způsobem jako v příkladu 9, avšak vychází se z 6 g 6-(7-chlor-2-c hin olyl)-7-oxo (1-piperazinyl )-5-karbonyloxy^^-dihydro-bH-pyr olo [ 3,4-b ] pyrazinu a 3,3 g acetylchloridu ve 160 ml bezvodého methylenchloridu za přítomnosti 16 ml bezvodého pyridinu, získá se 4.5 g (4-acetyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6- (7-chlor-2-chinc tyl) -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrolo[3,4-b ^razinu o teplotě tání 270° Celsia.

Příklad - 13

K roztoku 2,12 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl j - (1-píperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinonu a 2,06 g N,N‘-dicyklohexylkarbcdiimidu v 50 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 0,46 g kyseliny mravenčí.

Směs se míchá 18 hodin při teplotě 20 °C, vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje se 10 ml methylenchloridu. ' Filtrát . se odpaří do sucha a odparek se promyje 25 mililitry vody. Pak se odparek z roztoku odfiltruje a suší, po překrystalování z 250 ml acetonitrilu se tímto způsobem získá 1,3 g 2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl 1 - (4-f ormyl-1-ipiperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu o teplotě tání 260 °C.

Příklad · 14

K · suspenzi 2,12 g 2-{7-ch!or-l,8-ncaftyridin-2-yl j - (1-píper az^n⁵^!} -3-karbonyloxy-1-isoindolinonu a 5 ml bezvodého· pyridinu v 50 ml bezvodého methylenchloridu se přidá v průběhu 3 minut 1,33 g propionylchloridu. Směs se míchá · ještě 30 minut při teplotě 20 °C a pak se přidá 25 ml vody. Voda . se slije, vodná vrstva se · promyje 30 mi methylenchloridu, organické fáze se slijí a promyjí 25 ml vody a vysuší se 10 g bezvodého síranu horečnatého. Po filtraci se roztok odpaří do sucha, odparek se promyje na filtru 10 ml iscpropyloxidu, suší se a. pak se nechá překrystalovat z 35 ml acrtonitгilu. Fo druhém překrystalování z téhož rozpustidla se tímto způsobem získá 1,3 g 2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl ] - [ 1-propionyl-4-ρΐρθΓΗζπ^1 )-3-karbonyíoxy-l-isoindolinonu o teplotě tání 221 °C.

Příklad 15

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 14, avšak vychází se z 2,12 g 2- (7--chlor-l,8-naftyridm-2-yl)-(1-pepirazinyl)-3-karbonyloxy-l-isomdolinu, 5 ml bezvodého· pyridinu v 50 ml bezvodého methylenchloridu a 1,6 g butyrylchloridu, čímž se získá po překrystalování z 15 ml acetonitrilu 1 g (4-butyryl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-2- (7-chlor-l,8-inaftyridin-2-yl) -1-isoindolinonu o teplotě tání 202 °C.

Příklad 16

Postupuje se obdobným způsobem jako· v příkladu 15, avšak vychází se z · 2,12 g 2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (1-piperazinyl )-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu a 5 ml bezvodého pyridinu v 50 ml bezvodého methylenchloridu a 1,6 g isobutyrylchloridu, čímž se získá po překrystalování ze 150 ml acetonitrilu 2 g (4-isobutyrylll-piperazinylj-3-k arbonylo ху-2-(7-’ hblr- 1,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinonu o teplotě tání 254 °C.

Příklad 17

Postupuje se obdobným způsobem jako· v příkladu 13, avšak vychází se z 4,23 gramu 2- [ 7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (1-piperazinylj-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu, 3,1 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu · ve 100 ml bezvodého· methylenchloridu a 1,92 g kyseliny cyklohexylkarboxylové. Po· odfiltrování sraženiny se organický roztok promyje 20 mililitry · 8% vodného roztoku uhličitanu sodného· a pak se suší 10 g bezvodého uhličitanu draselného. Po filtraci n odpaření roztoku do sucha se odparek nechá překrystalovat ze 300 ml ethanolu, čímž se získá 3,7 g · 2- [7-сЫог-- 3-n3ftí^]^i^(^]^^^-2-^^l)-(4-cy^klohexylkarbcny--1- piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu o teplotě tání 240 °C.

Příklad 18

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 15, avšak vychází se z 2,12 g .< í 7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (1-pjprrazinyl j-3-karbonylGxy-l-isoindolinonu, 5 ml bezvodého pyridinu v 50 ml bezvodého methylenchloridu a 1,7 g chloracetylchloridu. Surový produkt se nechá překrystalovat ze 15'0 ml acetonitrilu, po překrystalování se produkt rozpustí při teplotě 40 °C ve 100 ml dimethylformamidu. ·Roztok se zfiltruje a zředí 300 ml vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ss 10 ml vody a pak se usuší, čímž se získá 1,4 g (4-chloracetyl-l-piperazinylj^-karbonylo.xy-ž-^-chlor-1.8-naftyridin-2-yl)-CiisoíndoИncnu ' o teplotě tání 222 až 224 ^CC.

Příklad 19

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 14, · avšak vychází se z 2,12 g 2-(7-chloi^--l,8-naftyridin-.2’-^dl-(l’piperazinyl)-3-karbonyloxy-l · isoindolinonu a · 2,05 gramu N,PΓ-kicyldchexylkapnodumidu v 50 mililitrech bezvodého · methylenchloridu a 1.71 g · kyseliny trifluoroctové. Surový produkt se odfiltruje a promyje se 50 ml etheru, načež se rozpustí ve 110 ml methylenchloridu. Vzniklý ·roztok ss zfiltruje, odpaří do sucha a odparek se znovu · promyje 45 ml etheru, čímž se získá 0,91 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-cll -(4-trifluoracrtyl-l-piperazinyl j-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu o teplotě tání 218 °C.

P ř í k· 1 a d· 20

Postupuje ss obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 4,24 g ·2- (7-chlor-l,8-naftyrídm-2-yl) - (1--piperazinyl)-3-karbonylo ::y-l-iscindolinu, 5,34 g isonikotinylchloridu ve formě hydrochloridu, 4,04 g triethylaminu a 10 ml bezvodého· pyridinu ve 100 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 2,7 g 2-(7-chlor-l,8-naftyřidin-2-yl) - (4-isonikGtinoyl-l-ιpiprrazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinonu o· teplotě tání 185 °C.

Příklad 21

Postupuje se obdobným způsobem jako · v příkladu · 1, avšak · vychází se z 4,24 g 2 (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-(1-piperazinyl )-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu, 3,12 g krotonylchloridu a 10 ml bezvodého pyridinu ve 100 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 1,7 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (4-kr otonoyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinonu o teplotě tání 220 až 222 °C.

Příklad 22

К roztoku 4,24 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-у 1) - (1-piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinonu a 3,1 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 100 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 1,3 g kyseliny methakrylové. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C, nerozpustná dicyklohexylmočovina se odfiltruje a promyje 20 ml methylenchloridu. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve 200 ml vroucího ethanolu. Zchlazením se získá krystalický produkt, který se odfiltruje a postupně promyje 10 ml ethanolu a 25 mililitrů isopropyloxidu. Překrystalováním tohoto prcduktu z 250 ml ethanolu se získá

3,3 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-(4-methakryloyl-l-plperaziny 1)-3-karbonyloxy-1-isoindolinonu o teplotě tání 165 až 200⁰Celsia.

Příklad 23

К suspenzi 4,24 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl ] - (1-piperazinyl )-3-karbonyloxy-1-isoindolinonu a 0,81 g kysličníku hořečnatého ve 13 ml destilované vody se přidá roztok 3,12 ml terc.butylkarbonylaxidu ve 30 ml dioxanu. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 23 hodin. Po zchlazení se к reakční směsi přidá 100 ml vody a 100 ml methylenchloridu. Vodná fáze se oddělí slitím a promyje se 3krát 25 ml vody. Organické fáze se slijí, promyjí se 2krát 25 ml vody, vysuší se síranem sodným za přítomnosti aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získaný olejovitý odparek se smísí s 25 ml isopropyloxidu, nerozpustný produkt se odfiltruje a promyje se 20 ml isopropyloxidu. Po usušení se získá 5,3 g produktu, který se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu. Získaný roztok se zfiltruje přes 105 g silikagelu ve sloupci o průměru 2,8 cm. Sloupec se pak vymývá 450 ml methylenchloridu a pak 200 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 90 : 10. Tyto eluáty se odloží a sloupec se promývá 700 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, tento eluát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Překrystalováním odparku ze 120 ml směsi acetonitrilu a iscpropyloxidu v objemovém poměru 17 :83 se tímto způsobem získá 2,4 g 2-(7-chlor-l_r8-naftyridin-2-yl)-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-1-isoindolinonu o teplotě tání 195 ^CC.

Příklad 24

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 23, avšak vychází se z 4,24 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - [ 1-piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolincnu a 3.1 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1,05 g kyseliny propionové ve 100 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 3,7 g 2-(7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-pr cpioloyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu o teplotě tání 265 °C.

Příklad 25

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 23, avšak vychází se z 4,24 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl ] - (1-piperazinyl )-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu a 3,1 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1,5 g kyseliny 3,3-dimethylakrylové ve 100 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 3,5 g 2-(7-chlor-l,8-naftyr idin-2-y 1)-(4-(3-methyl-2-butenoyl)-1-piperazinyl ]-3-karbonyloxy-1-isoindolinonu o teplotě tání 205 ^CC.

Příklad 26

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 13, avšak vychází se z 2,25 g 6-chlor-2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (1piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu, 1,5 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu ve 48 mililitrech bezvodého methylenchloridu a 0,52 g kyseliny akrylové. Nerozpustný podíl se odfiltruje, organická vrstva se promyje 30 ml vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného o koncentraci 4 °/o, 30 ml vody a pak se suší 5 ml bezvodého uhličitanu draselného. Po filtraci a odpaření do sucha se tímto způsobem získá 3 g surového produktu, který se chromatografuje na 75 g silikagelu. Sloupec se vymývá 211krát 100 ml methylenchloridu, 40krát 100 ml směsi methylenchlcridu s 5 °/o ethylacetátu a pak 61krát 100 ml methylenchloridu s 10 procenty ethylacetátu. Frakce 120 až 320 se slijí a odpaří dosucha, čímž se získá 1,1 g produktu, který se nechá překrystalovat ze 400 mililitrů vroucího acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 0,41 g (4-akryloyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-6-chlor-2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindolinonu o teplotě tání 272 ^CC.

Příklad 27

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 14, avšak vychází se z 2,25 g 6-chlor-2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (1-piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinonu, 1,5 g N,№-dicyklohexylkarbodiimidu ve 48 ml bezvodého methylenchloridu a 0,62 gramu kyseliny methakrylové. Po odfiltrování sraženiny se methylenchloridový roztok promyje 4% vodným roztokem kyselého

231557 uhličitanu sodného a vodou a pak se suší bezvodým uhličitanem draselným. Po filtraci a odpaření do sucha se získá 3.2 g surového produktu, který se chromatograiicky čistí na 75 g silikagelu. Sloupec se vymývá 25krát 100 ml methylenchloridu a 12krát 100 ml methylenchloridu s 10 % ethylacetátu. Frakce 32 až 37 se slijí a odpaří do sucha, získaný produkt se nechá ipřekrystalovat z vroucího acetonitrilu, čímž se získá 1 g 6-chlor-2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-(4-methakryloyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-iscindolinonu o teplotě tání 21 °C.

Příklad 28

Ke zfiltrovanému roztoku, získanému z

4,3 g 2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-(l-piperazinyl]-3-karbonyloxy-l-isoindclmonu v 86 mililitrech methylenchloridu, který byl předem zchlazen na 2 až 3°C, se po kapkách přidá roztok 1,08 g ethylthiomravenčanu v 10 ml methylenchloridu. Teplota se nechá stoupnout na 20 °C a směs se pak nechá stát 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, usuší a nechá překrystalovat ze 35 ml dimethylformamidu, čímž se získá 1,8 g 2-(7-chlor-1,8-naf tyridin-2-yl ] - (4-thiof ormyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isomdolinonu o teplotě tání 295 °C za rozkladu.

Příklad 29

К suspenzi 3,8 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-(1-piperazinyl)-5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino [1.4][2,3-clpyrolu v 85 ml methylenchloridu a 8,5 ml pyridinu s obsahem 2,35 g prcpionylchloridu. Reakční směs se zahřívá až na teplotu 40 ^cC, načež se po 20 minutách získaný roztok vlije do 50 ml vody. Po 30 minutách se slije organická fáze a vodná fáze se profrakce se slijí, promyjí se 2krát 50 ml vody a suší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpustidla se pevný odparek nechá překrystalovat ze směsi 50 ml dichlorethanu a 100 ml ethamolu. Po usušení se získá 1,9 g 6- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo- (4-propicnyl-l-piperazinyl)75-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino[l,4] [2,3-cjpyrolu o teplotě tání 240 °C.

6- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) -7-oxo- (1-piperazinyl) -5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,4j [2,3-c]pyrrol se získá z 16,2 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-5-fenoxykarbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,4] [2,3-c]pyrolu a 15,3 g bezvodého piperazinu v 90 ml acetonitrilu při teplotě 25 °C v průběhu 8 hodin. Po chrcmatografickém čištění se získá tímto způsobem 14 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl )-7-oxo- (1-piperazinyl) -5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H~ooathiin[l₁4][2,3-c]pyrolu o bodu tání 285 ^CC za rozkladu.

Příklad 30

К suspenzi 3 g 6-[7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxc-(l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,4] [2,3-cjpyrolu a 1,52 g dicyklohexylkarbodiimidu v 70 ml bezvodého methylenchloridu. se přidá roztok 0,52 g kyseliny propiolové v 10 ml bezvodého methylenchloridu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 25 °C, načež se nerozpustná dicyklohexylmočovina odfiltruje a promyje se 3krát 5 ml methylenchloridu. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku a odparek se smísí se 100 ml vroucího ethanolu. Po zchlazení se nerozpustný podíl odfiltruje a promyje 20 ml ethanolu. Tento produkt se rozpustí ve 200 mililitrech methylenchloridu a získaný roztok se postupně promývá 50 ml kyseliny methcinsulfonové o koncentraci 0,1 N a 2x 50 ml vody. Pak se filtrát zbaví vody a nanese se na vrchol sloupce s obsahem 45 g silikagelu o iprůměru 2,2 cm. Sloupec se vymývá 1000 ml čistého methylenchloridu a tento eluát se odloží, načež se sloupec dále vymývá 350 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99,5 : 0,5 a odpovídající eluát se zahustí za sníženého tlaku 2660 Pa. Odparek se rozpustí ve 300 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 a získaný roztok se zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku, čímž se získá 0,8 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo- (4-propionyl-l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-2_J3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,41;[2,3-c]pyrolu o bodu tání 302° Celsia za rozkladu.

Příklad 31

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 32, avšak vychází se z 3 g 6-(7-chlor-1,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-(1-piperazinyl )-5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,41 [2,3-c]pyrolu, 0,53 g kyseliny akrylové a. 1,52 g dicyklohexylkarbodiimidu v 80 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 1,1 g (4-akryloyl-l-piperazl· nyl)-5-karbonyloxy-6-(7-chlOr-l,8-naftyridin-2-yl)-7-ozo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,4j'[2,3-clpyrolu o bodu tání 287 °C za rozkladu.

Příklad 32

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 32, avšak vychází se z 3 g 6-(7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) -7-oxo- (1-piperazinyl)-5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,4j [2,3-cjpyrolu, 0,34 g kyseliny mravenčí a 1,52 g dicyklohexylkarbodiimidu v 80 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 2,3 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-y 1)- (4 formyl-l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5G-oxathiin[ 1,4],[ 2,3-c] pyrolu o bodu tání 305°C.

Příklad 33

К suspenzi 2,50 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo- (1-piperazinyl) -5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[ 1,4] [ 2,3-cjpyrolu a 1,67 g dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 0,71 g kyseliny máselné a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 ^CC. Po filtraci vyloučené dicyklohexylmočoviny a po promytí 15 ml methylenchloridu, rozpouštědlo se odpaří, získaný odparek v množství 3,8 g se promyje 35 ml vroucího ethanolu a pak se nechá překrystalovat ze směsi 110 ml acetonitrilu a 11 ml ethanolu, čímž se získá 1,95 g (4-butyryl-l-piperazinyl )-5-karbonyloxy-6- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4] [2,3-c]pyrolu o bodu tání 248 °C.

6- (7-chlor-l,8-naftyridiin-2-yl) -7-oxo- (1-piperazinyl) -5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4] [2,3-c]pyrol se získá následujícím způsobem:

V průběhu 20 minut se přidá 3,40 g (4-t.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-6-{7-chlor-l,8-naftyridiin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4] [2,3-c]pyrclu ke 14 ml kyseliny trifluoroctové, zchlazené na —5 až —10 °C. Získaný roztok se udržuje na této teplotě ještě 1/2 hodiny a pak se zředí 140 ml ledové vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se 2x 50 ml destilované vody a až do úplného rozpuštění se přidává 100 ml 2 N hydroxidu sodného a 150 ml methylenchloridu. Organický roztok se promyje 3x 150 ml destilované vody, suší se bezvodým síranem sodným, odbarví se 0,2 g aktivního uhlí a odpaří. Získané krystalky se promyjí 40 ml vroucího acetonitrilu, čímž se získá 2,20 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo- (1-piperazinyl) -5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin- [1,4] [2,3-c]pyrolu o bodu tání 300 °C za rozkladu.

(6-t.-butoxykarbonyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin- [1,4] [2,3-cJpyrolu je možno vyrobit tak, že se působí 40,5 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ditliiin [ 1,4 ] [2,3-c]pyrolu, 3,15 g hydridu sodíku ve 400 ml dimethylformamidu bez přítomnosti vody při teplotě 2 °C, přičemž se přidává roztok 45,0 g 4-chlorformyl-l-t.butoxykarbonylpiperazinu ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se udržuje 2 hodiny na teplotě 2 °C a pak se zředí 3000 ml ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se 3x 600 ml destilované vody a suší vzduchem, teplým 60 ^CC. 71,0 g získaného produktu o bodu tání 200 °C se rozpustí v 1500 ml methylenchloridu a roztok se zfiltruje přes 71,0 g silikagelu ve sloupci o průměru 5,8 cm. Sloupec se vymývá 4000 ml methylenchloridu a ěluát se odloží. Pak se sloupec vymývá 2000 ml methylenchloridu a pak 2000 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99,5 : 0,5, načež se vymyje ještě 6000 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém (poměru 99 : 1. Tyto eluáty se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa. 51,0 g odparku se čistí překrystalováním z 850 ml acetonitrilu, čímž se získá 38,0 g (4-t.-butyloxykarbonylkarbonyl-l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-maftyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4][2,3-c];pyrolu o bodu tání 242 ^CC.

6- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) -5-hydroxy-7-cxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithim [1,41[2,3-c]pyrol je možno získat následujícím způsobem:

Připraví se 2-amino-7-hydroxy-l,8-naftyridin o bodu tání vyšším než 360 °C způsobem podle publikace S. Carboni a další, Ann. Di. Chim. (Roma), 51, 883 (1964).

Připraví se 13,0 g 5,7-dioxo-6-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2-yl )-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithnn[l,4].i[2,3-cjpyrolu o bodu tání 342 °C působením 8,0 g 2-amino-7-hydroxy~l,8-naftyridinu na 18,8 g anhydridu kyseliny 5,6-dilíydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 150 mililitrech směsi difenyloxidu a difenylu ve váhovém pc-měru 26,5 : 73,5 při teplotě 230 ° Celsia v průběhu 2 hodin za přítomnosti 0,4 ml anhydridu kyseliny octové.

Připraví se 9,7 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridiii-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4] [2,3-c]pyrolu o bodu tání 250 °C působením 45 ml oxychloridu fosforečného na 10,6 g 5,7-dioxo-6-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2-yl )-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin- [l,4]i[2,3-c]pyrolu při teplotě 100 °C v průběhu 1 hodiny 45 minut v přítomnosti 1,9 ml bezvodého dimethylformamidu.

Připraví se 1,4 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydrcxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4] [2,3-c]pyrolu o bodu tání 135 ^CC působením 0,4 g borohydridu draslíku na 1,7 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin-[1,4] [2,3-c]pyrolu v 16 ml bezvodého methanolu při teplotě přibližně 25 až 30 °C.

4-chlorformyl-l-t.butoxykarbonylpiperazin je možno vyrobit současným přidáním roztoku 40,8 g 1-t-butoxykarbonylipiperazlnu ve 200 ml bezvodého toluenu a 11,2 g fosgenu ve 150 ml bezvodého toluenu ke 100 mililitrům bezvodého toluenu, přičemž teplota se udržuje na hodnotě —5 ^CC. Po 1 hodině míchání při teplotě 2 °C se odfiltruje vyloučený 1-t-butoxykarbonylpiperazin ve formě hydrochloridu a promyje se 2x 200 mililitry bezvodého toluenu. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa, čímž se získá 24,8 g 4-chlorformyl-l-t-butoxykarbonylpiperazinu o bodu tání 98 °C. Tento produkt se čistí překrystalováním z isopropyloxidu, čistý produkt má bod tání 99 °C.

1-t-butoxykarbonylpiperazin je možno vyrobit tak, že se 8 hodin zahřívá na teplotu °C směs roztoku 310,0 g bezvodého piperazinu ve 306 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,19 g a 1000 ml destilované vody současně s roztokem 259,0 g t-butylazidomravenčanu ve 2000 ml dioxanu. Reakční směs se zfiltruje a zahustí na čtvrtinu svého objemu odpařením za sníženého tlaku 2660 Pa. Filtrací se oddělí 173,0 g 1,4-bis-t-butoxykarbonylpiperazinu o bodu tání 166 °C. Filtrát se promyje 120 ml chloroformu a pak se alkalizuje hydroxidem sodným o koncentraci 10 N. Vyloučená olejovitá kapalina se extrahuje 500 ml methylenchloridu. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným a znovu dvakrát extrahuje celkovým množstvím 600 ml etheru. Organické extrakty se slijí, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku 6650 Pa, čímž se získá 46,2 g l-t.butcxykarbo- y piperazinu o bodu tání 41 °C.

Příklad 34

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 36, avšak vychází se z 2,50 g 6-(7-chlor-1.8-n-iftyridin-2-yl)-7-oxo-[1-piperazinyl ) -5-kcirbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4][2,3-c]pyrolu, 1,67 g dicyklohexylkarb diimidu a 0,70 g kyseliny metha krylové v 50 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 1,87 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-(4-methakryloyl-l-piperazinyl)-5-karbonyIoxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithlín[l,4] [2,3-c jpyrolu o bodu tání 240°C.

Příklad 35

Postupuje se obdobným způsobem jaké v příkladu 31, avšak vychází se z 6,0 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-(l-piperazinyl)-5-kar’:onyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithhní 1,4] [2,3-]pyrolu, 4,0 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1,4 g kyseliny akrylové ve 120 ml bezvodého methylenchloridu, čímž se získá 1,52 g (4-akryloyl-l-piperazinyl)-5-karbínyloxy-6-(7-chlor-l,8-naftyriridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4j [2,3-c]pyrolu o bodu tání 250 ^CC.

Příklad 36

Obdobným způsobem jako v příkladu 35 je možno při použití příslušných výchozích látek získat (4-acetyl-l-piperazinyl)-5-karbonylcxy-6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[1.4] [2,3-clpyrol o bodu tání 271 °G.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I

O li Ν—Ηφί j---\

O-CO-N N-C-R (li kde

Ri a R2 tvoří s pyrrolinovým jádrem jádro isoindolinové, 6,7-dihydro-5H-pyrolo[3,4-b]pyrazinové, 2,3,6,7-tetrahydrn-5H-oxathiino- [1,4] [ 2,3-c Jpyrolové nebo 2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[ 1,4 ][ 2,3-c ] pyrolové,

Het znamená 2-pyridyl, popřípadě substituovaný v poloze 5, 2-chinolyl nebo 1,8-naftyridin-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem halogenu nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,

Z znamená atom kyslíku nebo síry,

R znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl s přímým nebo· rozvětveným řetězcem ο· 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo pyridyl, přičemž v případě, že Ri a Rž tvoří spolu s pyrolinovým jádrem jádro isoindolinové, je toto jádro popřípadě substituováno atomem halogenu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II

R—С—X

Z (Π) kde

Z znamená atom kyslíku nebo síry, přičemž v případě, že Z znamená atom kyslíku, znamená

X atom halogenu, hydrcxyskupinu, skupinu —O—CO—R nebo azidoskupinu a v případě, že Z znamená atom síry, znamená

X alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, a

R má svrchu uvedený význam, s heterocyklickým derivátem obecného vzorce III kde

R, Ri, R2 a Het mají svrchu uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v níž Z znamená atom kyslíku, Ri a R2 tvoří spolu s pyrolinovým jádrem jádro isoindolinové, popřípadě substituované způsobem, uvedeným v bodu 1, Het znamená l,8-naftyridin-2-yl, po* případě substituovaný způsobem podle bodu 1 a R má význam, uvedený podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 3 kyselina obecného vzorce II

R—COOH (II) kde

R má význam uvedený v bodu 1 nebo derivát této kyseliny jako halogenid, anhydrid, nebo smíšený anhydrid s isoindolinovým derivátem obecného vzorce III kde

Ri, R2 a Het mají svrchu uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v níž Z znamená atom kyslíku, Ri a R2 tvoří spolu s pyrolinovým jádrem jádro isoindolinové, popřípadě substituované způsobem podle bodu 1, Het znamená 2-pyridyl nebo 2-chinoleyl, popřípadě substituovaný způsobem podle bodu 1 a R má význam, uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci kyselina obecného vzorce II

R má význam uvedený v bodu 1 nebo její derivát ve smyslu, uvedeném v bodu 1, s isoindolinovým derivátem obecného vzorce III kde

Ri, R2 a Het mají svrchu uvedený význam.
4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v níž Z znamená atom kyslíku, Ri a R? tvoří spolu s pyrolinovým jádrem jádro 6,7-dihydro-5H-pyrolo[3,4-b]pyrazinové, 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[ 1,4] [2,3-c]pyrolové nebo 2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4] [2,3-]pyrolové a Het a R mají význam, uvedený v bodu 1 vyznačující se tím, že se uvede v reakci kyselina obecného vzorce II

R—COOH (П) kde

R má svrchu uvedený význam, nebo derivát této kyseliny, definovaný v bodu 1 s isoindolinovým derivátem obecného vzorce III

R—COOH (П) kde kde

Ri, R2 a Het mají svrchu uvedený význam.