CS231959B2 - Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin - Google Patents
Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CS231959B2 CS231959B2 CS775984A CS598477A CS231959B2 CS 231959 B2 CS231959 B2 CS 231959B2 CS 775984 A CS775984 A CS 775984A CS 598477 A CS598477 A CS 598477A CS 231959 B2 CS231959 B2 CS 231959B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- chloro
- naphthyridin
- carbonyloxy
- piperazinyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 2-quinolyl Chemical group 0.000 claims description 46
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F Chemical compound ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HHXLDBGLGUQHNO-UHFFFAOYSA-N 4-acetylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)CC1 HHXLDBGLGUQHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DELDSEMAUXQLSY-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1H-isoindol-1-yl] 4-formylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1OC(=O)N1CCN(C=O)CC1 DELDSEMAUXQLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGPGDRBZBDONLK-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] 4-(2-methylprop-2-enoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)C(=C)C)CCN1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 VGPGDRBZBDONLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAWZKSCHNNJKKD-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] 4-(3-methylbut-2-enoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)C=C(C)C)CCN1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 LAWZKSCHNNJKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSSHXZXAAXCOW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]furan-5,7-dione Chemical compound S1CCSC2=C1C(=O)OC2=O MXSSHXZXAAXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRAKVVYHJGMH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuro[3,4-b][1,4]oxathiine-5,7-dione Chemical compound O1CCSC2=C1C(=O)OC2=O SAIRAKVVYHJGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical group C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXNXDWCEXJGHH-UHFFFAOYSA-N 4-O-tert-butyl 1-O-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1H-isoindol-1-yl] piperazine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 UGXNXDWCEXJGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOQTPZMPMFLSB-UHFFFAOYSA-N 4-o-[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] 1-o-ethyl piperazine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 MQOQTPZMPMFLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIQLKOFXMCKNK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2CNCC2=N1 GSIQLKOFXMCKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTPGVIPRTRFMKZ-GORDUTHDSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1H-isoindol-1-yl] 4-[(E)-but-2-enoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)/C=C/C)CCN1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 ZTPGVIPRTRFMKZ-GORDUTHDSA-N 0.000 description 1
- QGFXKQIACHMJLC-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1H-isoindol-1-yl] 4-methanethioylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1OC(=O)N1CCN(C=S)CC1 QGFXKQIACHMJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDGOSHUZXJKSP-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] 4-propanoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 GFDGOSHUZXJKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGOUHXJDKPQCFN-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] 4-(2-methylprop-2-enoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)C(=C)C)CCN1C(=O)OC1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 VGOUHXJDKPQCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003236 pyrrolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Ri, Rz a Het mají svrchu uvedený význam.
S výhodou se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II s alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce III, popřípadě vyrobenou přímo v reakční směsi, a to v bezvodém organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě nižší než 60 °C.
Sloučeniny vzorce III je možno získat částečnou redukcí imidu obecného vzorce IV
kde
Ri, Rž a Het mají svrchu uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí v prostředí borohydridu alkalického kovu v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi dioxamu a vody, dioxanu a methanolu, methanolu a vody, ethanolu a vody nebo tetrahydrofuranu a methanolu.
Částečná redukce sloučenin obecného vzorce IV, v nichž Ři a R2 tvoří spolu s pyrrolinovým jádrem jádro isoindolinové, substituované svrchu uvedeným způsobem, může vést k tvorbě isomerních produktů, které je možno od sebe oddělit fyzikálně-chemickými způsoby, jako trakční krystalizací nebo chromatografií.
Imid obecného vzorce IV je možno vyrobit působením aminu obecného vzorce V
H2N—het (V) kde : Het má svrchu uvedený význam na anhydrid obecného vzorce VI kde
Ri, R2 a Het mají svrchu uvedený význam.
Obvykle se reakce aminu obecného vzorce V s amhydridem kyseliny obecného vzorce VI provádí zahřátím v organickém rozpouštědle jako ethanolu, kyselině octové, dimethylformamidu, acetonitrilu, fenyloxidu nebo dimethylformamidu s příměsi dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-hydroxysukcinimidu.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce IV se obvykle provádí zahřátím s anhydridem kyseliny octové nebo s acetylchloridem v kyselině octové nebo v anhydridu kyseliny octové nebo působením kondenzačního činidla jako dicyklohexylkarbodiimidu v dimethylformamidu při teplotě 20 °C nebo působením thionylchloridu a zahřátím.
Anhydrid kyseliny 2,3-pyrazindikarboxylové je možno-vyrobit způsobem, popsaným v publikaci S. Gabriel a A. Sornn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907), anhydrid kyseliny 5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2,3-dikarboxylcvé je možno vyrobit podle publikace P. Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970) a anhydrid kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové je možno vyrobit podle publikace H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969 j.
Sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž substituenty Ri a R2 tvoří s jádrem pyrrolinovým jádro isoindolinové, substituované atomem halogenu je možno také získat některým z následujících způsobů:
a) působením aminu obecného vzorce VIII na halogenid kyseliny o-toluylové, substituované atomem halogenu za vzniku výsledného produktu obecného vzorce XI
kde
Ri a R2 mají svrchu uvedený význam, přes meziprodukt obecného vzorce VII
COOH
X ivn) kde
Het má svrchu uvedený význam, a fenylový zbytek je substituován atomem halogenu, načež se tento produkt cyklizuje N-bromsukcinimidem za přítomnosti azodiizob.utyronitrilu, působením gem-diesteru v prostředí vody a organického rozpouštědla nebo dichlormethylderivátem, nebo
b) nahradí se nitroskupina na isoindolinovém kruhu produktu obecného vzorce VI atomem halogenu působením diazoniové soli. .
Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálním způsobem, například krystalizací nebo chromatografií.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, jsou účinné zejména jako uklidňující látky, látky pro231959 tikřečové, uspávadla a látky, snižující vznik kontraktu!·.
U krys jsou tyto látky účinné v dávkách
0,1 až 100 mg/kg při perorálním podání například v následujících pokusech:
— elektrický šok, prováděný způsobem podle publikace Tedeschi a další, J. Pharmacol., 125, 28 (1959), — pentatetrazolové křeče podle publikace Everett a Richards, J. Pharmacol., 81, 40 (1944), — supramaximální elektrošok způsobem podle publikace Wwinyard a další, J. Pharmacol., 106, 319 (1952) a — lokomoční aktivita podle publikace Courvoisler (Congrěs des Médecins Aliénistes et Neurologistes-Tours — 8.—12. juin 1959) a Julou (Buletin de la Société de Pharmacie de Lilie, č. 2, leden 1957, str. 7).
Mimoto mají tyto látky jen velmi malou toxicitu a jejich letálmí dávka DLso je obvykle u krys vyšší než 300 mg/kg per os.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Rt a Ra tvoří spolu s pyrrolinovým jádrem jádro isoindolinové, 6,7-dihydro-5H-pyrrolO'[ 3,4-b ] pyrazin, 2,3,6,7-tetrahydr o-5H-oxathiin [ 1,4]<[ 2,3-c ] pyrrol nebo 2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4]í[2,3-c] pyrrol, Het znamená zbytek jako 2-pyridyl, 2-chinolyl nebo l,8-maftyridin-2-yl, substituovaný atomem halogenu, Z znamená atom kyslíku nebo síry a R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný 3 atomy halogenu, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri a R2 tvoří s pyrrolinovým jádrem jádro isoindolinové, Het znamená l,8-naftyridin-2-yl, substituovaný atomem chloru, Z znamená atom kyslíku nebo síry a R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo trifluormethyl.
Z výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést zejména tyto látky:
(4-akryloyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-1-isoindolinon,
2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (4-methakryloyl-l-piperazinyl j -3-karbonyloxy-l-isoindolinon,
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-pr opionyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinon,
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-trif luoracetyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoinaolinon, (4-butyryl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) -1-isoindolinon,
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-f ormyl-l-piperazinylj-3-karbonyloxy-l-isoindolinon,
2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (4-thiof ormyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-1-isoindolinon,
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinon,
2- (7-chlor-1,8-naf tyridin-2-yl) - [ 4- (3-methyl-2-butenoyl j -1-piperazinyl ] -3-karbonyloxy-l-isoindolinon.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
K suspenzi 0,20 g hydridu sodíku v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 2,5 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4] [ 2,3-c jpyrrolu. Reakční směs se hodinu míchá při teplotě 2°C, načež se přidá 2,85 g l-acetyl-4-chlorfcrmylpiperazinu v roztoku ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 18 hodinách stání při teplotě 2 CC se reakční směs zředí 100 ml destilované vody. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, promyje se 10 ml destilované vody a usuší se na vzduchu. 3,6 g takto získaného produktu se rozpustí v 50 ml chloroformu, roztok se zfiltruje přes 50,0 g silikagelu ve sloupci o průměru 4,1 cm. Roztok se promývá směsí 400 ml chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 a eluát se odloží. Pak se sloupec dále vymývá 400 ml téže směsi. Tento eluát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2660 Pa. Chromatografovaný produkt se čistí překrystalováním z 20 ml směsi dimethylformamidu a ethanolu v objemovém poměru 50:50. Tímto způsobem se získá 1,40 g (4-acetyl-1-piperazinyl) -5-karbcmyloxy-6- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4][2,3-cjpyrrolu o bodu tání 271 °C.
l-acetyl-á-chlorformylpiperazin je možno vyrobit působením 9,9 g fosgenu na 26,5 g 1-acetylpiperazinu v 75 ml bezvodého· toluenu v průběhu 1 hodiny při teplotě 2 °C. 1-acetylplperazinhydrochlorid, vytvořený v průběhu reakce se oddělí filtrací, promyje se 50 ml bezvodého toluenu, toluenový filtrát se odpaří dcsucha při tlaku 20 torr, a získá se 15,0 g l-acetyl-4-chlorformylpiperazinu jako olejovltá kapalina.
Postupuje-li se obdobným způsobem za
231939 použití příslušných výchozích látek, získají se produkty z příkladů 2 až 39.
P ř í k 1 a d 2 (4-akryloyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) -1-isoindollnon o bodu tání 188 °C.
P ř í k 1 a d 3 (4-acetyl-l-piperazinyl j-3-karbouyloxy-2- (7-chlor-l,8-naftyridín-2-yl j -1-isoindolinon o bodu tání 224 °C.
Příklad 4 (4-benzoyl-lipíperazjjnyl ] -3-karbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoIndolinon o bodu tání 216 °C.
Příklad 5
2- (7-chlor-l,8-naf tyridln-2-yl) - (4-cyklopropylkarbonyl-l-plperazinyl) -3-karbonyloxy-l-iscindolinon o bodu tání 252 °C.
Příklad 6
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl ] - (4-ethoxykarbomyl-l-plperazinyl j -3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 211 °C.
Příklad 7 (4-acetyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyr rolo [3,4-b ] pyrazln o bodu tání 270 °C.
Příklad 8 (4-akryloyl-l-piperazinyl )-5-karbonyloxy-6- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl j -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 3,4-b ] pyrazin hydratovaný o bodu tání 224 °C.
P ř í k 1 a d 9 (4-akryloyl-l-piperazinyl) -5-karbonyl'Oxy-6-(5-chlor-2-pyridyl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-g]pyrazin, hydratovaný o bodu tání 202 až 204 °C.
Příklad 10 (4-akryloyl-l-piperazlnyl j -5-karbonyloxy-6-(7-chlor-2-chinolyl)-6,7-dihydro-5H-ipyrrolo[ 3,4-b] pyrazin o bodu tání 226 °C po přeměně při 150 °C.
Příklad 11 [ 4-acetyl-l-piperazinyl) -5-karbonyl-6- (5-methyl-2-pyridyl) -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 3,4-b] pyrazin o bodu tání 200 °C.
P ř í k 1 á d 12 (4-benzoyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6- (5-methyl-2-pyridyl) -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 3,4-b] pyrazin o bodu tání 194 °C.
Příklad 13 (4-akryloyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6- [ 5-methyl-2-pyridyl) -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 3,4-b] pyrazin o bodu tání 221 °C.
Příklad 14 (4-acetyl-l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-6-[7-chlor-2-chinolyl]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[ 3,4-b] pyrazln o bodu tání 270 °C.
Příklad 15
2- (7-chl0‘r-l,8-n.aftyridin-2-yl) - (4-f ormyl-l-ipiperazínyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 260 °C.
Příklad 16
2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl j - (4-propionyl-l-piperazinyl ] -3-karbonyloxy-l-isoindolimon o bodu tání 221 °C.
Příklad 17 (4-butyryl-l-piperazinyl ] -3-karbonyloxy-2- [ 7-chlor-l,8-naftyridln-2-yl) -1-isoindolinon o bodu tání 202 °C.
Příklad 18 [4-isobutyryl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-2- (7-chíor-l,8-naf tyridin-2-yl ]-l-isoindolinon o bodu tání 254 °C.
Příklad 19
2- (7-chlor-l,8-naftyridim-2-yl ] - (4-cyklohexylkarbonyl-l-piperazínyl j-3-karbonyloxy-l-isoindolimon o bodu tání 240 °C.
P ř í k 1 a d 20 (4-chloracetyl-l-piperazinyl ] -3-karbonyloxy-2- (7-chlor-l,8-naftyridtn-2-yl) -1-isoindolinon o bodu tání 222 až 224 °C.
Příklad 21
2- (7-chl-or-l,8-naf tyr idin-2-yl ] - [4-trif luor acetyl-l-piperaziinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 218 °C.
Příklad 22
2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (4-isoni9 kctinoyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 185 ®C.
Příklad 23
2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (4-krotonoyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinon © bodu tání 220 až 222 °C.
Příklad 24
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-methakryloyl-l-piper azinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 165 až 200 °C.
Příklad 25
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoíndolinon o bodu tání 195 °C. Příklad 26
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-propioloyl-l-piperazimyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 265 °C.
Příklad 27
2- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl )-(4-( 3-methyl-2-butenoyl)-1-piperazinyl ]-3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 205 °C.
Příklad 28 (4-akryloyl-l-piperazinyl) -3-karbonyloxy-6-chlor-2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-l-isoindoliinoin o bodu tání 272 °C.
Příklad 29
6-chlor-2-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)- (4-methakryloyl-l-'piperazinyl) -3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 211 °C.
Příklad 30
2- (7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl) - (4-thioformyl-l-piperazinyl)-3-karbonyloxy-l-isoindolinon o bodu tání 295 CC za rozkladu.
Příklad 31
2- (5-chlor-2-pyridyl) - (4-ethoxykarbonyl-l-piperazimyl)-3-karbo«yloxy-l-isoindolincn o bodu tání 160 °C.
IQ
Příklad 32
6- (7-chlor-l,8-naftyridiin-2-yl) -7-oxo- (4-proipionyl-l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino[ 1,4] [2,3-c] pyrrol o bodu tání 240 °C.
Příklad 33
6- (7-chIcr-l,8-naf tyridin-2-yl) -7-oxo- (4-propioloyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[1,4] [2,3-c]pyrrol o bodu tání 203 °C za rozkladu.
P ř í k 1 a d 34 (4-akryloyl-l-piperazinyl)-5-karbonyloxy-6- (7-chlcr-l,8-naf tyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,4] [ 2,3-c]pyrrol o bodu tání 287 °C za rozkladu.
Příklad 35
6- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) - (4-formyl-l-pirazinyl)-5-karbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxanthiin[ 1,4] [ 2,3-c Jpyrrol o bodu tání 305 °C.
Příklad 36
6- (7-chlor-l,8-naf tyr idin-2-yl) - (4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiin[l,4][2,3-c]pyrrol o bodu tání 275 °C.
P ř í k 1 a d 37 (4-butyryl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7 -tetrahydr o-5H-dithiin [ 1,4 ];[ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 248 °C.
Příklad 38
6- (7-chlar-l,8-mia|fty,ridm-2-yl) - (4-methiakryloyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin[l,4][ 2,3-c] pyrrol o bodu tání 240 CC.
Příklad 39 (4-akryloyl-l-piperazinyl) -5-karbonyloxy-6- (7-chlor-l,8-naf tyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiin [ 1,4 ], [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 250 °C.
Claims (1)
- PREDMET vynalezuZpůsob výroby nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I kdeRi. a Rž tvoří s pyrrolinovým jádrem jádro· Isoindolinové, 6,7-dihydro, 5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazinové, 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino[l,4] [ 2,3-c ]pyrrolové nebo 2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithlino[ 1,4] [ 2,3-c ] pyrrolové,Het znamená 2-pyridyl, popřípadě substituovaný v poloze 5, 2-chinolyl nebo 1,8-naftyridin-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem nebo alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,Z znamená atom kyslíku nebo síry,R znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo· pyridyl, přičemž v případě, že Ri a Rz tvoří spolu s pyrrolinovým jádrem jádro isoindolinové, je toto jádro popřípadě substituováno atomem halogenu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci chlorkarbonylpiiperazin obecného, vzorce II /—\Ct-CO-NN-C-RZ lil) kdeR a Z mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III (III) kdeZ, R, Ri, Rž a Het mají svrchu uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS775984A CS231959B2 (cs) | 1975-11-07 | 1977-09-14 | Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS757510A CS231957B2 (en) | 1974-11-07 | 1975-11-07 | Manufacturing process of heterocyclic compounds |
| CS775984A CS231959B2 (cs) | 1975-11-07 | 1977-09-14 | Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS231959B2 true CS231959B2 (cs) | 1985-01-16 |
Family
ID=5424366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775984A CS231959B2 (cs) | 1975-11-07 | 1977-09-14 | Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS231959B2 (cs) |
-
1977
- 1977-09-14 CS CS775984A patent/CS231959B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS231958B2 (en) | Manufacturing process of new heteroclic compoundes | |
| AU776475C (en) | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones | |
| AU3406397A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| FI103668B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten pyrrolo£3,2-e|indol-4(5H)-onidi meerien valmistamiseksi | |
| DK164704B (da) | 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne | |
| WO2022007866A1 (zh) | 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP3170584B2 (ja) | 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用 | |
| NO160444B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive imidazo-pyrazolo-pyrimidiner. | |
| US5777114A (en) | Spiro heterocycle-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazine!-4'-ones, preparation thereof and drugs containing same | |
| US3850942A (en) | 3-pyridyl-9h-dibenzo(c,f)-s-triazolo(4,3-a)azepine | |
| CZ2000320A3 (cs) | Deriváty 4-oxo-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| Deniau et al. | Synthesis of 3-alkyl-1-isoindolinones by alkylation of a benzotriazolyl substituted N-dimethylamino-phthalimidine | |
| CS251790B2 (en) | Method of pyrrole's new condensed derivatives production | |
| JP4141499B2 (ja) | 縮合した２，３―ベンゾジアゼピン誘導体及びａｍｐａ―レセプター抑制剤としての使用 | |
| CS262417B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
| US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
| CS231959B2 (cs) | Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin | |
| Zaremba et al. | Facile one-pot synthesis of the pyrazolo [1, 5-a] pyrazine scaffold | |
| NZ260425A (en) | Pyrroloquinoxaline, pyrrolopyridopyrazine and pyrazinopyrrolopyrazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| JP2001519350A (ja) | ナフト−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製造及び中枢神経系障害の処置におけるその使用 | |
| PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3887575A (en) | 9H-Dibenzo{8 c, f{9 -s-triazolo{8 4,3-a{9 azepines | |
| NO144019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater | |
| WO2001003644A2 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction |